Способ получения 2- @ - @ -алкилтио-7-оксо-4,7-дигидро-1,2, 4-триазоло/5,1- @ / /1,2,4/-триазинов

 

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2-(г-6-АЛКИЛТИО-7-ОКСО-4 , 7-ДИГИДРО-1,2 ,-4-ТРИАЗОЛО ,

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

NWIIN

РЕСПУБЛИН

09) (11) 3 ) С 07 D 487/04 // A 61 К 31 53

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ " (. Э

К АВТОРСНОВМ СВИДВТЕГЬСТВУ

Ф Ъ

ОВ

° »

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ (21) 3438891/04 (22) 11.05.82 (46) 15.01.84. Бюл. )) 2 (72) О.Н.Чупахин, A.I0.Петров, Б.Л.Русинов и Л.Й.Чермакова (71) Уральский ордена Трудового

Красного Знамени политехнический институт им.С.М.Кирова (53) 547..729. 9. 07(088.8) (56) 1. Патент СРР )) 56269, кл. 12Р 10/05, опублик. 1974.

2. Патент СРР 9 55848, кл. 12Р 10/05, опублик, 1973 °

3 ° Патент CPP М 55867, кл. 12Р 10/05, опублик. 1973.

4. Патент США )) 389337, кл. 260-302, опублик ° 1975.

« (54.)(57) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2-Ф".6-A)IKHJITHO-7-0КСО-4,7-ДИГИДРО-1«2 «4ТРИАЗОЛО (5,1-с)(1 2,4)ТРИАЗИНОВ общей формулы

R $, Л . (,-) Ni б»

З

Н а где Р- 8 сьев, С Н,С Н-но, - С -С4-алкил

« отличающийся тем. «то, 2 R.— 6-нитро-7-оксо-4 «7 дигидро-1, 2,4-

-триазоло (5,1-с) (1,2,4) триазин нагревают в спиртовом растворе с ал- Е кижчеркаптаном нри 80-150 .С с последующим выделением целевых продуктов, 1066999

Изобретение относится к новому способу получения новых химических соединений, а именно 2-11-6-алкилтио-. .-7-оксо-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло .(5,1-c) (1,2,4) триаэинов общей формулы

5

R5

1:1

10 где =К. СН, СН,,С Н„-140,;

9" — С4-Сц-алкил, 15 которые могут найти применение как полупродукты органического синтеза и как биологически активные вещества.

Указанные соединения, их свойства и способ получения в литературе не описаны.

Известны некоторые структурные аналоги азолотриазинов с алкилтиольными заместителямй, обладающие высокой биологической активностью и широким спектром действия. Так, напри.мер, соединения ряда 5-оксо-5;б-дигидро-1,2,4-триазоло (4,3-в) (1,2, 4) триазина с алкил- и аралкилтиольными заместителями в триазиновом цикле обладают антибактериальными, ан- 30 тивирусными и антиметаболическим эффектами E1).

Производные 5-гидразино-б-алкилтио-3-оксо-2,3-.дигидро-1,2,4-триазина (2» проявляют высокую антивирус- 35

1ную активность. 1-Ълкилтио-5,7-дигидро-7-оксо-тетразоло (5,1- N)(1,2,4) триазины проявляют противомикробную, противовирусную и фунгицидную активность L33е

Известен метод синтеза б-3- гета-, рильных производных 4-трифторметил-2-нитробензонитрила., осуществляемый замещением нитрогруппы в 2,б-динитро-4-трифторметилбензонитриле соответствующим тиолом в присутствии Кон, 45 т.е. с тиолят ионом, в диметилформамиде в широком интервале температур от 25 до 150 С в зависимости от используемого тиола 4».

Однако этот метод невозможно при- 50 менить для синтеза алкилтиольных производных .соединений с сильно выраженными кислыми свойствами, каковыми являются б-нитро-7-оксо-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло (5,1-c) (1 2 4) триа- 55 зины (рКа -1,0) .

Получить указ анным способом S - алкильные произ водные три азолот риаз и нов не удается.

Использование эквимолярных сост- 60 ношений щелочи и 6-нитро-7-оксо-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло ((5,1-с)) (1,2,4) триазина с избытком меркаптана приводит при сильном нагревании в закрытом сосуде лишь к образованию 65 следовых количеств g --алкилтриазолотриазинов, наряду с образованием продуктов восстановления.

Применение в качестве растворителя диметилформамида затрудняет выделение продуктов реакции. К тому же диметилформамид проявляет склонность к образованию координациойных сольватов. Образование таких сольватов наблюдается при нагревании б-алкилтио-7-оксо-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло

5,1-с) (1,2,4) триазинов в ДЕФА =СьНз температура разложения 1404C). Все эти недостатки делают невозможным применить укаэанный метод для получения 2-К-б-алкилтио-7-оксо-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло(5,1-с) триазинов.

Цель изобретения — разработка нового способа синтеза не описанных в литературе 2- -6-алкилтио-7-оксо-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло (5,1-c) (1,2, 4)триазинов, которые могли бы найти применение в качестве полупродуктов органического синтеза и как биологиР чески активные вещества.

1 0 01 М И К!ЯНКЕ Ж

Ж N 3

H где й=Н Щ > Сне; Сена НО»; и =аЬ(С Сч ) Й = 51>,C Hs.

Цель достигается тем, что соглас-:

;но способу получения соединения фор . мулы .j 2-Й-б-,нитро-7-оксо-4,7-дигидро-1,2,4-триаэоло (5,1-c) (1,2, 4 ) триазин нагревают в,спиртовом растворе с алкилмеркаптаном при 80-150 С с последующим выделением целевых продуктов.

ы этих условиях замещение нитрогруппы происходит не меркаптидным анионом, а самим тиолом. При использовании легколетучих меркаптанов таких как СН ВН, С Н ФН, C>H>SH реакцию целесообразно проводить в закрытом сосуде в среде метанола или этанола при 100-130 С. При этом облегчается работа с ядовитыми меркаптанами и реакция проходит значительно быстрее — за 3-4 ч.

Применение высших меркаптанов, бутил- и амилмеркаптанов, несколько осложняет очистку соединений, но мало сказывается на ходе реакции. При нагревании натриевых солей 2- -б-нитро-7-оксо-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло (5,1-c) (1,2,4) триазинов с избытком RSH в спирте при температурах (80 С реакция не идет, при повышенных, до 150 С, либо выделяются исходные вещества, либо сложная смесь продуктов реакции °

Структура синтезированных соединенйй подтверждается данными УФ-, ИК- и ПИР-спектров и элементным анализом, а также данными масс-спектрометрии (см.таблицу).

1066999

A 7„

T ПЛ»р С (раствор) Брутто-формула

Найдено, % п/rr

C ) Н (S с 8

250-255 (aosr) (из воды) 33,0 2,8 17,2

СН Н

265-270. (водаэтанол), Снэ

36,2 3,6 16,0

С Н ч Оа 270 (ДМФАвода 1:1) СН

51,2 3,7 12,0

36,7 3,3 15,9

С+ Н Нзоэ с,н н,os

>270 (вода) .Н

260-265 (вода) 40,0 4.,3 15,4

С, Н И,Оэ

Са Н„ Н6ОЗ

Са Н+ йз ОВ

Q СЬНЗ

54,6 4,7 11,0 и -С НФ С4нв >270

5,3 14,0

42,4

270-275

Пример 1. 6-Метилтио-7-оксо-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло(5,1-с) (1,2,4)триазин.

Нагревают 1,8 г (0,01 моль) 6-нитро-7-оксо-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло (5,1-с) (1,2,4)триазина в 59 мл 10%ного раствора метилмеркаптана в этаноле при 110-130 С в течение 4 ч в закрытом сосуде (автоклав) . После охлаждения упаривают бесцветный раствор досуха и перекристаллиэовывают из воды с активированным углем. Выход 1,5 r (84%) . Т.пл. 250-255 С ,(воэг.) .

Пример 2. 2-Фенил-6-метилтио-7-оксо-4, 7-дигидрб-1,2, 4-триаэо- 15 ло- (5,1-с) (1,2,4) триаэин.

Нагревают раствор 2,58 г (0,01 моль) 2-фенил-6-нитро-7-оксо--4,7-дигидро-1,2,4-триазоло (5,1-с) (1,2,4)триаэина с. 10%-ным метанольным2П раствором метилмеркаптана при 130 C в автоклаве в течение 3-5 ч. Упаривают бесцветный раствор досуха и перекристаллизовывают из смеси воды—

ДМФА (1:1) . Сушат в вакууме при 25

140 С. Выход 2 r (80Ъ ) .

Пример 3. 2-Фенил-6-изб-пропилтио-7-,оксо-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло (5,1-с)(1,2,4) триазин.

Нагревают 1,3 г (0,005 моль) 2-фенил-б-нитро-7-оксо-4,7-дигидро-1,,2,4-триазоло (5,1-с) (1,2,4)триазина в

40 мл метанола и 10 мл изопропилмеркаптана при 100 С в течение 4 ч. Выпавший прн охлаждении осадок отфильт35 ровывают и перекристаллизовывают йэ смеси вода-ДМФА (1:2). Выход 0,86 r

;(60%), дополнительное количество ,получают при упаривании фильтрата.

Пример 4. 2- (3-Нитрофенил1,-б-метилтио-7-оксо-4,7-дигидро-1,2-,.4-триазоло(5,1-c)(1,2,4)триазин.

Нагревают 1,5 г (0,005 моль) 2-(З-нитрофенил)-6-нитро-7-оксо-4,7-дигидро-1,2,4-триаэоло (5,1-c)(1,2, 4)триазина в 40 мл 10%-ного этаноль-, ного раствора метилмеркаптана при

130-150 С в течение 5 ч в автоклаве.

Упаривают и кристаллиэуют из ДМФА.

Выход 0,75 r (49%) . Т.пл. ) 270 С.

Найдено, Ъ: С 43,0; Н 2,6;

Й 28,0, Й 10,2. Вычислено, е: С 43,4; Н 2,6;

14 27,6; 3 10,5.

ПМР 8 м.д. 2 50 с (СН ), 7,80

9,10 м (метагс нц) °

Пример 5. 6-Бутилтио-7-оксо-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло(5,1-с) (1,2,4)триазин.

Нагревают 1,8 r (0,,01 моль) 6-нит.ро-7-оксо-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло (5,1-c) (1,2,4) триаэина в 40 мл бутилмеркаптана при 80-100 С в течение 12 ч ° упаривают и кристаллиэуют. Выход 44%.

Таким образом, предлагаемый способ позволяет получать 2- -6-алкилтио-7-оксо-4,7-дигидро-1,2,4-триаэоло (5,1с) (1,2,4) триазины, которые могут найти применение в качестзе промежуточных продуктов органического синтеза и как биологически активные вещества.

1066999

Продолиение таблицы

ИК спектр, см"»

ПИР-спектр м.д. (ДМСО-,1

Выход

Вычислено, Ъ

Р п/и

УФ-спектр, нм

С Й S

8,52 (с.1Н,2- 84

-й) 2,45(с. ЗН,СН ) 1715 ВАСО

244 3,83

1720 (С=О)

242 3,80

268 3,75

332

209

3,84 ао, 238

2,55 (c,, ЗН, CHS) 273

336

211 3,90

8,50 (с,, 1Н, 2-Н) . 70

245 3,84 1,45 (т.)н, СНЪ i

1720 (С О) 269 3,80 3,55 (к.2Н, СН2) 332 3,84

212 .3,95 8,68 (с, 1Н, 2-Н) 74

247 3,83

3,80 (к.1Н, СН) 1,40 д.бН, CH3i

268 3,80

331 3,86

209

7,75-7,90 и 8,35

240

8,60 (м.5Н, Ci Ho) 3,85 (к. 1Н, СН) 272

1 32,8 2,7 17,5 3260 (Ц H),319 ), 211 3,94

268 3,79

331 3,85

2 36,5 3, б 16,2 3265(8H)g 3180(М H) 212 3g 90

3 51r0 3 5 12*3 3280(NH) i

3187(Ч Н}, 1722 (С=О) 4 ° 36 5 3 6 16 2 3260(йн

3185 (NH) 5 39, 8 4, 3 15,2 3275(NH) 3190 (й Н)

1715 (СО) б 54,3 4,5 11,1 3280 (М Н

3195 (N Н)

1715 (с О) 2,25(с. ЗН,СН ) 75 ,2,50(с.,ЗН,8СН ) 7,70-7,90 и 8,30 .8,55(м,5н С Н5) 1066999

Продолжение таблицы

ИК спектр, см

ПМР-спектр Выход

M.д, ДМСО

УФ-спектр, нм

1,42 (д 6Н,СН ) .

8,65 (с,1Í,2H) 70

42,7 4,9 14,2 3270 (N Í) 3190 (МН) 1,05-2,50 м., бутильных протонов ) .

1715 (СО) 332 3,82

Приведен качественный спектр из-.за крайне плохой растворимости вещества в воде.

Составитель Ю.Белоусов

Редактор Н.Киштулинец Техред Л,Микеш Корректор Г.Огар

Заказ 11146/2 7 Тираж 412 . Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д.4/5

Филиал ППП "Патент", r.Óæãîðîä, ул.Проектная, 4 Вычислено,В ) ц

336

211 3,94

248 3,80

268 3,85