Способ получения производных имидазо (1,2- @ ) пурина или их кислотноаддитивных солей

Авторы патента:

C07D473/14 - с двумя метильными радикалами в положениях 1 и 3 и двумя метильными радикалами в положениях 7, 8 или 9

A61P9/08 - вазодилататоры для широких показаний

A61K31/522 - содержащие оксогруппы, непосредственно присоединенные к гетероциклическому кольцу, например гипоксантин, гуанин, ацикловир

Способ получения производных имидаэо{ 1 ,2-а)пурина общей формулы ,. С1) где R - водород, Сд-Сг -алкил, замещенный галогеном аралкил с 8-12 атомами углерс5да или арилоксиалкилс 8-12 атомами углерода, R - водород, галоген или С -О апкил , R - водород, С -С -алкил, 4-,3-или 2-пиридилметил, аралкил с.8-12 атомами углерода, замещенный одним или двумя галогенами , одним или двумя С(-Q -алкоксигруппами , или арилоксиалкил „с 8-1,2 атомами углерода, в и В - водород или метил или их кислотноаддитивных солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы Ат 4. и -И л NT} вгк iijN к5 где В -R имеют указанные значения, восстанавливают в формилирующих условиях , полученный моноформилдиаминопиримидин общей формулы О II , со ЁЗ аи) г где В -В имеют указанные значения, подвергают циклизации с последующим выделением целевого продукта в виде основания или кислотноа дитивной 4 соли, или галогенируют для получения соединения формулы Cl), где R - галоген , или алкилируют или аралкилируют для получения соединения форо: мулы 1, где R - указанный алкил :о или аралкил, с последующим выделением целевого продукта в виде основания или кислотноаддитивной соли.

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИ Х

РЕСПУБЛИК

Ш1) ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ CCCP

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21)2593203/23-04 (22)23.03.78 (46 ) 01 01. 84. Бюл. Р 1 (72)Дэвис Л.Темпл, младший (США) (71)Бристоль-Мейерэ Компани (США) (53) 547.859. 1. 7. 07 (088.8) (56)1. Гетероциклические соединения

Под. ред. P. Эльдеофильда. Т. 8, N., "Мир", 1968, с. 163. (54 ) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

ИМИДАЗО И,2-а)ПУРИНА ИЛИ ИХ КИСЛОТНОАДДИТИВНЫХ ССЛЕИ. (57)Способ получения производных имидаэо(1,2-а)пурина общей формулы

О н

"Т Х„ .,, Ъ

Д) где R - водород, C„-С -алкил, замещенный галогеном аралкил с

8-12 атомами углерода или арилоксиалкил с 8-12 атомами углерода, R вЂ” водород, галоген или Cä -С вЂ”

Т алкил, R вЂ” водород, C -C -алкил, 4-, 33

-или 2-пиридилметил, аралкил с 8-12 атомами углерода, замещенный одним или двумя галогенами, одним или двумя С вЂ”

-С -алкоксигруппами, или арилоксиалкил с 8-12 атома„,SU„„A

Ь(5П С 07 В 487/14 /А 61 К 31 52 ми углерода, R+ и R вЂ” водород или метил или их кислотноаддитивных солей, о т л ич а ю шийся тем, что соединение общей формулы

"Г д...ъ

R где R -R имеют указанные значения, 5 восстанавливают в формилирующих условиях, полученный моноформилдиаминопиримидин общей формулы где R -R имеют указанные значения, подвергают циклизации с последующим выделением целевого продукта в виде основания или кислотноаддитивной соли, или галогенирукт для получения

Ясоединения формулы (1), где R вЂ” галоген, или алкилируют или аралкилируют для получения соединения формулы 1, где R вЂ” укаэанный алкил или аралкил, с последующим выделением целевого продукта в виде основания или кислотноаддитивной соли.

10664б3

Изобретение относится к способу получения новых производных имидазо (1, 2-a ) пури на, которые обладают бронхорасширяющими, антиаллергическими и периферическими сосудорасширяющими свойствами и которые могут найти при- 5 менение в медицине.

Известна реакция восстановления в формилирующих условиях 4-амино-5-нитрозопиримидинов и последующей циклизации образующихся моноформил-. 10 диаминопирнмидинон в производные пурина <1 l.

Цель изобретения вЂ” получение новых производных имидазо(1,2-а)пурина, обладающих ценными Фармакологическими свойствами.

Поставленная цель достигается тем, что согласно способу получения производных имидазо 1,2-а)пурина общей формулы

З 0

Т Х, Д„, ЯЪ

ГТ,, R

60 где Г -R имеют указанные значеиия, У подвергают циклизации с последующим выделением целевого продукта в виде основания или кислотноаддитивной со1и, или галогенируют дпя получения где B вЂ” водород, С -С -алкил, з амещенный галогеном аралкил с 8-12 атомами углерода или арилоксиалкил с 8-12 атомами30 углерода;

R вЂ” водород, галоген или .С С,-алкил

R вЂ” водород, С вЂ” Сц- алкил 4-, 3-или 2-пиридилметил, арал- 35 кил с 8-12 атомами углерода, замещенный одним или двумя галогенами, одним или двумя С -+-алкоксигруппами или арилоксиалкил с 8-, 12 атомами углерода, R R

М водород или метил, или их кислотноаддитивных солей соединение-общей формулы

Г „.,, где B --R имеют укаэанные значения, 50 восстанавливают в формилирующих условиях, полученный моноформилдиа минопиримидин общей Формулы соединения формулы Д), где В вЂ” га2 логен, или алкилирукт или. аралкилируют для получения соединения формулы (1), где R -указанный алкил или аралкил, с последующим выделением целевого продукта в ниде основания или кислотноадцитивной соли., Для восстановительного формилирования соединения. Я) в качестве реакционной среды используют муравьиную кислоту. Восстановление осуществляют либо каталитическим гидрированием в присутствии палладия на угле, либо с использованием в качестве восстановителя дитионита натрия. Обычно используют 97%-ную муравьиную кислоту в количестве 10-30 мл на 1 г соединения ф!. Каталитическое гидрированид ведут при комнатной температуре (процесс является экэотермическим) при давлении от атмосферного до 7 ата до поглощения рассчитанного количества водорода.

При использовании дитионита натрия в качестве восстановителя его добавляют к раствору соединения П ) в 87-97Ъ-ной муравьиной кислоте.

Используют восстановитель в количестне немного превышающем стехиометрическое. Следует отметить, что для восстановления до аминосоединения дитионитом в кислой среде необходимо 2 моль на 1 моль ароматического нитрозосоединения.

Циклизацию соединения Формилдиаминопиримидина Я) в целевые соединения формулы Q) осуществляют нагреванием, можно в .присутствии дегидратирующего средства, такого как полифосфорная кислота.или ангидрид карбоновой кислоты.

Для термической циклизации используют температуры до 260 С и процесс проводят в присутствии раэбавителя, такого как диметилформамид, который отгоняют во время .процесса циклизации.

Для получения соединения l3, где Р вЂ” галоген, соединение (P где Р вЂ” водород, в растворе уксусной кислоты обрабатывают бромом, или

Галогенируют N-бромсукцинимидом, р-хлорсукцинамидом, или N-хлорацетамидом. В качестве галогенирующих агентов могут быть использованы трихлорид или трибромид фосфора. 2-Хлорпроизводное можно действием 47%-ной водной иодистоводородной кислоты превратить в соответствующее иодпроизнодное либо через тризтиламмониевую соль и реакцию с KHF при 50 н отсутствии разбавителя превратить в 2-фторпроиэводное.

Алкилирование или аралкилирование соединения Д), где Н вЂ” водород, осуществляют, предварительно превратив его в соль с щелочным металлом.. 1066463

Соединения, полученные по предлагаемому способу, могут быть исполь.зованы в качестве бронхорасширяющих средств, антиаллергических средств, подавляющих непосредственно гиперчувствительную реакцию, средств расширяющих периферические кровеносные сосуды и подавляющих фосфодиэстеразу .

В следующих примерах температуры плавления скорректированы согласно способу по фармакопее CQ1A (czopp)l

Спектральные характеристики ядерного магнитного резонанса, (ЯФ,Р) относятся к химическим сдвигам (Л, выраженным в частях на миллион (ь|ф по -отношению к тетраметилсилану в качестве стан- 15 дарта. Относительная плошадь, указанная для различных смещений, соответств) ет числу водородных атомов в заместителе, указана мультиплетность смещения терминами: широкий синглет (bs), синглет (S), мультиплет (m ), дублет (d), триплет (С) или квадруплет (ф с соответствующей констан-. той взаимодействия.

Описанные спектры поглощения вклю-,25 чают только длины волн поглощения (см, ) c идентифицированным значением

Функциональной группы. В некоторых . случаях указаны структурные характеристики. Если не оговорено особо, КВ " используют в качестве наполнителя для измерений ИК-спектра.

Пример 1. 7-_#_мино-2,3-дигидро-8- Е(4-хлорфенил) метил)-б-нитрозоимидазо П, 2-а1пиримидин-5 (8Н) -он.

К раствору 62,30 r (0,44 моль)

4-хлорбензиламина в 500 мл абсолютного этанола, высушенного над моле° ° улярным ситом, добавляют 107,40 г

0,44 моль) 2- (метилтио)-2-имидазолин-. иодгидрата.- Смесь нагревакт до кипе- 40 ния на паровой бане в открытой колбе и медленно выпаривают примерно

150 мл этанола в течение 2 ч. Этот раствор добавляют в горячем состоянии к 1,76 моль этилата натрия в 1650 мл 45 абсолютного этанола. К полученному перемешиваемому раствору 2- 4-хлор. фенил метил1-амино-2-имидазолина частями добавляют 61,85 r (0,44 моль кристаллического (129-13 )(сксиьино- 50 цианоацетата. Светло-желтый раствор кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч, а затем охлаждают до . комнатной температуры. Желтый осадок собирают, промывают изопропано- 55 лом и частично высушивают на воздухе. Влажную натриевую соль растворяют в 2000 мп воды и подкисляют ледяной уксусной кислотой. Светлорозовый осадок отфильтровывают и gg высушивают в течение ночи на воздухе, а затем высушивают под вакуумом при 100 С, получая 108,05 г (,77%) ро. зового продукта с т.пл. 238-241 С (разл..). Перекристаллизация этого про-! дукта из смеси диметилформамида вЂ” этанол дает кра сные кристаллы, т . пл, 240 С (разл.) .

Найдено,Ъ: С 50,68; Н 3,93, N 22,59.

ИК (NutoI), см; 1600-1700 (С=С, С=Н 3550

ЯЬ,Р(MSO-dg) 3,90 L4, m, (СН1), 5 15 (2, S, СН24)) 7 32 (4, S, Аг) .

Г р и м е р 2. 7-амино-8- 4-хлорФенил) метил1 -б- (формиламино) -2, 3-дигидроимидазо (1, 2-а гиримидин-5 (8Н) -он.

Навеску 40,50 r (0,133 моль) неперекристаллиаованного нитрозосоединения примера 1 растворяют в 950 мл

97%-ной муравьиной кислоты и добав- ляют 25,0 г 5Ъ Pd/С в атмосфере CQ .

Эту смесь восстанавливают в гидрогенизационном аппарате Парра при исходном давлении 50 фунтов (кв. дюйм). Поглощение гримерно 903 рассчитанного количества водорода происходит меньше, чем за 15 мин при повышении температуры на 12 С. Реакция продолжается в течение 3 ч и температура возвращается к комнатной. Катализатор отфильтровывакт и полученный бесцветный раствор концентрируют под вакуумом в вязкий сироп. Сироп растворяют в 500 мл воды и нейтрализуют концентрированным аммиаком при охлаждении. Белое твердое вещество отфильтровывают и высушивакт на воздухе, получая 41,90 r (98%), т.пл .

272-275 С разл.) Перекристаллизация из метанол-изопропанала дает белые кристаллы, т.пл. 275,0 C (разл )

Найдено .С 52,74; Н 4,46; Б 22,01.

ИК-спектр (Nu)îI), см : 3420, (NH !; 3340, 3200 фН2), 1680, 1620, 1580, формаг:.ид, лактам.(C = N) .

ЯМР (РИЗ -dg) 8; 38-7, 72: 2, мультиплетные сигналы,пля конформаций

NHCHO 4, 00 4, m, (CHg)gl 5,90 (2, S, CH> Ar), 7,25 (4, S, Ar)

Пример .3. 4- Г(4-Хлорфенил) метился- б, 7-ди гидро- ЗН-имидаэ o p, 2- а1 пурин-9 (4Е) -он, Суспензию 45,88 r (G,14 моль) формиламинопроизводного, полученного в примере 2, в смеси 130 мл уксусного ангидрида (1,4 моль ) и 65 мл тризтилортоформиата (0,39 моль) кипятят с обратным холодильником в течение

5 ч (раствор образуется через ЗО мин).

Концентрирование под вакуумом примерно до 1/4 первоначального объема дает масло, которое растворяют в 300 ми воды. Смесь обрабатывают активированным углем и отфильтровывают, прозрачный фильтрат нейтрализуют концентрированным водным аммиаком. Еелый осадок отфильтровывакт и высушивают в вакуум-сушильном шкафу, получая 28,06 r (66Ъ) белого твердого вещества, т.пл. 285-290 С. Перекристаллиэация из диметилформамид-изо1066463 пропанола дает белые кристаллы, т .пл . 289-293 С (скорр.т .пл . 284, 0285,0 C). Если этот продукт согласно данным спектра ЯМР содержит сольватированный ДМФ, то его можно удалить перемешиваннем суспендированного твер- 5 дого вещества в эфире с последующей сушкой.

Найдено,Ъ: С 55,96, Н 4,40;

N 23,16.

ИК (Nu)oI ), см: 1620 (С = N), 1680 (С = 03 .

ЯМР (ПМЕО-а,), m.g... 3,84 t4, (СНД1; 5,10(2, S, СН А), 7,50(4, S, Аг), 7/91 (1, S, СН) . 15

Хлористоводородную соль этого продукта получают растворением 21,7 r вышеполученного продукта в 75 мл

3 н. соляной кислоты до полного растворения осадка, начинает выпадать овсе белое вещество» Добавляют воду

100 мл)и смесь нагревают до раство- i рения осадка. Раствор обрабатывают активированным углем и фильтруют, к теплому фильтрату добавляют изопропанол (150 ) и при охлаждении вы,падает осадок. его собирают, высушивают в вакуум -сушильном шкафу при

80 С в течение ночи, получают 17,05 r т.пл. 249-250 С (разл. скорр.)

Найдено,Ъ: С 49,75; Н 3,83;

N 20,92.

Пример 4. Пиролитический способ получения продукта примера 3,, Суспенэию 7,20 г (0,022 моль) продукта, полученного в примере 2, в небольшом объеме ДМФ повышают в масляную баню при 260 С. Быстро упаривают ДМФ н остаточную лепешку нагревают в течение 12 мин при постоянном перемешивании. Полученное светло-коричневое твердое вещество (6,36 r, 93%) имеет т.пл. 280-285 С. Перекристаллизация из ДМФ дает продукт, идентичный продукту, полученному в примере 3.

Различные амины используют вместо

4-хлорбензиламина в условиях примера

3 и полученные нитрозоимидазопиримидиноны превращают по способу примера 2 в соответствующие формиламиноимндазопиримидиноны, которые затем превращают либо по способу примера 3, либо по способу примера 4 s один из продуктов формулы g) .

В табл. 1 приведены условия и результаты проведения примеров 5-13.

С) о о н

О CO 3 ф

«.Ч 3Ч .с с сс ю о an

33 О

Ю 1О ОЪ

«-4 3Ч 4Ч.3

С»

О 3»Ъ

О 33Ъ

CO 4,с.с о о

ao cp

4 о о

an ю

33Ъ

%4 % 4 с ..с о о

Ю Ai

3«Ъ 3О

%" 4 Ф 4

3О

ОЪ

СЧ

° с о о

CO CD

CO а-4

CV 3«Ъ аА

О»

Ct4

%-4 . с аО аА

3с

Ю 3« н

4 аА о о (Ъ

С3» ф с

3«Ъ

1Р ф с

3«) О»

И,О с с

«-4 «-4 с/ . а-3 cF о

° 4«Ъ

Ф «.4 л

tQ II с с ««3«

Ж «a« I,Д

СЧ о в

3Ч . ч3« с с аА

К.

3«Ъ

О\ an

4Ч с о

4сЪ СЧ

ОЪ

Ю с

33Ъ

4 т4 3Ч о с 4«Ъ

° Ф СЧ о сО с. аА аА

t с3«3Ч

«-4 с

4«Ъ a3 3Ч

33Ъ

Ю с

\О аА с

С» с

С»

СЧ

aD с

О»

C«l

Ю с

3«Ъ

СЧ

\ (Ч

С3а

3Ч . о с

3 с

Ч»

4Ч

С» с

f«3

1О

3Ч!

I 1=

m х

I 9

1 30

1 0, о

1 (Ъ

I аА х

»О

0 о

Ц х

0, о

I 3»Ъ

l Ki

I ..!

1 Х0«

1 0«9

I ИЕ

3 3

3 о

1 х «3«.

Г" о

kf, I

3 с

I 3C

1 Д

1 Х

0, 33»

I 333 с х 0»

I 9Х 1

Я3 1 ц х

I 33Ъ 9

1 вЂ” «

1 1 Х I

1 929I4 I

13», ахи!»1

3 Ц 1

1 О

1 Х

1М

I Ф

I 30 О»

I O9

1Ож

l u9

1 0« I

I О« l

I 33IO 1

I 9 3

5 . 1

9 I

1 Х Х

1 Х

1 О9

I ft 3

1 с 3Ч CI Ф

Ю g an

И %-4

° с а 3 33Ъ ъ/

1066463

Й CQ «3» с «« с с3«ч-4 4с«4

-/ .б

CO CO 33Ъ Ф ОЪ с с 3«Ъ

«-4 о о о 3» О а 3 4 г4 «4 4«Ъ л,с с о иъ о ф 3Ъ О

3О C3»

«-4 «-4 3Ч

° «3

Я аа» с 3»

3«Ъ

°,3« сс«

aA CI с с

< Ъ

% 4. ° гс с

3Q Ш с с

/ . 5

ОЪ

Н ф с «

3»Ъ 3 о о

Ul ОЪ сч а цъ

1»с т»»»

»-Ч о а а а сч

»у р

СО»-1»-1

»-l

« °

СЧ

ОЪ

СЧ

» 1 о

1О

Сл) н 1 с

ОЪ

С о

С«Ъ л сО с

СЧ сс»

СЧ с

1 ч

CO с

1 ч

Ch ч/ о

Ch с

С»Ъ

«»

И И с с

СЧ

ССЪ СЧ

M СЧ с с

lA CO

-с л

Н Я с

» а о

»» СЧ с ° с

° Ф C

«ч

CG с

1"Ъ

ОЪ

Сч с

Г Ъ

8 с

»с» о

Со с

РЪ

lA с

С»Ъ

%»

tG с

9 ч5 !

Е а

»»

1О « о с с

CG с

СЧ

СО

»-1 с

Ul л сс с

R .а

Э !

»-1

Ю с

СО

СО с

»3

CO lA

СО а н

»» о

С«Ъ с с ф сС СЧ

1:О СЧ

%-1

С«Ъ

lA СЧ

С Ъ с

»Ф u и ж в

1 сСС о с сс

1 о а с

t:o ох я <сс хс х

1 Х о с!а

ttI g Х

V g O ttI х

Ы с, о и!.

I Ц о

1 ttt со а о е и Е ох и Й

1»:с

1О

1 «.

I CO

I Ch

I СЧ с а х а и х о

СЧ

1 о

СЧ!

IЮ

I Х Х ! х о а

1 Е» !."

1 р

t Ch

I СЧ

1 х

СЧ Uj а х

I, 1 ф

I, СО !

Ц 1 IO 1

1б

С» 1 !

I хt ссс ч

K о

1 о а

„« I ф»

Х 6Р а

<б с х и)

6 П ! х съЪ (сС

1 ° »

- с С

СО с

M! I tII х !Зс с:х!! о

UСЪ I с !

I !

1»

1!.

-I

t ф

1 р, ! о

1 1»

1»с

«Ф

1« л

/»

CG с

О Ф

» с

1 о оц

ttI О оо

1 й

СЧ

»-1

° с о

»Ф

СЧ

»-1

»с

lA ! а

С Ъ

C»l ! а с

СО

1 Ч

СЧ

1066463 о о о

Ю \Р

» » СЧ вЂ” с о о о а о съ

lA Сч

»»! РЪ!

СЧ а

РЪ чс

Ю о

»С С«Ъ

Ю » »

% 1 С Ъ

° «с»с Ъс о а о м о со

Ul Сч Ch

° 1 т-1 о с

СЧ ОЪ

Ul СЧ

»»,с с О

lA Ch ю

1 Ч г1 г4 -,с

° с

О СЪ

Ю \О

»"с л с

СЧ

«Г о

Ch с л

СЧ

»р с сс о со

И С с

СС СЪ

: .б ь с Р

C»I

СЧ

I ь с

СО

%-1

СЧ

I х и

3 t

1 Э

СЧ 6» л с

С»Ъ о

ОЪ с

Ю.с л

Ц CG с

О »

О СО

t Ch с с

° Ф 1. аА

% аА

СЧ О н

Ю аА н

Ю (Ч

\О

Ю (Ъ

Ch (Ч ь

Са аА иЪ

%Ф

С Ъ

° Ф

%-4 ь У

° .4 ес (Ч аА

ОЪ aD

Ю ь

Р 3 н IA

О\

> аА аО

ОЪ Ч с

Ф4

Ф Ъ

\ аА

О3

Й Ф

Г Ъ

М Ф и .

Ю са

3 3Ъ

СЧ

% ь

О\

Ъ г4

3Ч

РЪ

ФЧ

3Ч

Р Ъ

С0

I бР I

Р I

М I

Я 1 х

a!I

I I

М I 1

33 о И 1 а 51

Ж Э И 333 1 а,ХО!3 !

dP 1

CO Ф

С Ъ

3Ч

Ю аА

1О

ОЪ

% аА

° 3

33Ъ

Ц о

7aj и

I ! о

I Ð3

I,И

1 O

1 о

fh Ц

r. o ох

3Ъ 3О

233 И

A о

М о о

М х

33Ъ

° Ф

3Ч

<Ч

33Ъ

Г Ъ

ФЧ

3Ч аА

М н

С Ъ

3Ч

33Ъ

Г Ъ

3Ч

t .!

I .1

I х и

® ./ 3O ! н

Х 3:4

С4 Ф

° С Е

° I

%-3

° 1

g I 1

43! и

I1I 1 х! х I

3I3 t (1 о! о. ц! дI .д!

I -вЂ”.

I Х

I ф

1 И х

I Ф

1 3:, I 33) 1 Ю

1 Оа

1 Ц ! о ! х ! Я

Iâ€”

1 lD .! о

1 O ! о

I И

1V (-.1

1 1

I Ia3

I 3б

1 Ю

I Х

I Р ! о

I ч

I !

- вЂ” I

I !

1 !

1 ф I

X х I

В вЂ” вЂ” вЂ” «3

106646 3 о х м

106646 3

Таблиц а 2

Пример

Реагент

4-Фторбенэил

3,4-Дихлорбенэил

Хлористый 2-метоксибензил

Бромистый 2-(4-хлорфенил этил

2-Метоксибензил

2- j4-Хлорфенил этил

3-Хлорметилпиридин

3-Пиридилметнл

4 -Пиридилметил

2-Метилпропенил

2-Нафтилметил

248-250 C. Перекристаллизация иэ метанола дает белые кристаллы, т. пл. 262 С (c разл.1 .

Найдено,Ъ: С, 55,20; Н 4,62, 22,87.

Полученное формиламиносоединение в условиях примера 4 превращают в продукт, идентичный с продуктом, полученным в примере 8.

Пример 22. 7-Амнно-8-(фенилметил -2, 3-дигидро-6- (формиламино ) имидазо L1 2-г1пиримидин-5-(88 >-он получают способом примера 21 из продукта примера 18 с выходом 86%, т.пл . 248-250 С (после перекристаллизации из ДМФ-изопропанола) .

Найдено,% р 58,84, Н 5,38qN 24,31.

ЯМР (ИМБО-Д ): .3, 79 (4, m), 5, 30 (2,S); 6,66 (2, bs); 7,50 (5, m$

8,36 (1, Б ; 8,82 1, S

ИК: 700, 740, 1305, 1500, 1580, 1612, 1655, 3200, 3320, 3400.

Пример 23. 4-(Фенилметил)-6, 7-дигидро-ЗН-имидазо C1,2-а1-цурин-9 (4H)-он полуЧают способом примера 22 из формиламиносоединения примера 3. Пслучают продукт с выходом 64% в виде светло-желтого кристаллического твердого вещества, т. пл. 262-264" С (скоррект,1, после перекристаллизации из ДМФ-изопропанола.

Найдено,Ъ: С 62,57; Н 5,15;

N 26,13.

RNP(DMS0-сЦй 3,88 (4, m); 5,16 (2, S); 7,45 (5, m)) 8,00 (1,S).

ИК: 715, 764, 1300, 1435, 1550, 1620, 1700, 3150.

Хлористый 4-фторбензил

Хлористый 3,4-дихлорбензил

30 4-.Хлорметиопиридин

31 . 3-бром-2-метилпропенил

32 Бромистый 2-нафтилметил

Пример 24. 1-Бутил-4(:(4-хлор фенил метил1-6,7-дигидроимидазо ь1,2-а1пурин-9 (4Н)-он хлоргидрат.

К перемешиваемой суспенэии 1,77 r (0,0059 моль) продукта примера 3 в

20 мп безводного ДМФ добавляют 0,27 r (0,0065.моль) гидрида натрия (57% дисперсия в минеральном масле) . После завершения растворения добавляют 0,69 г 0,0065 моль) бромистого

1P q-бутила и смесь нагревают при 100 С в течение 3 ч. Добавляют воду (200 мл, и водную часть сливают от выпавшего смолистого вещества. Его растворяют в 100 мп 1 н. соляной кислоты и филь15 труют. Полученный желтый раствор .подщелачивают аммиаком, и полученное смолистое вещество экстрагируют изопропанолом. Иэопропаноловый раствор подкисляют раствором хлористого во2щ дорода в этаноле и упаривают. Твердый осадок перекристаллизовывают из ацетонитрил-этилацетата, получают

0,65 г (28% ) бледно-желтых кристалJIoB ° т.пл. 223-225 С (скоррект.) .

25 т. пл. 205, 5-20 6, 5 С (разл. ) .

ИК: 770, 1310, 1480, 1500, 1608, 1660, 1720, 2710 и 3110.

ЯМР(СОСТАВ): 0,83 (3, t; 6,2 Гц, 1127 (2, m); 1,73 (2, m), 4,28 (6

30 m .; 5,88 Ы,S); 7,39 (2, п ; 8,04 (1,S1.

Пример ы 25-32. Используя ме- тодику примера 24 к продукту примера

13, заменяя бромнстый н -бутил следунзйими реагентами, получают аналогичные продукты, которые перечислены в табл. 2.

1066463

1-Н-6,7-дигицро-4- (2-метилпропил)-имидаэо 1, 2-а пурин-9 (4Н) -он

Выход 53%, перекристаллизован из ацетонитрила, т.пл. 228-230 С.

HNP (CDCIg) 1,10 (6, а; 6,2 Гц);

2ю40 (1 m)i 4 ° 41 (8сm) г 4 ° 83 . (2 t

6,0 Гц); 7,21 (5,ш) 8,06 (1 S)

13,07 (1,ЬБ).

ИК: 700, 760, 1250, 1460, 1600, 1645, 17.15, 2600, 2980 °

Найдено,Я: С 58, 75; Н 6, 18, Б 17,88.

Пример 33 ° 1,4-Ди (4-фторнил) метил -6, 7-дигидро-имидазо

1,2-а пурин-9 (4H)-он получают по методйке пример а 24 из соединения примера 3, используя 4-фторбензилхлорид вместо бромистого А -бутила.

Продукт получают с выходом 53%, перекристаллизовывают иэ смеси иэопропиловый спирт-гексан, т. пл. 186,0188,О С (скорр

ЯИР (CDCI>): 4,03 (ш,4); 5,25 (S 2) 5 45 (S 2); 7 34 (m 8) и

7,57 Я 1) °

10 ИК: 760, 775, 834, 1230, 1520, 1648 и 1690.

Найдено,В:. С 63,76; Н 4,54, И 17,50.

В табл. 3 приведены фармакологи15 ческие свойства соединений, получаемых по предлагаемому способу.

106646 3

1 Ф !

)Ч

СЧ

I 1 и.о эх

ОЪ с

СЧ ) I 1 1

I I

I 1

1 1

I I

Ю,г с

%-) аА

)Ч

Ю бР е) dP

e о

СЧ с) М о в т) СЧ аР dP аА 1

СЧ СЧ

Г"с Ф с о

М с СЧ в бР СЧ dP о ) сР г4 м

aA aA

СЧ ф)

Ch т4 СЧ

Ж л

Ф м м м Ф аА

1 )

1 Л

I !

СЧ

1 с

ОЪ

) 3

I ))I3

1 Оm х Ф

1 L L о

%-) бР

Ul с аА аА

/с

Ю .5

dP дй

М \О ао с4

CV Ю с Чф аА \О м с

СЧ

1 1

I I оо ) )О

Ul м

1 ) ! 1

I 1 I

Ch с о

I Ь ! o ! х

I I

) х ) вЂ” - вЂ” 4

1 I

I I I

I 1 I

СО с

1 I 3 аА с м !

1 1 1 л а с с

ОЪ СЧ )

) н о с с Сф

О, Л ОЪ м с aD

СЧ и Ъ Ю т-) Р аА х ecn о

Z aO ое

ez о дх ра о! ха

an O

I e

) ох ох м !

))) 1

1."$-

g I

1 ц I

)о I

a)I I!

Сi I

I I

I . 1 с)Ъ

I 1,О) Ч

)-) 1 о

I а) 1

I 1

1 1

I 1

Х 1

)Ц 1

1 I

Cg 1 1

o ) х

o)3

Д 1 о

E I

Ф I х са! 1

Д 1

Е) 1 Х о

I g

1и

I 1

1 1

I 1

1 I

О t <Ч МЪ с) an aO )

СО . ОЪ сЧ сЧ г) т< с-) Н ч-) гЧ

1066463

2) v I

I- I

<О) I и! 1

1 !!!

y I о х о а

<о 2 ф

Х 1»

1 1 !

Ю ! б

d<< -1

Ю г

-б

<<<

И и о

Х х о а

Г»

fV) Ц о х

I вЂ”вЂ”

I! 1

I: 1

I 1

I I ! !! 1

z х !

Г) а о

Х а!

Ф- вЂ” - I

I I

1 х о

<< <

СЧ

< ") с-! -1

Г 4

СЧ

1 И

1 U

l !

I х !!!

K ц г-вЂ” о!

Ц о! а!

I Я

1 !

i !

I и !

Г, 1

I !

I Х

1 Н

I <.

i х 1 ох! ов! х

Я 1

1 I 1 ю»

«.< Ю

ГЧ

<-Ч с<

I I

I 1

1 I

1 I ю г 1«! л г24

106646 3

Составитель A Орлов

РедаКтор С. Квятковская Техред М.Гергель

Корректор С.шекмар

Эакаэ 11066/60 Тираж 410 . . Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4

Бронхорасширяюшее действие in

vitro оценивали на изолированной трахеальной спирали морской свинки, определяя концентрацию вещества, требующуюся для релаксации самопроизвольного тонуса спон) ткани, а также кон- центрации, вызванной такими спазмогенами, как,ацетилхолинхлоридом (АЦХ 3, гистамином (reer), хлористым барием.

Активность выражают в концентрации, необходимой для 50% ингибирования контрактуры ИКР ), которую находят построением кривой, выражающей зависимость ингибирования от концентрации исследуемого вещества 15

Й абл. 3).

Бронхорасширяющее действие in

vi ro оценивают на крысах, определяя дозу исследуемого вещества, вызывающую ингибирование бронхоспаэма, ин- щ дуцированного метахолином (табл.3).

Процентные величины представляют собой процент ингибирования при дозе испытуемого соединения, указанной в скобках, и наоборот, данные значения представляют собоЦ дозу в мг/кг веса тела, требуемую" .для 50% ингибирования бронхоспазма ЕДЗД.

В этом опыте измеряемым параметром является давление в легочной артерии ДЛР.) при дыхании у анестеэированных животных. Испытуемые соединения вводят интрадуодеально через

5,15 и 30 минутные промежутки после внутривенного введения дозы метахолина, вызывающей 50% снижение

ДЛА и определенной предварительно.

Процент ингибирования представляет .собой степень, с которой испытуемые соединения ингибируют снижение ДЛА, 40 вызванное действием метахолина.

Антиаллергическое действие, выражающееся в способности ингибиповать немедленную реакцию гиперчувствительности, оценивают с помощью пассивной кожной анафилактический реакции (PCA) на крысах (табл. 3). Животных пассивно сенсибилизировали внутрикожным введением крысиной антисыворотки в различные места кожи на освобожденной от волосяного покрова спинке и через 48 ч вводили испытуемый препарат. После этого через заранее определенные промежутки времени, обычно через 15 мин, вводили яичный алъбумин и голубой Эванса.

Оценивали кожную реакцию в сенсибилизированных участках и измеряли диаметр папулы, появившейся в сенсибилизированном участке. В табл. 3 даны значения либо ЕД испытуемых соединений в миллиграмм на килограмм веса тела, введенных орально, либо в проценте ингибирования для дозы, указанной в скобах (1 означает неактивное пои данной дозе).

Антиаллергические испытания (табл.

3) проводили также на крысах, активно сенсибилизированных яичным альбумином и вакциной В. pertussis, использованной в качестве антисыворотки в PCA опыте. Через 15 дней после сенсибилиэации животных подготовили для измерения ДЛА: как и в опыте по индуцированному метахолином бронхоспаэму измерили изменения ДЛА после заражения яичным альбумином и обработки исследуемым препаратом. В табл. 3 даны значения ЕД в миллиграмм на килограмм веса тела для исследованных соединений, введенных орально.