Способ получения 2,2,6,6-тетраметил-4-аминопиперидин-1- оксила,2,2,6,6-тетраметил-4-азидопиперидин-1-оксил как полупродукт в синтезе 2,2,6,6-тетраметил-4-аминопиперидин-1- оксила и способ его получения

 

1. Способ получения 2,2,6,6-тетраметил-4-аминрпиперидин-1-оксила , о т л и ч а ю щ и и с я тем, что, с целью повышения выхода продукта и интенсификации процесса, ;2,2,6,6-тетраметил-4-оксипипериДин-i-OKcmi подвергают воздействию метансульфохлорида в пиридине ,полу ченный продукт обрабатывают азидом щелочного метгшла в гексаметилфосфотриамиде , а затем полученный 2 2,6,6-тет𠹫етил-4-азидопиперидин-1-ьксил восстанавливают трифенилфосфином в пиридине. 2. Способ поп. 1, о т ли чающий с ,я тем, что, моляршле сЬот-. ношения- 2,2,6 ,6-тeтpaмeтнл-4-oкcипипepидин-l-oкcилa и метансульфохлорида составляют

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

3(Я) С. D 211 94

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ABTOPCHOMY СВИДЕТЕЛЬСТВУ

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

IlO ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ! . (2i) 3433710/23-04 (22) 06.05.82 (46) 15.01.84. Бюл.. У 2. (72) A.Þ. Мишарин, О.Б. Смирнова и А.К. Брыковский (71). Всесоюзный кардиологический научный центр AMH СССР (53) 547.822 ° 7.07 (088.8) (56) 1. Розанцев Э.Г., Коханов Ю.В.

Новый индивидуальный свободный радикал..... - Изв.AH СССР, сер.хим., 1966, 1477 (прототип).

2. Sosnovsky G., Koniecrny M.

Получение 4-окси-2,2,6,6-тетраметилпиперидин-1-оксила.....-.

3aturforsch" 1976, 31в; 1265-1269.

3. Staudinger Н., Hauser Е.

Organic P compounds.... Helv. СЬев. Acta, 1921, 4, 681. (54) СПОСОБ. ПОЛУЧЕНИЯ 2,2,6,6-ТЕТ-.

РАИЕТИЛ-4-АИИНОПИПЕРИДИН-1-OKCHJIA, .2,2 6,6-TETPAM/THJI-4-АЗИДОПИПЕРИДИН-1-ОКСИЛ KAK ПРОДУКТ В СИНТЕЗЕ .2,2,6,6-TETPAMETKll-4-АИИНОПИПЕРИДИН-1 ОКСИЛА И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ. (57) 1. Способ получения 2,2,6,6-тетраметил-4-аминопиперидин-1-оксила, отличающийся тем, что, с целью повышения выхода продукта и интенсификации процесса, 2,2,б,б-тетраметил-4-оксипиперидин-i-оксил подвергают воздействию метансульфохлорида в пиридяне,полу ченный продукт обрабатывают аэидам щелочного металла в гексаметилфосфотриамиде, а затем полученный

2„2,б,б-тетраметил-4-азидопиперидин-1-оксил восстанавливают трифенилфосфином в пиридине.

2. Способ по-п.1, о т л и ч а:)ощ и и с,я тем,что, молярные соот".

09) (11) ношения. 2,2,:б,б-тетраметил-4-оксипипериднн-1-окснла и метансульфохлорида составляют (1:1,5)-(1 3).

3. Способ по п.1, о т л и ч а юшийся тем, что азид щелочногс „ металла используют в 3-10-крат-. ном избытке по отношению в полученному продукту.

4. Способ по п.1, о т л и ч а юшийся тем, что молярные соотношения 2,2,6,6-тетраметил-4-аэидо- . пиперидин-1-оксила и трифенилфосфи на составляют (1:1,5) †(1:2).

5. 2,2,6,6-Тетраметнл-4-аэидопиперидин-1-оксил формулы I

l4g ис сн

И

Н С ) СН, О. .как полупродукт в синтезе 2,2,6,6-тетраметил-4-аминопиперидин-1- ок- . г Ъ сила.

6. Способ получения 2,2,6,6-тет:раметил-4-азидопиперидин-1-оксила формулы отличающийся тем, что

,2,2,6,6-тетраметил-4-оксипиперидин -1-оксил подвергают воздействию ме тансульфохлорида в пиридине и по-. .лученный продукт обрабатывают ази- дом.щелочного металла в гексаметил фосфотриамиде.

7. Способ по п.б, о т л и ч а ю ;щ н и с я тем, что молярные соотношения 2,2,6,б-тетраметил-4-окси,пнперидин-1-оксила и метансульфохлорида составляют (1:1,5)-(1:3) а

8. Способ по п.б, о т л и ч а ю- ю шийся тем, что азид щелочного

:металла используют в 3-10-крат-:

:ном йэбытке по отношению к получен,ному продукту.

1066991

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения

2,2,6,6-тетраметил-4-аминопиперидин-1-оксила, который используется в технологии полимеров, а также в физико-химических и медико-биологических исследованиях; к новому соединению, а именно к 2,2,б,б-тетраметил-4-аэидопиперидин-1-оксилу используембму в качестве полупродукта в синтезе 2,2,6,б-тетраметил-4-аминопиперидин-1-оксила и к способу его получения °

Известен способ получения стабильного радикала 2,2,6,б-тетраметил-4-аминопиперидин-1-оксила из 15

2,2,6,б-тетраметил-4-аминопиперидина, включающий последовательное избиральное ацилирование 4-аминогруппы уксусным ангидридом, окисление полученного продукта до стабильного Я радикала и удаление ацетильной группы щелочным гидролизом П .

Недостатками известного способа получения 2,2,б,б-тетраметил-4-ами- нопиперидин-1-оксила являются боль- 25 шая продолжительность процесса (до

14.сут) и невысокий выход целевого продукта (не превышающий 70-75% в расчете на исходный 2,2,б,б-тетраметил-4-аминопиперидин). 30

КН

0Н

0SO

H3c I. Нз

jII

Н С СН

0. IV снд

2, 2, б, б-тетраметил-4-аминопипе" ридин-1-оксил

2,2,б,б-тетраметил-4:-азидопи,перидин-1-оксил дела приводит к значительному

45 уменьшению скорости процесса. Более,; чем 3-кратный;: избыток метансульфохлорида вызывает частичное осмоление реакционной смеси, затрудняю- . щее последующее выделение продук50 та I I.

При получении продукта III используют 3-10-кратный молярный избыток азида щелочного металла.При меньшем избытке азида не происхо55 дит полного замещения метансульфонильной группы.

Большйй избыток азида использовать нецелесообразно в связи с его .ограниченной растворимостью в гек6р саметилфосфотриамиде-.

При получении целевого продукта используют 1,5-2 кратный молярный избыток трифенилфосфина по отношению к продукту III,Ïðè мень-, 65 шем избытке трифенилфосфина не проНЗС ссНН3 3

hl сн Н,С

0 0 (1)

2,2,б,б-тет- 2,2,6,6-тетраметил-4- раметил-4-оксипипери- -метансуль,дин-1-оксил фонил-пиперидин-1-ок.сил

2,2,6,6-Тетраметил-4-оксипиперидин-1-оксил (I), полученный известным способом С21>при обработке, метансульфохлоридом в пиридине превращается в 2,2,6,б-тетраметил-4-метансульфонил-пиперидин-1-оксил (II) с количественным выходом.

Замещение 4-метансульфонильной группы в продукте II под действием аэида щелочного металла (LiN, NaN ) в гексаметилфосфотриамиде дает продукт III с выходом 95-98%. Восстановление 2,2,6,6-тетраметил-4-аэидопиперидин-1-оксила (III) под действием трифенилфосфина в пиридине позволяет получить целевой продукт с выходом 85-90%.

При получении продукта 11 молярные соотношения продукта I и метансульфохлорида составляют (1:1,5)(1:3). Уменьшение количества метансульфохлорида ниже указанного преЦель изобретения — повышение выхода продукта и интенсификация процесса.

Поставленная цель достигается тем, что согласно способу получения 2,2,б,б-тетраметил-4-аминопиперидин-1-оксила, заключающемуся в том, что 2,2,б,б-тетраметил-4-оксипиперидин-1-оксил подвергают воздействию метансульфохлорида в пиридине, полученный продукт обрабатывают азидом щелочного металла в гексаметилфосфотриамиде, а затем полученный 2,2,б,б-тетраметил-4-йРЩЮпиперидин-1-оксил восстанавливают трифенилфосфином в пиридине.

Предпочтительно молярные соотношения 2,2,б,б-тетраметил-4-оксипиперидин-1-оксила и метансульфохлорида составляют (1:1,5) †(1:3),азид щелочного металла используют в

3-10-кратном избытке по отношению к превращаемому продукту, молярные соотношения 2,2,б,б-тетраметил-4-азидопиперидин-1-оксила и трифе нилфосфина составляют (1:1,5) †(1:2). е

Предлагаемый способ получения, . 2,2,6,6-тетраметил-4-аминопипериди на представлен на схеме

Ng

1066991 исходит полного восстановления продукта I I I в 2,2,6,6.-тетраметил-4-аминопиперидин-1-оксил. При большем избытке трифенилфосфина заметно . затрудняется очистка целевого .про- дукта от образующегося трифенилфос.финоксида.

Реакция восстановления алифатических азидов под .действием трифенилфосфина известна (31.

Однако в предлагаемом способе,в 10 отличие от известного, впервые используется трифенилфосфин для восстайовления иитроксильных радикалов с сохранением свободной валентности. 15

Целью изобретения является также получение нового промежуточного продукта для синтеза 2,2,6,б-тетра- метил-4-аминопиперидин-1-оксила, позволяющего получать последний с высокими выходами, и разработка способа его получения.

Предложен 2,2,6,б-тетраметил-4.-азидопиперидин-1-оксил, формулы III и 25 нс сн, нс, сн, и

О как полупродукт в синтезе 2,2,6,6- 30

-тетраметил-4-аминопиперидин-1-окси-. ла, и способ его получения.

Предлагаемое соединение и способ

его получения новые.

Способ получения этого полупро- 35 дукта является. частью способа получения 2,2,б,б-тетраметил-4-амино.пиперидин-1-оксила и заключается в том, что 2,2,6,6-тетраметил-4-оксипиперидин-1-.оксил подвергают 40 воздействию метансульфохлорида в пиридиие и полученный продукт обрабатывают азидом щелочного металла в гексаметилфосфотриамиде.

Предпочтительно молярные соотношения 2,2,6,6-тетраметил-4-оксипиперидин-1-оксила и метансульфохлорида составляют (1!1,5)-(1 ° 3), а азид щелочного металла используют в 3-10кратном избытке по отношению к превращаемому продукту. 50

Выход 2,2,6,6-тетраметил-4-аминопиперидин-1-оксила, полученного из

2,2,6,б-тетраметил-4-азидопиперидии-1-оксила составляет 90-95%.

Пример 1 (стадия A) . Полу- 55 чение 2,2,б,б-тетраметил-4-метансульфонилпиперидин»1-оксила (продук-. та II.).

К раствору 8,65 г (50 ммол) 2,2, б,б-тетраметил-4-оксипиперидиМ»1- 6Q

-оксила (продукта I) в 35 мл абсолютного пиридина добавляют по цаплям . при перемешивании и охлаждении до ,, 0 С 4,0 мл (76 ммол) метансульфюхло«рида, смесь перемешивают 4 ч при

20 С, затем добавляют в неЕ 100 г льда и 100 мл насыщенного раствора

NaHCOg экстрагируют хлороформом (4«100 мл), экстракт промывают

5%-ным ЙС1(2х150 мл ), 5%-ным раствором

N aHC0> (2x1 50 мл) водой (2х50 мл), за» тем сушат над Н à f Sg, упаривают досуха и остаток кристаллизуют из

50%-ного водного этанола. После от-. деления кристаллов маточник крнцентрируют и остаток кристаллиэуют из

:той же смеси. Полученные яркб-крас ные кристаллы промывают ледяной

1водой, сушат в вакууме над Р Оз.

Выход 12,5 г (количественный).

Т.пл. 94 С.

ИК-спектр (М см ", прессовки с KBr) - 1350,(SOg).

Найдено,Фг С 47,89; Н 8,07;

Х 5,42.

С®- N 5ОО

Вычислено,З: С 48,00; Н 8,00;

N 5,6.

ЭПР-спектр (этанол) . Концентрация неспаренного электрона (6,0ЙО,1) ° 10 спин/мол.

Стадия Б. Получение 2,2,6,6-тетраметил-4-аэидопиперидин-1-оксила (продукта III).

К раствору 10,0 г (40 ммол) полученного продукта II в 30 мл гексаметилфосфотриамида добав-, ляют 12 r (240 ммол) LiNg, смесь нагревают 1, 5 ч при 80 С,охлаждают,добавляют. 100 мл воды, экстрагируют эфиром (Зх100 мл), эфирный экстракт промывают водой (Зк20 мл), сушат над СаСФ и упаривают. Полученные красные кристаллы перекристаллизовывают из гексана при -20 С.

Выход 7,75 r (98%). Т.пл. 69-70 С.

HK-спектр (4. см-", прессовки с KBr) - 2105 (М Х ) .

Найдено,Ъ| С 54,69; Н 8,60;

N 28,14. с,н„, и,о.

Вычислено,Ъ| С 54,82; Н 8,52;

N 28,32.

ЭПР-спектр (этанол). Концентрация неспаренного электрона (б, ОМ О, 1) ° 106 спин/мол.

Стадия В. Получение 2,2,6,6-тетраметил-4-аминопиперидин-1-оксила.

К раствору 0,9 г (5 ммол) полученного продукта III в 20 мл пиридина прибавляют порциями при перемешивании в течение 3 ч 2,01 г (7,5 баюл) трифенилфосфина до прекращения выделения газа, затем добавляют 10 мл концентрированного ХН ОН и перемешивают при комнатной температуре в течение 14.ч.

Осадок отфильтровывают, прсиывают водным пиридином, упаривают, растворяют в 10%-ной водной СН СООН, промывают гексаном (2 «100 мл), нейтрализуют избытком Na COg и

1066991

Составитель Ж. Сергеева

Техред M.Гергель Корректор Г.Огар

Редактор A. Химчук

Заказ 11146/27 Тираж 410 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", r. Ужгород, ул. Проектная,4 экстрагируют хлороформом (5 50 мл) до обесцвечивания водного раствора.

Хлороформный раствор сушат над

Na

Дауэкс-50 в Н -форме, промывают

Ф

100 мл воды, 200 мл 20%-ного водного диоксана, 200 мл воды. Продукт элюируют со смолы 5Ъ-ным NH

Выход 0,85 r (97%).

ИК-спектр (М см, прессовки с

KBr) - 3400 (NH).

Найдено,Ъ: С 62,68, Н 11,70;

N 16,15. сн хо.

Вычислено,В: С 62,79; Н 11,63;

N 16,27.

ЭПР-спектр (этанол). Концентрация неспаренного электрона (6, О+ О, 1) ° 10 э спин/мол.

Пример 2. Стадии A и Б в процессе получения целевого продукта проводят аналогично-примеру 1.

Стадию В проводят следующим образом.

К раствору 4,92 r (25 ммол) продукта III в 50 мл пиридина добавляют порциями при перемешивании в течение 4 ч 13,40 г (50 ммол) трифенилфосфина до прекращения. выделения газа,затем приливают 30 мл концентрированной ОН ОН и перемешивают при комнатной Температуре в течение

14 ч. Осадок отфильтровывают, промывают водным пиридином, упаривают досуха,-добавляют толуол, снова упаривают (Зк5 мл) и растворяют в

150 мл эфира. Эфирный раствор промывают насыщенным раствором NaHCO3 и водой, затем сушат NaOH„ снова упаривают и остаток перегоняют в вакууме.

Выход 3,95 г (90%).Т.пл. 344С. Т.кип. 101aC/2 мм рт.ст.

ИК-спектр (V см прессовки с

KBr) - 3400 (3 NH) .

ЭПР-спектр .(этанол).Концентрация иеспаренного электрона (6,010,1) ° 10 спин/мол.

Разница в выходах целевого продукта в примерах 1 (97Ъ) к 2 (90%) обусловлена различными методами выделения продукта после восстановления 2,2,б,б-тетраметил-4-азидопиперидин-1-оксила триметилфосфи-. ном. Способ, указанный в примере 1, удобен для работы с полумикроколичествами, не превышающими нескольких граммов. Способ, укаэанный в

10 примере 2, может быть использован для получения продукта в полупромышленных установках.

Пример 3. Получение целевого продукта проводят аналогично

15 примеру 1. Отличие в том, что в стадии Б вместо LiN> используют NaN@ ,Выход продукта на этой стадии 95В.

Использование предлагаемого способа получения стабильного радикала .2,2,6,6-тетраметил-4-аминопиперидин-1-оксила обеспечивает выход целевого продукта на уровне 85-90%,: тогда как по способу-прототипу выход не превышает 70-75%. Кроме того, предлагаемый способ позволяет сократить время получения целевого.; продукта от 14 дней по способу-прототипу до двух дней.

Предлагаемый способ позволяет

:также в сравнительно мягких условиях проведения реакций получить це левой продукт.

Кроме того, из приведенных примеров видно, что 2,2,6,6-тетраметил-4-азидопиперидин-1-оксил,представляющий собой полупродукт в синтезе

2,2,б,б-тетраметил-4-аминопипери40 лин-1-оксила, может быть получен с почти количественным выходом в две стадии в достаточно мягких условиях. ,Предлагаемый способ получения полупродукта позволяет в свою очередь

45 упростить и облегчить способ получения 2,2,6,б-тетраметил-4-аминопиперидин-1-оксила, используемого в качестве стабильного радикала и парамагнитного зонда. Кроме того, и

5р сам полупродукт может быть исполь. зован в качестве стабильного радикала.