Способ получения производных тиазола

 

СОКИ СОВЕТСНИХ

ООЮЮЛИФМ

РЕСПУБЛИН

QQ) (И) ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

F10 ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ 1

К ПАТЕНТУ

R - -6-мн

II p

x-(,a -(.o-e -(,ops .2 ( х-о-R (21 ) 2759649/23-04 (62) 2593803/23-04 (22) 26 ° 04.79 (23) 14.03.78 (31) 10699/77, 75/78 (32) 14.03.77; 03.01.78 (33) Великобритания (46) 07.02.84. Вюл.9 5 (72) Такао Такая, Хисаси Такасуги, Киеси Пудзи и Тосиюки Тиба (Япония) (71) Фудзисава Фармасьютикал Ko., Лтд.(Япония) (53) 547.789.1.07(088.8) (56) 1. Патент США Р 3933838, кл. С 07 D 277/46,,опублик. 1976.

2. Гетероциклические соединения.

Под ред. P.ÝëüäåðÔèëäà. Т.5. М., "Иностранная литература", 1961, с..402. (54)(57) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДHblX ТИАЗОЛА обшей ФоомУлы . М-у

gppg3 м- м-о-я, 2 / н

3 где R" - низший C2-Са -алкил, циклогексил, аллйл, пропаргил, хлорэтил, трифторэтил или

С -С -алкоксикарбонилметилу

R — амино-, формамидо- или три- .

3 тиламиногруппа;

R — водород или этил при условии, что если R â€,этил, изопропил или аллил, то

R2 — амино- или формамидогруппа и R — водород, 3 отличающийся тем, что соединение общей формулы

ЫЯ).C- 07 D 277/40; С 07 D 277/42;.

С 07 D 277/44 где R1 и В имеют укаэанные значения, а Х вЂ” галоген, подвергают взаимодействию с производным тиомочевины общей Формулы.где R имеет указанные знаЧения, и, если необходимо, проводят С -С -алкоксикарбонил и/или формамидо- йли тритиламиногруппу полученного соединения в свободные карбоксил- и/или аминогруппу соответственно в растворителе в интервала температур от комнатной до температуры дефлегмации И растворителя.

Приоритет по приз накам

14.03.77 при R " — низший С2-С алкил, аллил, С„-С . -алкоксикарбойилметил; R2 - амийо- или формамидогруппа„ к — водород или этил при условии, Что если R этил, изопропил ил аллил, то R2 — амино- или формамндо.группа и R — водород.

03.01.78 при R f — низший С -С алкил, аллил, пропаргил, циклоалкйл, С1-С4-алкоксикарбонилметил;Н вЂ” амино-, формамидо- или тритиламиногруппа; R - водород или этил при условии, что . 3 если R — этил, изопропил или аллил, то R2- амино- или Формамидогруппа и водород.

14.03.78 при R" — низший С -Сз- ю алкил, хлорэтил, трифторэтил НЗ-амино-, формамидо- или тритиламиногруппауЙ3- водород или этил.

1072804

Изобретение относится к способу получения новых соединений, а имен но к способу получения производных триаэола формулы (Х)

С-COOK 5

52 N-0 M

1 где R — низший С>-Св-алкил, циклогексил, аллйл, пропаргил, 10 хлорэтил, трифторэтил или

С -С -алкоксикарбонилметил, R2 — амино-, формамидо- или тритиламиногруппа;

Б — водород или этил при усло- 15

3 вии, что если R — этил, изопропил или аллил, то

R 2 — амино- или формамидогруппа и R — водород.

Эти соединения представляют собой новые полупродукты для синтеза антибиотиков цефалоспоринового ряда.

Известен способ получения 5-замещенных 2-амино-4-арилтиазолов формулы (П) (СН )„СОВ6

ЪГ .Я уг я 30 где Y — водород, галоген или метоксигруппа; R+- водород или этил> R -фенил, который может быть замешен галогеном, а когда р4 — водород, g может быть группой- СО-R,,где R 35 метил или фениламиногруппа; R — ок6 си-, этокси- или 2-диэтиламиноэтиламиногруппа; n = 1-3, который заключается в том, что соединение формулы

/ ч-ж-(ен,)Д- „ — где Y имеет указанные значения, Y — окси-, алкилсульфонилокси- 45 или арилсульфонилоксигруппа, или галоген;

Z — CN ил СООН, подвергают взаимодействию с тиомочевиной Формулы 50

„8

3ti -Ю- (2

H где 84 и R5 имеют указанные значения, с последующим переводом группы Z в .группу COR (1).

5-Замещенные 2-амино-4-арилтиаэолы обладают биологической активностью.

Цел изобретения — получение новых полупродуктов в синтезе антибиотиков цефалоспоринового ряда, расши- 60 ряющих арсенал средств воздействия на живой организм.

Поставленная цель достигается настоящим, основанным на известной реакции взаимодействия с(-галоидкето- 65 на с тиоамидом Г2 3 способом полученияя производных тиа зо ла формулы (1 ), ° который заключается в том, что соединение формулы

Х-СН -Со-С-СООН3

II

К-0-H и где H è R имеют указанные значения, а Х вЂ” галоген, подвергают взаимодействию с производным тиомочевины Формулы у2-С--МН

11

8 где R2èìååò указанные значения, и, если необходимо переводят С -С -алI 1 Ф коксикарбонил и/или формамидо- или тритиламиногруппу полученного соединения в свободные карбоксил и/или аминогруппу соответственно в растворителе в интервале температур от. ком натной до температуры дефлегмации растворителя.

Пример 1. A. 35,2 г сульфурилхлорида добавляют к.перемешиваемому раствору 48,9 r син-изомера этил-2-этоксиимино-3-оксобутирата в 49 мл уксусной кислоты при комнатной температуре при перемешивании

1 ч. После добавления полученного раствора в 200 мл воды раствор экстрагируют метиленхлоридом. Экстракт промывают насыщенным водным раствором хлористого натрия, нейтрализуют бикарбонатом натрия и промывают водой.

Раствор сушат сульфатом магния, выпаривают в вакууме и получают 53,8 г син-изомера этил-2-этоксиимино-3-оксо-4-хлорбутирата в виде светло-желтого масла.

Б. Смесь 38,7 r син-изомера этил2-этоксиимино-3-оксо-4-хлорбутирата, 13,2 r тиомочевины, 14,3 ацетата натрия, 95 мл метанола и 95 мл воды перемешивают 40 мин при 45 С. рН раствора доводят до 6,5 раствором бикарбоната натрия, выпавший осадок отФильтровывают, промывают диизопропиловым эфиром и получают 14,7 r син-изомера этил-2-(2-амино-4-тиазолил)-2-этоксииминоацетата с т.пл.

130-131 С.

ИК-спектр, л д с (нужол), см

3450, 3275, 1715, 1620.

B. 5 r син-изомера этил-2-(2-амино-4-тиазолил)-2-этоксииминоацетата. добавляют к смеси 45,9 мл 1 н. едкого натра и 30 мл этанола и перемешивают 5 ч при комнатной температуре.

После отгонки этанола в вакууме остаток растворяют в 60 мл воды и рН доводят до 2 10%-ной солкой кислотой.

Раствор высаливают и осадок собирают фильтрованием, сушат и получают 2,9 r син-изомера 2-(2-амино-4-тиазолил)-2этоксииминоуксусной кислоты.

ИК-спектр, 1eet c(нужол), см

3625, 3225 (плечо), 3100, 1650,1615:

107,2804

ЯМР-спектр, о, м.д. (ДМВО-n )

1,20 (3H,t,l =7 Гц), 4,09 (2Н,q,I

=7 Гц), 6,82 (1Н,S), 7,24 (2Н, широкий S), Г. 100 г син-изомера 2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-этоксииминоуксусной 5 кислоты, 85,5 г муравьиной кислоты и 4 90,1 г уксусного ангидрида обрабатывают, как в примере 4 (Д), и получают 99,1 г сНН-èçoìåðà 2-(2-Форм амидотиазол-4-ил)-2-этоксииминоуксу- 3() сной кислоты.

ИК-спектр, „ (нужол), cM :

3200,3140, 3050, 1700.

ЯМР-спектр, d, м.д. (ДМВО-D ) : ,1,18 (ЗН,t, I = б Гц), 4,22 (2Й,с,, I = б Гц), 7,56 (1Н,S), 8,56 (1Н, S), 12,62 (1Н, широкий S)

Пример 2. A. К суспензии

15 г. сии-изомера этил-2-оксиимино-3оксобутирата и 19,8 r карбоната калия в 75 мл ацетона по каплям добавляют 16,2 r пропилйодида и смесь перемешивают при комнатной температуре 1,5 ч. Нерастворимый остаток отфильтровывают и промывают ацетоном промывки и фильтрат объединяют и вы25 паривают досуха в вакууме. Остаток смешивают с водой и раствор экстрагируют два раза хлороформом, экстракты промывают раствором хлористого натрия, сушат сульфатом магния, выпари- 3 вают в вакууме и получают в виде масла 15,4 г син-изомера этил-3-оксо-2пропоксииминобутирата.

Б. 15,4 r син-изомера этил-3-оксо2-пропоксииминобутирата и 10,6 г суль 35 фурилхлорида растворяют в 15,4 мл уксусной кислоты, нагревают до 35лл0

40 С, перемешивают, затем перемешивают еще 6 ч при комнатной температуре.

После этого смесь выливают в 200 мл 40 ледяной воды и экстрагируют хлороформом два раза. Экстракты промывают. раствором NaCl, дважды раствором бикарбоната натрия и один раз водой, сушат сульфатом магния выпаривают

Ф 45 в вакууме и получают в виде масла

15 4

5,4 r син-изомера этил-4-хлор-3-ок.со-2-пропоксииминобутирата.

ИК-спектр, 4л,, (пленка), см1г

1740, 1710, 1695, 1455.

В. 15,4 r син-изомера этил-4-хлорЗ-оксо-2-пропоксииминобутирата, 4,97 г тиомочевины и 8,89 г гидрата ацетата натрия растворяют в смеси

40 мл воды и 50 мл этанола, перемеши. вают при 40 С 1 ч, рН смеси доводят до 6,5 насьпценным раствором карбоната калия при охлаждении и перемешивают при этой температуре 0,5 ч.

Выпавшие кристаллы отфильтровывают, 6О промывают водой и диизопропиловым эфиром, сушат и получают 10,55 г сии-изомера кристаллического этил-2.(2-амино-4-тиаэолил)-2-пропоксииминоацетата с т.пл.142-144 С. 65

ИК-спектр, Ч цкс (нужол), см г

3460,.3260, 3120, 1620, 1540.

ЯМР-спектр,д М.д. (ДМВО-Э ):0,88 (3H,t,I =, 7 Гц), 1,27 (3H,t,I

Гц), 1,60 (2Н, секстет, I = 7 Гц), 4,04 (2Н,t, I = 7 Гц), 4,28 (2Н,g б Гц), 6,86 (1Н,S), 7,23 (2Н,S) °

Г. Раствор 10 r син-изомера этил2-(2-амино-4-тиазолил)-2-пропоксииминоацетата в смеси 39 мл тетрагидрофурана, 39 мл метанола и 75,8 мл

1 н. едкого натра перемешивают 5 ч при 35-40 С. После выпаривания расо твора в вакууме рН водного остатка доводят до 2,5 10%-ной соляной кислотой. Осадок отфильтровывают и сушат, получают 6,2 r син-изомера 2(2-амино-4-тиазолил)-2-пропоксииминоуксусной кислоты с т.пл.161 С (разлож.) °

ИК-спектр, 4„,д„, (нужол), см „:

3380, 3120 (широкая), 1630, 1610, 1460.

ЯМР-спектр,d", м.д. (ДМВО-Dg):

0,89 (ЗН,t I = 7 Гц), 1,63 (2Н, секстет, i = 7 Гц), 4,05 (2Н,t .,,I

7 Гц), 6,83 (1Н,s), 6,9-8,8 (ЗН, широкий S), Д. 21,8 r син-изомера 2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-н-пропоксииминоуксусной кислоты, 38,8 r уксусного ангидрида и 17,5 г муравьиной кислоты обрабатывают, как в примере 4 (Д).

Полученное масло растирают с.диизопропиловым эфиром и получают 19,2 г син-изомера 2-(2-формамидотиазол-4ил)-2-н -пропоксииминоуксусной кислоты с т.пл.164 С (разлож.).

ИК-спектр,) +K (нужол), см ":

3200, 3120, 3050, 1700, 1550.

ЯМР-спектр, Ф, м.д. (ДМВО-Dб):

0,92 (3H,t, I = 7 Гц), 1,67 (2Н, секстет, Т = 7 Гц), 4,12 (2Н,1, ?

-7 Гц), 7,53 (1Н,S), 8,54 (1Н,S).

Пример 3. A. 30 г сии-изо- . мера этил-2-оксиимино-3-оксобутирата, 32,5 г изопропилйодида, 39,5 r карббната калия и 150 мл ацетона обрабатывают, как в гримере 2(A), и получают 35,4 r сии -изомера этил-2изопропоксиимино-3-оксобутирата в виде масла.

ИК-спектр,1л,„к (пленка), см :

1745, 1690, 1600.

ЯМР-спектр, о", м.д. (СС14): 1,33 (ЗН,, I = 7 Гц) 1,35 (6Н а,,-б Гц),2,32,(ÇH,S), 4,1-4,7 (ЗН,m).

Б. 35,4 г.син-изомера этил-2-изопропоксиимино-З-оксобутирата, 24,*5 г сульфурилхлорида и 35,4 уксусной кислоты обрабатывают, как в примере

2(Б), и получают 41,5 г син-,изомера этил 4-хор-3-оксо-2-изопропоксииминобутирата в виде масла.

ИК-спектр,Ммс „с (пленка), см :

1745, 1715, 1375. .В. 41,5 r син-изомера этил-4-хлор3-оксо-2-изопропоксииминобутирата, 10728

13,4 тиомоченины, 14,4 г ацетата натрия, 110 мл воды и этанола обрабатынают, как в примере 2(B), и получают

27,3 г син-изомера этил-2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-изопропоксииминоацетата с т.пл. 162-164 С. 5

ИК-спектр, „„,„„, (нужол ), см

3460,3430,3260,3150,1725,1615,1540.

ЯМР-спектр, с, м.д. (ДМБО-Г) ):

1,17 (6Н,d, I = 6 Гц), 1,24 (ЗHit т = 7 Гц), 4-4,7 (ЗН, ), 6,86 (1Н, 10

S), 7,24 (2Н,S).

Г. 26,8 r син-изомера этил-2-(2аминотиазол-4-ил )-2-изопропоксииминоацетата, 156 мл 1 н. раствора едкого натра, 156 мл метанола и 100 мл тетрагидрофурана обрабатывают, как в примере 2(I ) и получают 15,3 r синизомера 2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-иэопропоксииминоуксусной кислоты с т.пл.

151 С (разлож.).

ИК-спектр, 1,дквп (нужол), см

3610, 3580, 3080, 1650, 1610.

ЯМР-спектр, p", м.д. (ДМЯО-D „):

1,22 (6H,d, I = 6 Гц), 4,33 (1Н,q — б Гц), 6,80 (1Н,Н), 7,22 (2Н, широкий S).

Д. 4 г син-изомера 2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-изопропоксииминоуксусной кислоты, 7,6 г уксусного ангидрида и 3,4 г муравьиной кислоты обраба тывают, как в примере 4(Д), и лолу- 30 чают 3,75 г син-изомера 2-(2-Формамидотиазол-4-ил)-2-изопропоксиимино уксусной кислоты с т.пл.168-169 С о (разлож.).

ИК-спектр, <ай с (нужол), см ": 35

3200, 3130, 1710, 1600, 1560.

RNP-спектр,, м.д. (ДМ$О-D6):

1,26 (6Н,d), 4,4 (1Н,m),7,54 (1Н,S), 8,52 (1Н,Б), 12,56 (1Н, широкий секстет).

Пример 4. A. 46,9 г бутйлйодида по каплям добавляют к перемешиваемой суспензии 40 r син-изомера этил-2-оксиимино-Ç-оксобутирата, 52,7 г карбоната калия и 200 мл аце- 45 тона при охлаждении льдом в течение

5 мин, затем перемешивают 4 ч при комнатной температуре. Раствор Фильтруют и промывают ацетоном. Фильтрат и промывку соединяют и выпаривают в вакууме. К остатку добавляют 300 мл воды и раствор экстрагируют метиленхлоридом три раза. Раствор промывают насыщенным раствором хлористого на- трия, сушат сульфатом магния, ныпаривают н вакууме и получают в виде масла 48,8 r син-изомера этил-2-бутоксиимино-Ç-оксобутирата.

ИК-спектр, V q< (пленка), см ":

1750, 1700, 1470, 1370, 1320.

Б. Раствор 48,8 r син-изомера этил-2-бутоксииминоЗ-оксобутирата, 31,5 r сульфурилхлорида и 48,8 мл уксусной кислоты перемешивают при ,40 С 10 мин и при комнатной темперао ,туре 5,5 ч. При охлаждении льдом до- 65

04 бавляют 300 мл воды и экстрагируют три раза метиленхлоридом. Экстракты промывают водой, растнором бикарбона та натрия и насышенным раствором хло ристого натрия, сушат сульфатом магния, выпаривают в вакууме и получают в виде масла 52,1 г этил-2-бутоксиимино-4-хлор-Ç-оксобутирата.

ИК-спектр, «< (пленка ), см

1 °

1740, 1710, 1480, 1370

В. Раствор 52,1 r син-изомера этил-2-бутоксиимино-4-хлор-3-оксобутирата, 15,9 г тиомочевины, 28,4 г тригидрата ацетата натрия, 130 мл воды и 180 мл этанола перемешивают при 40 С 1,25 ч. рН раствора доводят до 6,5 раствором карбоната натрия при охлаждении льдом и перемешивают

20 мин при охлаждении льдом. Осадок отфильтровывают и промывакт водой и изопропилоным эфиром, получают 36,1 r син-изомера этил-2-(2-аминотиазол-4ил)-2-бутоксииминоаветата с т.пл.

126-128 С.

ИК-спектр,1 кс (нужол), см ":

3460, 3370, 1720, 1620, 1550.

ЯМР-спектр,о м.д. (ДМ$0-D6):

0,6-2,0 (6H,m), 1,28 (ЗН,t, I = 7 Гц), 4,12 (ЗН,с, I = б Гц), 4,31 (2Н,q

I = 7 Гц), 6,89 (1Н,S), 7,24 (2H,S)., Г. Раствор Зб г син-изомера 2(2-аминотиазол-4-ил)-2-бутоксииминоацетата, 183 мл метанола, 133 мл тетрагидрофурана и 133 мл 2 н. раствора едкого натра перемешивают при

30 С 5 ч. После выпаривания раствора н вакууме остаток растворяют н воде, рН доводят до 7 10%-ной соляной кислотой и обрабатывают актинированным углем. рН раствора доводят до 2 10%.ной соляной кислотой, перемешивают

20 мин при охлаждении льдом, осадок собирают фильтрованием и промывают водой и ацетоном, сушат и получают ! 25,4 г син-изомера 2-(2-аминотиазол4-ил)-2-бутоксииминоуксусной кислоты.

ИК-спектр, мд (нужол), см ": !

3325, 3190, 1660, 1620.

ЯМР-спектр,а,м.д. (ДМЯО-D ):0,88 (ÇH,t, I = 7 Гц), 1,0-1,9 (4H m), 4,06 (4H t, Т = 7 Гц), 6,81 (1Н,S), 7,21 {2Н, ш: рокий S).

Д. 18,95 r муравьиной кислоты по каплям добавляют к 42 г уксусного ангидрида при перемешивании и комнатной температуре в течение 5 мин, затем перемешивают при 50 С 1 ч. К раствору при охлаждении льдом добавляют 25 г син-изомера 2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-бутоксииминоуксусной кислоты и перемешивают при комнатной температуре 3 ч, затем, при 30 С ешр

1 ч. Раствор выпаривают в вакууме, остаток растворяют в диэтиловом эфире, раствор промывают водой и насышенным раствором хлорида натрия, сушат сульфатом магния и выпаривают в вакууме. Полученное масло растирают

1072804 с раствором 1 ч, гексана и 1 ч. ди- получ 11 15 изопропилового эфира, фильтруют и ают, r син-изоме а 2-(2р -( получают 20,1 г син-изоме а 2- 2формамидотиазол-4-ил)-2-изобутоксиают, г син-изомера 2-(2-форм иминоуксусной кислоты с т.пл.163 С амидотиазол-4-ил)-2-бутоксииминоук- (разлож.). сусной кислоты.

ИК-спект

ИК-спектр, 1м кс (нужол), см :

-спектр, 1„ „с (нужол), см 1: 5 3175, 3110, 3050 1695 155 ю ; 00, 1680, 1570. RNP-спектр,cv м.д., (дМЯО-D ),: м д.,(ДМЯО-D6): 0,91 (6Н,d, z = 7 Гц), 1,7-2,3 1Н (4Н ю), 4 18 (2Н t, Т = 6 Гц), 7 57 (1Н Я (1H $), 8 59 (1Н Я) 12 66 (1 Н ши- 10 рокий секстет). рокий секстет).

Н риме 5.. 4

Пример 6, А, 30 r син- изомера м е р . A. 40 г син-изо- этил- 2-оксиимино-3-оксобутирата мера этил-2-оксиимино-3-оксобутирата, 100 мл

260 мл N Nмл N,N-диметилформамида, 39,5 г мл, -диметилформамида, 52,7 г карбоната калия и 31 3 г и карбоната калия и 34,94 г изобутил- силб

15 силбромида обрабатывают, как в при» да о ра атывают, как в примере мере 4(А, и

4(А), и получают 42 г си (), и получают 41,8 r синэтил-2-изобутоксиимино-3-оксоб и аг син-изомера изомера этил-2- икло

-ц гексилоксииминоно- -оксо утира- - 3-оксобутирата в виде масла.

ИК-спектр, д (пленка), см":

ИК-спектр, 1,„„с (нужол), см ": 1740, 1680.

1740, 1670 (широкий). Б 41 3 г синБ 42 и -иэом -2- гексилоксиимино-3-оксоб ти ата бутоксиимино-3-оксобутирата, 42 мл 41,3 мл кс с и

4(Б), и пол ч а о ра атывают как в и име е р меРе в пРимере 4(Б), и получают 27,8 г

I и получают 31,9 r син-иэомера син-изомера этил-4-хло -2собутирата.

-ок- . силоксиимино-3-оксобутирата в виде масла.

ИК-спектр,1„,дквп (пленка), см 1:

1250, 1720, 1680

ИК-спектр, м,„кс (пленка), см :

1745, 1?15, 1680.

В. 31,9 r син-изомера этил-2-изо- 3О .В. 27 8 r c бутоксиимино-4-хло -3- б ор- -оксобутирата, хло -2г

9,72 г тиомочеви 17 4 ны,, г тригидра- ата 7 р- -циклогексилимино-3-оксобути" та ацетата н атрия, 0 мл .этанола и

120 т ия 70 р,,7 г тригидрата ацетата на80 мл воды об б

0 . р, мл воды и 140 мл этанола мере 4 В ды о ра атывают, как в и ни получают 17,6 г син- 35 и пол р — обрабатывают, как в примере 4(В) р 1 изомера -2- (2а этил- -(-аминотиазол-4-ил)- . 2-(2-амин

35 и получают 3,6 r син-изомера этил2-изобутоксии

-(-аминотиазол-4-ил)-2-циклогек1240С миноацетата с т.пл.122.122- силоксииминоацетата с т.пл.125-126 С.

ИК-спект -1

ИК-спектр, маркс (нужол), см р 9макс (нужол), см : 3430, 3250, 3160, 1715, 1635.

3470, 3260, 3120, 1730, 1620, 1545.

° 4P

0 86 (6Н Х = 7 Г ) 1 28 (ЗН

Z = 7 Гц) 1 6-2 2 (1Н m) 3 86 "7 Г тп), 4,22 (1Н

-7 Гц),,88 (1Н,S),,24 (2Н, широ=7 Гц), 6,86 (1Н,Я), 7,22 (2Н,Я). этил- -(— аминотиазол-4-ил)-2-циклогексилокситиазол- -ил)-2-изобутоксиимино- иминоацетата, 11,8 мл 2 н. р гидрофурана обрабатыва- . при- ак в ример 4(Г), и получаю и получают 16,1 г син-изо- 2,1 г син-изомера 2-(2-а мера 2-(2-аминотиазол-4- )-2-изобу- 4-ил— — -ил — -zso5y- 4-ax)-2-циклогексилоксииминоуксусной

180 С (разлож.). к усно кислоты с т.пл. кислоты с т.пл.148 С (.). разлож.

ИК-сп

ИК-спектр, Ем„„ (нужол), см

К-спектр,l q (нужол), cM ". 3110, 1630, 1450.

3375, 3300, 3050, 1640. 55 ЯМР-спектр, о, м.д.,(ДНЯО-D )

Ящр-спектр, д, и.д. (PPJSQ-D6)tr 0,8-2,0 (10Н,m), 4,14 (1Н,п ), 6,86

0,91 (6Н, d, Z = 7 Гц), 1,5-2,3 .. (1H,S) 7 5 (2Н

Гц), Д.,5 г син-изомера 2-(2-аминостет). ,S, 7,26 (2Н, широкий сек- тиазол-4-ил)-2-циклогексилиминоу— ! м ноуксусной кислоты, 2,27 r уксусного анД. 11,5 г син-изомера 2-(2-ами- гидрида и 1,08 г муравьиной кислоты нотиазол-4-ил)-2-изобутоксииминоук-, обрабатывают, как в примере 4(. сусной кислоты 19 3 г к г уксусного ан- полученное масло суспендируют в .водгидрида и 8,7 муравьиной кислоты, обрабатывают, как в и име е 4() ном растворе бикарбоната натрия. т, как в примере 4(Д), и 65 Суспензию доводят до РН 3,5 10%1072804

10 ной соляной кислотой. Осадок отфильтровывают, промывают, сушат и получают 1,0 r син-изомера 2-(2-формамидотиазол-4-ил)-2-циклогексилоксииминоуксусной кислоты с т.пл. выше

230 С. 5

ИК-спектр, S,„„с (нужол), см ":

3175, 3100,3060, 1680.

Пример 7. A. 56,7 г сИниэомера этил-2-оксиимино-2-оксобутирата, 280 мл N,N-диметилформамида, 10

72,3 карбоната калия и 43 r пропаргилбромида обрабатывают, как в примере 4(A1, и получают 71,2 г син-изомера этил-2-пропаргилоксиимино-Э-оК собутирата. 15

ИК-спектр, 4м„„ (пленка), см":

3280,3220, 2120, 1735, 1670.

Б. 71,2 г син-изомера этил-2-пропаргилоксиимино-3-оксобутирата, 81 мл уксусной кислоты и 50,2 г сульфурилхлорида обрабатывают, как в примере

4(Б), и получают 61,6 r син-изомера этил-4-хлор-3-оксо-2-пропаргилоксииминобутирата в виде масла.

HK спектр ° "макс (DABHKa), 3300, 2130, 1745, 1675.

ЛМР-спектр, d", м.д., (СС14), 1,39 (ЗН,t,,I = 7 Гц), 2,57 (1Н,t

I = 2 Гц), 4,36 (2Н,с, I = 7 Гц), 4,56 (2н,s), 4,86 (2Й,а, I = 7 Гц).

B. 61 r син-изомера этил-4-хлорЗ-оксо-2-пропаргилоксииминобутирата, 20 г тиомочевины, 35,8 г тригидрата ацетата натрия, 150 мл воды и 180 мл этанола обрабатывают, как в примере

4(В); и получают 35,6 r син-изомера 35 этил-2-(2-аминотиазол-4-ил) -2-пропар гилоксииминоапетата.

-1

ИК-спектр, 4 a c (нужол), см

3290, 2220, 1729.

ЯМР-спектор, К, м.д.,(ДМБО-D<) 40

1,28 (ЗН t, I = 7 Гц), 3,49 (1Й t

I = 3 Гц), 4,81 (2Н,q, I = 7 Гц), 4,76 (2Н,d, I = 3 Гц), 6,95 (1Н,S), 7,28 (2Н,$)

Г. 2,8 г син-.иэомера этил-2-(2аминотиа з ол-4-ил ) -2-нройаргилоксииминоацетата, 23 мл метанола, 20 мл тетрагидрофурана и 22,17 мл 1 н. раствора едкого натра обрабатывают, как 50 в примере 4 Г, и получают 1,924 r син-иэомера 2-(2-аминотиазол-4-ил)2-пропаргилоксииминоуксусной кислоты.

ИК-спектр,4 а„с(нужол), см {:

2190, 1740, ЯМР-спектр, d, м.д.,(ДМ$0-06):

3,47 (1Н,, I = 1,5 Гц), 4,74 (2Н, й, I = 1,5 Гц), 6,90 (1H S), Пример 8. A. 40 г син-изомера этил-2-оксиимино-3-оксобутирата

200 мл N,N-диметилформамида, 52 r карбоната калия и 41,4 г гексилбромида обрабатывают, как в примере 4(A), и получают 60,7 r син-изомера этил-2гексилоксиимино-3-оксобутирата в виде масла. 65

ИК-спектр, 4макс(пленка), см ":

1740, 1705, 1700.

ЯМР-спектр, <Р; м.д. (СС1 ): 0,62,1 (14H а), 2,37 (3Н,S), 4,1-4,6 (4Н,m).

Б. 60,7 г син-изомера этил-2-гексилоксиимино-3-оксобутирата, 61 мл уксусной кислоты и 34,7 г сульфурилхлорида обрабатывают, как а примере

4(Б), и получают 55,6 г син-изомера этил-2-гексилоксиимино-4-хлор-3-оксобутирата.

ИК-спектр, 4ма„с (пленка), см

«{, 1740, 1720, 1470.

ЯМР-спектр, d", м.д. (СС1 ):

0,6-2,2 (14 Н,m), 4,1-4,6 (4H,m), 4,47 (2н,s)

В. 55,6 r син-изомера этил-2-гексилоксиимино-4-хлор-3-оксобутирата, 15,2 г тиомочевины, 27,2 г тригидра— та ацетата натрия, 280 мл этанола и

140 мл воды обрабатывают, как в примере 4(В), и получают 29,3 г син-изо-, мера этил-2-(2-аминотиазол-4-ил)-2гексилоксии иноапетата с т.пл.77-78 С. о

ИК-спектр, 1,ч { (нужол), см :

3460; 3250, 3140, 1720, 1535.

ЯМР-спектр, д", M.ä., (ДМ$0-D g):

0,85 (ЗН,t, I = 6 Гц), 1,0-1,9 (11Н, m), 2,07 (2Н t 1 = 6 Гц), 2,26 (2Н, {, 1 = 7 Гц) 6,85 (1Н,$), 7,22 (2н,s).

Г. 29,1 син-изомера этил-2-(2-аминотиаэол-4-ил)-2-гексилиминоацетата, 97,2 мл метанола, 97,2 мл 2 н. раствора едкого натра и 50 мл тетрагидрофурана обрабатывают, как в примере

4(Г), и получают 24,0 r син-изомера

2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-гексилоксииминоуксусной кислоты с т.пл. 174 С о (разлож. ) .

-{

ИК-спектр, щц„с (нужол), см

1660,, 1625, 1425.

ЯМР-спектр, о, м.д.,(ДМ$О-Dg ):

0,6-2,1 (11Н,m), 4,07 (2Н,<, I

=б Гц),6,83 (1Н,S), 7,19 (2Н,S).

Пример 9. A. 40 г синизомера этил-2-оксиимино-3-оксобутирата, 200 мл N,N-диметилформамида, 52 r карбоната калия и 37,,9 г пентилбромида обрабатывают, как в примере

4(A), и получают 57,5 r син-изомера этил-2-пентилоксиимино-3-оксобутирата в виде масла.

ИК-спектр, {„,цкс (пленка), см

1745, 1470, 1680.

ЯМР-спектр, У, м.д °, (CC14):

0,7-2,2 (12Н,щ), 2,36 (ЗН,$)ф 2г14,6 (4Н,s).

Б. 57,5 г син-изомера этил-2-пентилоксиимино-3-оксобутирата, 58,5 мл уксусной кислоты и 20,9 м сульфурилхлорида обрабатывают, как в примере

4(Б), и получают 51,1 r син-изомера этил-2-пентилоксиимино-4-хлор-3-оксо бутирата в виде масла.

ИК-спектр, {{макс (пленка), см {:

1750, 1715, 1470.

1072804

ЯМР-спектр, сР; м.д., (СС1 ): ИК-спект

0 7-2 1 (11Н ) 4 1-4 6 (4 ,m,, —, Н m) 1740, 1720.

-спектр,,„с (пленка ), см- :

4,48 2Н,S (,я) ° ЯМР-спектр, 8", м.д., (СС1,):

В. 51,1 r син-изомера этил-2-пен 1,32 (ЗН,t, I = 7 Гц), 3,70 2Н,t тилоксиимино-4-хлор-3-оксобутирата I = 6 Г ) 4 (.

14 7 г ти г тиомочевины, 26,4 r тригидра- 5 4,47.(2Н,S), 4,48 (2Н, t, I 6 ц).

125 мл в та ацетата натрия, 175 мл этанола и В. 68 r син-изомера тил-2-(2э --( ме е 4 В мл воды обрабатывают,как в при- хлорэтоксиимино)-3- -4- б

-оксо- -хлор утир (), и получают 28,7 r син-изо- рата, 20,2=:г тиомочевины 36 2 мера зтил-2-(2-а

-(-аминотиазол-4-ил)-2- тригидрата ацетата натрия, 270 мл омочевины,, г

88 С. . пеутилоксииминоацетата, с т.пл.86- 10 этанола и 170 мл во б б мл воды обрабатывают, ИКкак в примере 4(В), и получают 33 7 г

-спектр, к (нужол) см ":

Ф I ,3250, 3130, 1715, 1535. с (У )i син-изомера этил-2-(2-аминотиазол-4ил ) -2- (2-хлорэтоксииминоаце тата) с р р-спектр, pf, M,ä., (pp1s0-Dá ) т,пл. 126-128 С.

0,6-2 0 (12Н ") 4 (,N),,11 (2Н,t, I = 15 HK спектР М„«с (нУжол), см": =6 Гп),4,32 (2Н,о I = 7 Гц), 6,90 3440, 3260, 1725, 1620, 1540. (1Н;.s), 7,25 (2н,s) .

Г. 28,6 г син-изомера этил-2-(2- о1 30 (3H,t, I = 7 Гц), 3,78 (2Н,t аминотиазол-4-ил)-2-пентилоксиимино- 1 = 6 Гц)r 4i1"4,6 (4Н,m), 6,96 . ацетата, 100,2 мл 2 н. раствора едко-2О (1".S)i 7.27 (2H.S)го натра, 100 мл метанола и 100 мл Г. 30,5 г син-из тетрагидрофурана обрабатывют как в как в аминотиазол-4-ил)-2-(2-хлорэтоксии получают 22,4 г имино)-ацетата, 220 мл 1 н

2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-пентилоксимл н. раствоиминоуксусной кислоты с т.пл.176 С 140 м ра едкого нат а 11 р, 10 мл метанола и (раэлож.).

140 мл тетрагидрофурана обрабатывают, как в примере 4(Г), и получают 23,4 r

3160, 1655 1620 14 син-изомера 2- (2-аминотиазол-4-ил ) -2р оксиимино)-уксусной кислоты с т.пл. 201 С (разлож.).

6Г ) 8 82(1Н 8) 7 20 (2Н )

Д. 15 г син-изомера, 2-(2-аминоНЯ ° 3210, 3100, 1640, 1620, 1580. тиазол-4-ил)-2-пентилоксииминоуксус- 3 83 (, = .)

ЯМР-спектр, с/, м.. (Ч ной кислоты, 23,8 r уксусного ангид3, = ),, (4Н,t рида и 10,7 r муравьиной кислоты .

6 ...),,30 (2н,s). обрабатывают как в примере 4(Д) и >5 азол-4-и получают 14,7 г син-изоме а 2-(2азол-4-ил)-2-(2-хлорэтоксиимино)-укформамидотиазол-4-ил)-2-пентилокс

-изомера сусной кислоты, 24 5 г кс н илокси- гидрида, 11 0 r м ав у усного аниминоуксусной кислоты с т.пл. 125 С ур ьиной кислоты (разлож.). т.пл. и 50 мл тетрагидрофурана обрабатываИК спектр 4 (нужол) 1

3 200 3140 1700

i, см . 49 3,4 г син-изомера 2-(2-формамидоти)- -(-хлорэтоксиимино)-ук9Н ° ) 4 ° 1 2Н

6 ) 53 (1Н ) 7 54 (iS ЯМР-спе

Пример 10 A 60 г с изомера этил-2-оксиимино-3-оксобути- —,, ( гсин-367(2Нt I=6Ã)44 рата 54 1 г 1-бром-2-хлорэтана 12

I = 6 Гц), 7,60 (1Н S

78 r карбоната калия и 200 мл N,N

2, 62 (1Н, широкий Б

2, р Н). диметилформамида об абат

Следующие соединения были получепримере 4(A >, и получают 83 6 г ра атывают, как в ны таким же об а разом, как в указанных г примерах. син-изомера этил-2-(2-хлорэтоксищчи- 1. Этил-—

Этил-2-(2-тритиламинотиазол-4та в виде масла. ил)-2-аллилоксииминоацетат (син-изо1 мс(кс пленка см 2 мер) .

1740,. 1680, 1430.

RMP H (CC1 ): 55

1,34 (ЗН,, I = 7 Гц), 2,34 (ЗН,Б) ю ° ° г 4 : 3380 1735 1520, 1500. — Гц), 4,28 (2Н,q, 1,08 (ЗН t

ЯМР-спектр,-о,м.д.,(ДМБО-D )!

I = 7 Гц) 4 46 (2Н t I = 6 Г )

Б. 83,6 г >щ-ивом<э -2-(2- —,, (Х = 7 Гц), 4,54 (2Н ш (,ж), 5,6 6,3

I = 5 Гц), 5,0 5 5" (2Н

52,4 г сульфурилхлорида 83 6 (1Н ), 6,90 (15Н ш и, мл . (.1Н,S).

),, (, ирокий s), 7, 74 уксусной кислоты обрабатывают, как 2. Эти —— в примере 4(Б) и и

Этил-2-(2-аминотиазол-4-ил)-2и получают 68r син- аллилоксииминоацетат син-изом изомера этил-2-(2-хлорэтоксиимино3-оксо-4-хлорбутирата в виде масла. 65 О, 3260, 3130, 1725, 1620 1540,1460.

1072804

Заказ 160/54 Тираж 410 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д.4/5

Филиал ППП "Патент", r.Óærîðcä, ул.Проектная,4

ЯМР-спектр, Ф, м.д.,(ДМВО-Р ):

1,25 (Зн,t, I = 7 Гц, 4,30 {2Н,q

= 7 Гц), 4,61 (2Н,а, I = 5 Гц, 1 Гц), 5,0 "5,5 (2Н,m), 5,6 "6,5 (1Н,ш), 6,95 (1Н, S), 7,28 (2Н, $) .

3. 2-(2-Аминотиазол-4-ил)-2-аллил- 5 оксииминоуксусная кислота (син-изомер).

ИК-спектр, 4„„„„ (нужол ), см ":

3350, 1630, 1580, 1460.

ЯМР-спектр, d", м.д °, {ДМ$0-06 ): 30

4,61 (2Н,a, I = 6 Гц), 5,1 5,5 (2Н, m), 5,7 6,2 (1Н,щ), 6,84 (1Н,$), 7,25 (2Н, широкий S).

4. 2-(2-Формамидотиазол-4-ил)-2ътоксикарбонилметоксииминоуксусная кислота (.син-иэомер).

ИК-спектр, „„ „ (нужол), см ":

3150, 1740, 1670, 1550.

ЯМР-спектр, d", м.д.,(ДМ$О-Вь):

1,23 (ЗН,<,,I = 7 Гц), 4,16 (2Н,q

7 Гц), 4,77 (2Н,S), 7,56 (1Н,S)

8,54 (1н,s).

5. 2- (2-Формамидотиаэол-4-ил)-2(2,2,2-трифторзтоксиимино)-уксусная кислота (син-изомер).

ИК-спектр,4„„,ц<с(нужол), см :

3200, 1700, 1600, 1560.

ЯМР-спектр,d",м.д. {ДМ$0-06}:

4,83 (2Н,q, I = 8,5 Гц), 7,65 (1H, S), 8,58 (1Н,S), 12,60 {1Н, широкий

s) .

30 б. 2-(2-Формамидотиазол-4-ил)-2-третбутоксикарбонилметоксииминоуксусная кислота (син-изомер).

ИК-спектр, 4 а с (нужол), см

-1, 3180к 3140 1750 1690к 1630 35

ЯМР-спектр, d, м.д., {ДМ$О-V{,);

1,46 (9Н,S), 4,66 (2Н,S), 7,56 (1Н,S), 8,56 (1н,s), 12,67 (1н, широкий s}.

Пример 11. A. Этил-2-гидроксиимино-3-оксобутират (син-изо- 4О мер).100 r), N,w-диметилформамид

{300 мл), карбонат калия (130 г) и бромоктен (121 r) обрабатывают как в примере 7(А), для получения зтил2-H-октилоксиимино-3-оксобутирата (син-изомер, 165,5 r )в виде масла.

Нерастворимый остаток..

ИК-спектр,4 „ (пленка), см

1745, 1695, 1470.

ЯМР-спектр, сР., м.д.,(СС1, ):

g6 21 (1RFm), 235 (3HS), 40 4,6 (4Нсй) t

Б. Этил-2-н-октилоксиимино-3оксобутират (снн-иэомер, 165,5 г), хлористый сульфурил (84,7 г) и уксусную кислоту (165 мл) обрабатыва-. 55 ют, как в примере 7(Б), для получеСоставитель

Редактор М.Рачкулинец Техред В.Дал ния этил-2-ноктилоксиимино-4-хлор-3оксобутирата (син-изомер, 169,6 r) в виде масла.

Нерастворимый остаток.

ИК-спектр, 4А,> с (пленка), см :

1745, 1710, 1465.

5IYP-спектр, о,м.д.,(СС1, ):

0,6 2,1 (18Н,щ), 4,0 . 4,6 (4Н,тп), 4,48 (2Н,$).

В. Этил-2-н-октилоксиимнно-4-хлор-3-оксобутират (син-иэомер, 169,6 г) тиомочевину(42,3 г); ацетата натрия тригидрат (75 5 r), воду (420 мл) и этанол (1020 мл) обрабатывают, как в примере 7(В), для получения этил-2(2-аминотиаэол-4-ил)-2-н-октилоксииминоацетата (син-изомер, 65 r) с т,пл. 77-78 С.

Нерастворимый остаток.

ИК-спектр, мокс(нужол,, см Т

3470, 3250, 3125, 1735, 1545, 1465.

ЯМР-спектр, м.д. (диметилсульфоксид-й } . 0,81 (ЗН,t, т = 6 Гц), 0,6 - 1,9 {15Н,m) 4,07 (2Н,t I

=б Гц),4,28 (2Н,q I = 7 Гц), 6,86 (1Н,S), 7,02 (2Н, поливалентный).

Г. Этил-2-(2-аминотиаэол-4-ил)-2H-октилоксииминоацетат (син-изомер, 64 г), 2 н. водный раствор гидроокиси натрия (196 мл), метанол (196 мл } и тетрагидрофуран (300 мл) обрабатывают, как в примере 7(Г),для получения 2-{2-аминоткаэол-4-ил)-2октилоксииминоуксусной кислоты (синизомер, 52,5 r) с т.пл.146 С.

Нерастворимый остаток.

ИК-спектр,y к (нужол), см

3170, 1635, 1565, 1460.

RNP-спектр, м.д. (диметилсульфоксид-а g): 0,86 (ЗН,t, ? = б Гц), 0,6

1 9 (12Н m), 4,06 (2Н t, I = б Гц), 6,81 (1Н,$), 7,22 (2Н,$)

Д. 2-(2-аминотиаэол-4-ил)-2-н -октилоксииминоуксусную кислоту синиэомер, 20 r), ангидрид уксусной кислоты (27,3 r) и муравьиную кислоту

{12,3 r) обрабатывают, как в .примере 7(Д), для получения 2-(2-формамидотиазол-4-ил)-2-н-октилоксииминоуксусной кислоты (син-иэомер, 21,3 г) т.пл.122 С (разлож.).

Нерастворимый остаток.

ИК-спектр, 4,„С, (нужол), см ":

3350, 3150, 3050, 1700, 1675, 1560.

ЯМР-спектр, м.д. (диметилсульфоксйд-й .}: 0,6 ". 2,0 (15Н,m) 4,16

{2Н,t, I = б Гц), 7,56 (1Н,S), 8,57 (1Н,S), 12,67 (1Н,$).

H.Êàïèòàíoâà екорей КорректоР В.Гирняк

Способ получения производных тиазола Способ получения производных тиазола Способ получения производных тиазола Способ получения производных тиазола Способ получения производных тиазола Способ получения производных тиазола Способ получения производных тиазола Способ получения производных тиазола 

 

Похожие патенты:

Изобретение относится к новым кристаллическим формам, которые могут использоваться в качестве ингредиентов для получения твердой фармацевтической противодиабетической композиции и противодиабетического лекарственного средства: к -форме кристалла и -форме кристалла (R)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-4'-[2-[(2-гидрокси-2-фенилэтил)амино]этил]ацетанилида
Наверх