А-нор-3-аза-хлорацетил-5 @ -холестан, обладающий противоопухолевой активностью

Авторы патента:

C07J73 - Стероиды, в которых циклопента (а) гидрофенантреновое ядро модифицировано замещением одного или двух атомов углерода гетероатомами

C07J61 - Стероиды, в которых циклопента (а) гидрофенантреновый скелет модифицирован сужением только одного из колец на один или два атома

A61P35 - Противоопухолевые средства

A61K31/58 - с гетероциклическими кольцами, например алдостерон, даназол, станозолол, панкурониум, дигитогенин (дигитоксин A61K 31/704)

А-Нор-2-аза-3-хлорацетил-5р-холестан формулы СвНп обладающий противоопухолевой активностью . .. S (Л С Изобретение относится к области стероидных биологически активньрс соединений , конкретно к А-нор-2-аза-З-хлорацетил-5В-холестану , обладающему противоопухолевым действием. Известно, что стероидные половые гормоны, такие, как тестостерон и эстрогены , проявляют противоопухолевую активность. Так,наиболее близкий структурный аналог метилтестостерон проявляет противоопухолевое действие и используется при лечении рака молочной железы. Однако метилтестостерон имеет ограниченный спектр дейстг ВИЯ и характеризуется побочным андрогенным действием., Целью изобретения является расширение арсенала противбопухолевых средств, обладающих повышенной эффективностью . Доставленная цель достигается новым стероидным соединением А-нор-3-аза-3-хлорацетш1-5|Э-холестаном форчулы 1 (1) СаНп А-Нор-3-аза-3-хлорацетнл-5 -холестан представляет собой бесцветное кристаллическое вещество, практически нерастворимое в воде, растворимое в

„„QU„„ 1072447 A

СОЮЗ СООЕТСНИХ.

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК (59 4 С 07 J 61/00, С 07 J 73/00, А 61 К 31/58

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

6;.Ео йИПЯ

E,"ÁËI I

Й ASTOPCKOINf СВИДЕТЕЛЬСТВУ

СВНа

I H

СОСН С1 (8Н . ("! Н сося с

ГОСУДАРСТОЕННЫЙ КОМИТЕТ.

IlO ИЗОБРЕТЕНИЯМ И OTHPbITMRM

ПРИ ГКНТ ССОР

/ 1 (21) 3473245/23-04 (22) 19.07.82 (46) 30.08.89. Бюл. 11 32 (71) Всесоюзный научно-исследовательский химико-.фармацев тический институт им. С. Орджоникидзе и Научно-исследовательский институт по биологическим испытаниям химических соединений (72) Л.Н. Чупина, В.Ф. Шнер, С.М. Минакова, А.И. Терехина, В.А. Чернов и Н.Н. Суворов (53) 547.689.6(088.8) (56). Шеллеи К., Экхардт Ш., Немет Л.

Лекарственное лечение опухолевых заболеваний, Будапешт, 1975, с.270, Вейганд-Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии, M., 1968, с. 431-435.

Изобретение относится к области стероидных биологически активных соединений, конкретно к А-нор-2-аза-3-хлорацетил-5Р-холестану, обладающему противоопухолевым действием.

Известно, что стероидные половые гормоны, такие, как тестостерон и эс-

-э трогены, проявляют противоопухолевую

I активность. Так, наиболее близкий структурный аналог метилтестостерон проявляет протнвоопухолевое действие и используется при лечении рака молочной железы. Однако метилтестостерон имеет ограниченный спектр дейст-.. вия и характеризуется побочным андрогенным действием.

Целью изобретения является расширение арсенала противоопухолевых

2 (54) А-НОР-3-АЗА-3-ХЛОРАЦЕТИЛ 5/)-XOJIECTAH ОБЛАДАЮЩИЙ ПРОТИВООПУХОЛЕВОЙ

АКТИВНОСТЬЮ (57) А-Нор-2-аза-3-хлорацетил-5 -холестан формулы обладающий противоопухолевой активностью. средств, обладающих повышенной эффективностью.

Поставленная цель достигается но-. вым стероидным соединением А-нор-3-аза-3-хлорацетил-5Р-холестаном форчулы 1

А-Нор-3-аза-3-хлорацетил-5Р-холестан представляет собой бесцветное кристаллическое вещество, практически нерастворимое в воде, растворимое в

3 10724 органических растворителях - спирте, эфире, хлороформе, бенэоле.

Способ получения соединения (1) основан на известной реакции ацилиро5 вания алифатических аминов галогенангндридами карбоновых кислот

Соединение (1) получают путем взаимодействия А-нор-3-аза-58-холестана формулы 10

Свн17

15 ! с хлорацетилхлоридом в присутствии

NaHC0> в смеси воды и хлористого метилена при 0-10 С, предпочтительно при 0-5 С. Целевой продукт выделяют и очищают известными методами.

Пример. К смеси 2,1 r А-нор-3-аза-5Р-холестана и раствора 1,0 г

NaHC0 в 20 мл воды прибавляют по каплям при 0"5 С и перемешивании раствор 0,75 мл .хлорацетилхлорида в 5 мл хлористого метилена, смесь пе30 ремешивают при той же температуре

2 ч, затем .прибавляют 20 мл хлороформа, органический слой отделяют, водный экстрагируют хлороформом (2 20 мл).

Объединенный экстракт последователь- 35 но промывают 50 мл 2 -ного раствора

NaHC0y и водой, сушат, растворитель упаривают в вакууме.

Получают 2,0 r 178,4%1 A-нор-3-аза-3-хлорацетил- 5Р-холестана в виде !40 бесцветных кристаллов, т.пл. 119,5121 С (из этилацетата).

ИК-спектр, см : !1665 (С=О)

Найдено, : С 74,48; Н 10,75;

Cl 7 84. 45

С,7Н46 С1ИО

Вычислено, : С 74,35; Н 10,65, Cl 8,14.

Изучение биологической активности, А-нор-3-аза-3-хлорацетил-. 5P-холестана показало, что в опытах на животных с перевиваемыми опухолями оно проявляет отчетливую противоопухолевую активность (см. таблицу). !

Опыты проводили на беспородных крысах с саркомой Иенсена, беспородных мышах с саркомой 180 и линейных мышах с меланомой В .

47 4

В первых двух случаях лечение. начинали на пятый, а в последнемвЂ” на седьмой день после прививки опухоли. Соединение (1) вводили внутрижелудочно в виде. суспензии на крахмальном клейстере один раз в сутки в течение 5-7 дней.

Как видно из приведенных данных

А-нор-3-аза-3-хлорацетил-5р-холестан в дозе 70 мг/кг вызывал торможение роста саркомы Иенсена Hà 56Х, введение его мышам с меланомой В в дозе

180 мг/кг приводило к торможению роста опухоли на 75Х. Следует подчеркнуть, что снижение дозы соединения (1) до 107 мг/кг не приводило к существенному снижению противоопухолевого действия: индекс торможения роста меланомы В равнялся 67%; Уме ренная противбопухолевая активность соединения (1) отмечена и при введении его мышам с саркомой 180: при дозах 90 и 50 мг/кг рост опухоли замедлялся на 35 и 48Х соответственно.

При .сравнительном изучении заявляемого соединения и ближайшего структурного аналога метилтестостерона, применяемого в онкологической практике и обладающего побочным андрогенным действием, оказалось, что оба соединения обладают примерно одинаковой токсичностью: при однократном введении мышам внутрь средние смертельные дозы (ЛД ) равны 110 и

100 мг/кг, а максимально переносимые дозы (ИПД) вЂ” 180 и 140 мг/кг соответственно.

Однако оба соединения вЂ” метилтестостерон и соединение 1 вЂ” по-разному влияли на рост перевиваемых опухолей.

В опытах на крысах с саркомой Иенсена соединение.(1) в дозе 70 мг/кг замедляло рост опухоли на 56Х, а метилтестостерон в этой же дозе тормозил рост опухоли на 46Х. В опытах на мышах с саркомой 180 и меланомой В„ метилтестостерон вовсе не оказывал влияния на рост опухолей. Таким образом, соединение (1) обладает выраженной противоопухолевой активностью на перевиваемых опухолях крыс и мышей, тогда как метилтестостерон обладает ограниченным спектром действия, т. е ..не проявляет антибластомное действие на рост опухолей мышей и оказывает слабое тормозящее

5 .1072447 6 действие -на перевиваемую саркому Иен- занных выше побочных гормональных сена у крыс (см.таблицу). эффектов.

При изучении андрогенных, анаболических, антиандрогенных, эстрогенных, антиэстрогенных, гестагенных, тимолитических, противовоспалительных, минералкортикоидных свойств быпо установлено, что, в отличие от метилтестостерона, А-нор-3-аза-3-хлорацетил-5Р-холестан лишен укаТаким образом, новое противоопухолевое вещество не обладает побочным действием на организм, в частности лишено гормонального эффекта,.и может представить интерес в качестве потенциального противоопухолевого лекарственного средства.

Изменение веса животных, r

Число Индекс

Соединение

Ежедневная разовая доза мг/кг торможевведений контроль ния роста, % опыт

Саркома Иенсена

7 +56

Соединение 1

Метилтесто70

7 +46

Саркома )80

5 +35

6 +48