Способ получения производных изохинолина или их солей

 

Способ получения производных иэохинолина общей формулы «1 I Н-1Г где А-В -- -CHg-MR или .; водород, метил, этил или бейзил; К и водо1)Од или RI и R вместе - химическая связь, при усло-1 ВИИ, что когда А-В-HR -СН, то R и . ие химическая ввязь; R - водород, С -С -ёшкил, циклопропил , циклопропилм:етил, бензил, С С -алкеиил или ацетил; X - водород или бром, или их солей, о т л ич а ю « и и с я тем, что соединение общей формулы 00

ае) а»

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦ)ФЛИСТИ4ЕСНИХ

РЕ(ФУБЛИМ

3(Я) С 07 9 471/04//A 61 К 31/47

ЮСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

М йЮ

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ, - :, l

Н AATEHTY где А-В - -СН -NQq или l4Rq -CHgу

R - водород, метил, этил или бензилу Rq и Й - водород или Rq и я (21) 2765898/23-04 (22) 22.05. 79 (31-) 21 355/78 у 7 91 2970 (32) 23.05.78; 12.04.79 (33) Великобритания (46) 07.02.84. Бюл. 9 5 (72) Дэвид Кристофер Хорвелл и Дэвиу(Эдвард Таппер (Великобритания) (71) Лилли Индастриз Лимитед (Великобритания) (53) 547.833.07(088.8) (56) 1.,Nagasawa and ИеЫеэ. Proc.

Soc. Ехрй1 В1о Мед, .1970, 9 135,469..

2. Гейлорд H. Восстановление комплексньаки гидридами металлов °

N,, ИЛ, 1959, с. 84"86.. (54 ) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОД-

НИХ. ИЗОХИНОЛИНА ИЛИ ИХ СОЛжй. (57) Способ получения производних изохинолина обцей формулы .З j вместе - химическая связь, при усло- вии, что когда A-В--Му(-CH, то

Rq и И - ие химическая евяэь;

И g Водород i С С6 алкил р циклопро пил, циклопронилметил, бензил, С С -алкенил или ацетил; Х - водород или бром, или их солей, о т л ич а в шийся тем, что соединение общей формулы

И:У

В где3-И - СО-NR или ltR -CO; имеет указанные значения, восстанавливают натрий-бис-(метоксиэтокси)-алкиинатом или алюмогидридом лития при 0 - 50 C и выделяют целевой продукт, где Х-водород, в свободном виде или

Ф в вйде соли, йли при необходимости

-обрабатывают трибромидом фенилтриметилаьвюния и выделяют целевой продукт,.где Х - бром, в свободном виде или в виде соли.

Приоритет по признак.а м

23.05 ° 78 при Х вЂ” водороду

12.04.79 при.Х - бром.

1072808 где 2-Е" СО- ККЗ или ЙЙ вЂ” CO; где имеет укаэанные значения, натрий-бис-(метоксиэтокси)-алюминатом или алюмогидридом лития при 0 — 50 С и выцеляют целевой продукт, где

5 Х вЂ” водород, в свободном виде или в виде соли, или при необходимости обрабатывают трибромидом фенилтриметиламмония и выделяют целевой продукт, где Х - бром, в свободном

10 виде или в виде соли.

Новые производные изохинолина формулы 1 применяются как в форме свободного основания, так и в виде кислой аддитивной соли. Кислые ад,15 .дитивные соли являются фармацевтически наиболее приемлемыми нетоксичньми аддитивными солями с подходящими кислотами, такими как неорганические, например хлористоводородная, бромистоводородная, азотная, серная или фосфорная кислоты, или органические, такие как органические карбоновые кислоты, например гликоле вая, малеиновая, оксималеиновая, 25 фумаровая, яблочная, винная, лимонная, салициловая, о-ацетоксибензойная, никотиновая, или азоникотиновая кислоты, или органические сульфокислоты, такие как MBTBHcjjJIbhoновая и этансульфоновая кислоты,2оксиэтансульфокислота, толуол-парасульфокислота и нафталин-2-сульфокислота. ,Кроме кислых аддитивных фармацевтически приемлемых солей, применяются и другие аддитивные кис( где A-В - -СН -Н или Н -СНд,.

К - водород, метил, этил или бензил R q и Rg водород или и Рд вместе — химическая связь, при усло-вии, -что когда A-В--КRy — CH,2, то

К и Rg вместе - нехимическая связь; водород, С q C6-алк ил, циклопропил, циклопропилметил, бенэил, С --С -алкенил или ацетил; Х вЂ” водО-. род или бром, или их солей, обла-.

3 дающих нейролептическим седативным,, релаксантным или противорвотным свойством и которые могут найти ,применение в медицине.

Известны соединения на основе сй стемы колец эрголина

Н-3 обладакщие раз нообра з ной фармацевтической активностью.

Известны эрготамин или 9-эрго лен с пептидной боковой цепью, испольэукщийся для лечения мигрени, а также эргокорнин и 2-бром-о .-эргокриптин, являкщиеся ингибиторами пролактина и роста вызванной диметил бенэантраценом опухоли у крыс $1) .

Известен способ получения третичных или вторичных аминов восстановлением соединений, содержащих карбамидную группу, комплексными гидрпдами металлов, например алюмогицридом лития $2) .

Бель изобретения — способ получения новых соединений или их солей, к от орые о бл адают ней ролеп тич ес к им, седативным, релаксантным или противорвотным свойствами; и могут найти применение в медицине.

Поставленная цель достигается новыми производными изохинолина фор мулы 1 или их солями, которые получают восстановлением соединения ,общей формулы

55 . 60

Изобретение относится к способу получения новых производных изохинолина общей формулы лые соли, например пикриновая или щавелевая, которые могут служить в качестве промежуточных продуктов при очистке соединений или получении других фармацевтически приемлемых кислых аддитивных солей, или для идентификации; характеристики или очистки оснований.

Соединения формулы I обладают полезной по отношению к центральной нервной системе активностью и низкой токсичностью. Активность их подтверждается интенсивными испытаниями на животных с использованием таких методик, как продуцирование каталепсии, блокировка обусловленных ею реакций и изменение стереотипного поведения крыс, вызванного амфетамином. В частности, соединения формулы 1 и их фармацевтически приемлемые кислые аддитивные соли являются соединениями, активно воэдействукщими на центральную нервную систему и обладакг ими нейролептическими, седативными, релаксантными или противорвотными свойствами. Эти свойства, сочетающиеся с высоким терапевтическим показателем, полезны при лечении опреде ленных видов психических заболеваний, таких как шизофрения и острая мания.

1072808

Предлагаемые соединения эффективны в широком интервале доэ, при этом ,необходимая потребляемая доза их зависит от используемого.соединения подлежащего лечению заболевания и типа и размеров млекопитающих. При лечении используют дозы 0,05—

10,0 мг/кг в день, в том числе при лечении взрослых людей - Ь,2—

5,0 мг/кг.

Пример l . Получение 1бензонл-4-ацетонил-1,2,2а,3-тетрагидробенз(сД)индол-5(4Й)-она.

Кетиллитий (4 мл; 0,052 М) в тетрагидрофуране (20 мл), дистиллированный из алюмогидрида лития, охлаждают до -25 C. Добавляют диизо-пропиламин(0,8 мл; 0,006 M) и перемешивают до прекращения выделения газа. Раствор охлаждают до-70 С и о добавляют в виде одной порции 1-бензол-l 2, 2а, 3-тетрагидробенз (cj) индол-5(4H) îí (1,4 г; 0,004 И), нагревают до -20 С и перемешивают до образования прозрачного коричневого раствора в течение 45 мин.

Охлаждают до - 70 С и добавляют по каплям 2-нитропропен (0,5 г;

О,.О06 М), нагревают до -30 С и перемешивают в течение 2 ч. Добавляют хлорную кислоту (1 мл) н реакционную смесь перемешивают 18 ч, .после чего переливают в воду (100 мл) экстрагнруют в этилацетат, промывают . водой, сушат сульфатбм магния и выпаривают досуха. Хроматографией на силикагеле 30 (50% смесь этилацетата и гексана) и кристаллизацией из метанола получают целевое соединение с выходом 0,6 r (47%).

Т, пл. 117-119 С.

Пример 2. 1-Бенэоил-4- (2-оксобутил)-1,2,2а,З-тетрагидро-бенэ (cd) индол-5 (4Н) -он получают аналогично примеру 1 иэ бензоил-l, 2, 2а,З-тетрагидробенз(сд)индол5(4H)-она и 2-нитробутена в виде некристаллизукщегося масла с вью ходом 66%, Т.кип. 120 С при диаметре трубки 0,05 мм.

Пример 3 . 1-Бензоил-4-(2-оксопентил)-1,2,2а,3-тетрагидробенз- {cd)индол-5(4Н)-он получают аналогично примеру 2 в виде масла.

Пример 4. Получение l- . ацетил-2,3,4,5-тетрагидро-lН-индол (3, 4-ig ) индан- 7 (6Н) -она ..

l-.бензоил-4-ацетонил-l, 2, 2а, 3», -тетрагндробенз (cd )-индол- 5 (40)»он ,(1,3 r, {),004 И) в этаноле (100 мл) в атмосфере азота обрабатывают гидроокисью калия (2,0 г) и нагревают с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционную смесь переливают в смесь льда и ведь., экстра)гируют хлороформом и сушат сульфа% том магния. Добавляют уксусный ангидрид (1 мл) для осушения. экстракта и перемешивают 1 ч. Экстракт выпаривают досуха и кристаллизацией из смеси этилацетата и гексана получают целевой продукт с выходом

0,6 г (64%) и Т.пл. 180-182ОC.

Пример 5. 1-Ацетил-8-метил2, 3, 4, 5-тетрагидро-1Н-индол (3,4-fg) индан-7 (6Н) -он получают аналогич(О ным образом иэ 1-бенэоил-4-(2-оксобутил) -1, 2, 2а,-3-тетрагидробенз (cd)индол-.5(бН)-она с выходом 57%, Т.пл. 223-225 С.

П р и и е. р б. 1-Ацетил-6-этил15 -2, 3, 4, 5- тетрагидро-18-индол (3, 4-1 ) индан-7 (6Н)-он аналогично получают из 1-бенэоил-4- (2-оксопентил) -1,2, 2а, 3-тетрагидробенз (c3) -индол-5 {6Н)-она с выходом 38% и T.ïë., 168-169ОС.

Пример 7 . Получение оксима

1- ацетил- 2, 3, 4, 5-тетрагидро-1Н-индол (3,4-fg ) индан-7 (6Н) -она.

1-Ацетил-2,3,4,5-тетрагидро-lН индал(3;4-ff)-индан-7(бН)-он (200 мг, 25 соляно (исльй гидроксиламин (1 00 мг) и ацетат натрия (50 мг) в метаноле (1 0 мл) нагревают с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждают, целевой про30 дукт вселяют фильтрацией и промывают водой. Выход 200 мг (95%) . Структура подтверждена данными масс- и

ЯМР-спектроскопии.

Пример 8 . Оксим-1-ацетил-8-метил-2,3,4,5-тетрагидро-lH-индол (3,4-fg)-индан 7(6Н)-он получают аналогично иэ l-ацетил-,8-метил-2, 3,4, 5-тетрагидро-1Н-индол (3, 4-fg ) индан-7(68)-она с выходом 95%. Т. пл. выае 320 С (с разложением) .

40 Пример 9. 1-Ацетил-1,2, 3,4, 5,6-гексагидроиндол (4, 3- Еф) индан-7 (бН)-он окси (200 мг) в полифосфорной кислоте (2 мл) перемешивают и нагревают до 60 С в течео

45 ние 2 ч. Реакционную смесь разбавляют холодной водой, экстрагируют хлороформом, промывают водой, су-! шат сульфат магния и выпаривают досуха. Кристаллизацией,из метано50 ла получают целевой продукт с выходом 160 мг (90% и: Т.пл. 300-305ОC (с разложением) .

Пример 10. 1-Ацетил-9-метил- .

1, 2, 3, 4, 5, б-гексагидроиндол (4, 3- Я )

55 изохинолин-8(7Н)-он помучают анало. гичным способом из оксима 1-ацетил-8-метил-2,3,4,5-тетрагидро-lН-индол (3,4-Йф )индан-7(бН) -она с выходом

180 мг (90%) и Т.пл.,214-216 С.

60 Пример 11 ° 1-Ацетил-2,3,4, 5-тетрагидро-1Н-индол (3, 4-fg ) индан-7 (6Н) -он (2, 2 г; О, 0087 M) в ледяной уксусной кислоте (20 мл) перемешивают и нагревают до 60 С. До65 бавляют амид натрия (0,6 г;0,0087 M) 1072808 с последующей добавкой по каплям концентрированной серной кислоты (2 мл) в течение 5 мин. Реакционную смесь перемешивают при 60-65ОС до прекращения бурного выделения газа.

Проводят две другие добавки амида натрия и концентрированной серной кислоты для полного превращения исходного материала. Реакционную смесь затем переливают в смесь льда и насыценного раствора бикарбоната натрия, экстрагируют в хлороформ, промывают водой, сушат сульфатом магния и выпаривают досуха. Кристаллизацией из метанола получают целевой продукт с выходом 1,7 г (73%) и Т.пл. 300-305ОС (с разло>кением) .

Пример 12 . 1-Ацетил-9-метил-1, 2, 3,4, 5, б-гек сагидроиндол ,(4, 3-Я ) -изохинолин-8 (7Н) -он получают аналогично описанному иэ 1ацетил-8-метил-2, 3, 4, 5-тетрагидро -1H-индол (3,4-1 ) индан-7 (6Н)-она (75%), Т.пл. 214-216 С.

Пример 13. 1-Ацетил-9меTHJI-1, 2, 3, 4, 5, 6- гек са гидроиндол(4, 3-f f ) изохинолин-8 (7Н) -он получают аналогич но из 1- ацетил- 8- э тил2, 3,4, 5-тетрагндро-1Н-индол (3,4-fg) индан-7(бН) -она с выходом 85%.

Т.пл, 213-215 С.

Пример 14 . Получение 1— ацетил-1, 2, 3, 4, 5, 6-гек сагидроиндол (4,3-fg )-изохинолин-8(7H)-она.

1-Ацетил-1,2,3,4,5,6-гексагидроиндол-(4,3-fg)изохинолин-8(7Н)-он (140 мг; 0,0005 И) добавляют к перемешиваемой суспензии гидрида натрия (дисперсия 50%; 30 мг; 0,0006 М) в диметилформамиде (10 мл) при

60 С. Реакцион.".ую смесь перемешивают в течение 30 мин, охлаждают до

10 С и добавляют иодистый.метил (100 мгу 0,0007 1".) . Перемешивание продолжают в течение 30 мин, реакционную смесь разбавляют водой, экстрагируют хлороформом, промывают водой, сушат сульфатом магния и выпаривают досуха. Гелевой продукт кристаллизуют из этилацетата, выход 60 мг (37%) . Структура подтверждена данными масс-спектрометрии.

Пример 15 . 1-Ацетил-7,9 диметил-1,2,3,4,5,6-гексагидроиндол (3,4-fg )изохинолин-8(7Н)-он получают аналогично из 1-ацетил-9-метил-1,2,3,4,5,6-гексагидроиндол (4, 3- fp ) изохинолин-8 (7Н) -она с выходом 75%, Т,пл. 210-212 С.

Пример 16 . Получение 1ацетил-7-метил-1,2,3,4,5,6-гексагидроиндол (4, 3-fg ) изохинолин-8 (7Н)она. 1-Ацетил-1, 2, 3, 4, 5, б-гексагидроиндол (4, 3- fg ) изохинолин-8 (7Н) -он (2, 7; О, 01 И) и бромид ацетилтриме60

Пример 23. 1-Ацетил-7-циклопропилметил-9-ацетил-1,2,3,4,5,6гексагидроиндол(4,3-1ф )изохинолин8(7Н)-он получают из 1-ацетил-9метил-1,2,3,4,5,б-гексагидроиндол (4,3-+ )иэохинолин-R(7H)-она с выходом 42%, Т.пл. 177-180 С.

Пример 24. 1-Ацетил-7-бензил-l., 2, 3,4, 5, б-гексагидроиндол тиламмония (3,7 г; 0,01 И) суспендируют в тетрагидрофуране (50 мл) и,перемешивают при комнатной температуре. Добавляют иодистый метил (3 r; 0,02 11) и 50%-ный йаОН (50 мл) и смесь перемешивают.,:Реакционную массу переливают в ледяную воду, экстрагируют. этилацетатом, промывают водой, сушат сульфатом магния и выпаривают досуха. Хроматографией на силикагеле 30 при элюировании

10-ным метанолом в хлороформе и кристаллизацией из этилацетата получают целевое соединение с выходом

1,3 r (48%) и T.ïë. 250-255вС.

15- Пример 17. 1-Ацетил-7-9диметил-1,2,3,4,5,б-гексагидроиндол(4,3-1ф )изохинолин-8(7Н)-он получают аналогично из 1-ацетил-9метил-1,2,3,4,5,б-гексагидроиндол

;щ (4,3-fg )нзохинолин-8(7H)-она с выходом 58%, Т.пл. 210-212 С.

П р,и м е р 18. 1-Ацетил-9этил-7-метил-1,2,3,4,5,б-гексагидроиндол (4, 3-1(5 ) изохинолин-8 (7Н) -он аналогичным образом получают из

l-ацетил-9-этил-1, 2, 3,4, 5, б-гексагидроиндол (4, 3- fg) изохинолин-8 (7Н)— она с выходом 61%, Т.пл ° 179-180 С.

Пример 19. 1-Ацетил-9метил-7Н-пропил- l, 2, 3, 4, 5, б-гексагидроиндол (4, 3-ф() изохинолин-8 (7Н)-он получают аналогично из

1-ацетил-9-метил- l, 2, 3, 4, 5, б-гексагидроиндол (4, 3-kg ) иэохинолин-8 (7Й) -она с выходом 91%. Т.пл. 75-78 С, Пример 20. 1-Ацетил-7-Нгек сил-9-метил-l, 2, 3, 4, 5,6-гексагидроиндол (4, 3-1(» ) изохинолин-8 (7FI) -он получают из l-ацетил-9-метил-l, 2, 3, 4, 5, б-гек сагидроиндол- (4, 3-fg ) изо хинолин-8 (7Н) -она с выходом 81%, T.пл. 82-84 С.

Пример 21 . 1-Ацетил-7аллил-метил- l, 2, 3, 4, 5, 6- гек сагидроиндол (4, 3-ф ) изохинолин-8 (7H) -он

45 получают из l-ацетил-метил- l, 2, 3, 4, 5, 6-гек сагидроиндол (4, 3-fg ) и зохинолин-8 (7Н)-она с выходом 40%, т.пл.

135 С.

Пример 22. 1-Ацетил-7- (3, 50 3-димет илп ропе н-2-ил ) — 9-метил- 1, 2, 3, 4, 5, 6-гексагидроиндол (4, 3-ig ) изохинолин-8 (7Н)-он получают из 1-ацетил-9-метил-1, 2, 3, 4, 5, б-гек сагидроиндол (4, 3-1 ) -изохинолин-8 (7Н) -она .с выходом 71%, T.ïë. 89-90 С.

1072808 (4, 3- fg ) изохинолин-8 (7Н) -он получают аналогично из 1-ацетил-9-этил1, 2, 3; 4, 5, 6- ге к сагид роиндол (4, 3-1 ) изохинолин-8(7Н)-она с выходом 30% и Т,.пл. 215-218 С.

Пример 25. 1-Ацетил-7,9дю етил- l, 2, 3, 4, 5,9, 10-гексагидроиндол (4, 3-Ц) изохинолин-8 (7Н)-он получают аналогично примеру 14

I за исключением того, что реакциО онную смесь перемешивают при 75 С о в течение 3 ч. Т.пл. 233-235 С.

Пример 26. Получение 1ацетил-7-9-диметил-1,2,3,4,5,6,9, 10-октагидроиндол(4,3-® )изохинолин-8(7H)-она.

1-Лцетил-7,9-диметил-1,2,3,4,9, 10-гексагидроиндол(4,3-fg ) изохинолин-8(7Н)-он (100 мг), в этаноле (20 мл) гидрогенизируют при

4,21 кг/см над окисью платины (10 мг) в течение 4 ч. Катализатор удаляют фильтрацией, а растворитель« в вакууме. Кристаллизацией из смеси ацетонитрила и диэтилового эфира получают целевое соединение с

Т.пл . 204-206ОС.

Пример 27 . Получение 7метил- 1, 4, 5, 6-тетрагидроиндола (4, 3-1ф)изохинолин-R-(7H)-она.

1-Лцетил-7-метил-1,2,3,4,5,6гексагидроиндол(4,3-1(5 )изохинолин8(7Н)-он (100 мг) в этаноле (20 мл) обрабатывают 50%-ным раствором едкого натра (5 мл)и перемешивают при

60 С в течение 18 ч. Реакционную смесь переливают в воду со льдом, экстрагируют в хлороформ, промывают водой, сушат сульфатом магния и выпаривают досуха. Сырой 7-метил. 1, 2, 3,4, 5; б-гексагидроиндол (4,3-ф ) изохинолин-8 (7H) -он растворяют в ацетоне и перемешивают 18 ч с двуокисью марганца на активированном угле {1 г) . Двуокись марганца удаляют фильтрацией, а раствор выпари-, вают досуха. Кристаллизацией из этилацетата получают целевой продукт в виде кристаллов, структура которого подтверждается данными масс-спектроскопии.

Пример 28 . 7,9-Диметил-1, 4, 5, б- тетрагидроиндол (4, 3-fg ) изохинолин- 8 (7Н) -он получают аналогично из l-ацетил-7,9-диметил -1,2,3,4,5,б-гексагидроиндол. .(4,3- )изохинолин-8(7Н).-она с

Т пл. 237-239ОС.

Пример 29 . 9-этил-7-метил-l, 4, 5, б-тетрагидроиндол (4, 3-ф) иэохинолин-8 (7H) -он получают аналогичным образом из 1-ацетил-9-этил7-метил-1, 2, 3, 4, 5,.6-гек сагидро (4, 3-Ы) изохинолин-8 (7Й)-она с выходом

51%, Т.пл. 246-249 С.

11 р и м е р 30 . 9-Метил-7-Н-. .. пропил- 1, 4, 5, б- тетрагидроиндол

\ (4, 3-f() иэохинолин-8 (7Н) -он полУчают аналогично из 1-ацетил-9-метил-7-H-пропил-l, 2, 3,4, 5,6-гексагидроиндол(4,3-fg)иэохинолин-8(7Н)она с выходом 36%, Т.пл. 192-195 С.

Пример 31 . 7-Н-гексил9-метил-, 1,4, 5,б-тетрагидроиндол (4,3-1ф) изохинолин-8(7Н)-он получают аналогично из 1-ацетил-7-нгексил-.9-метил-1,2,3,4,5,6-гекса10 гидроиндол(4,3-1 )изохинолин-8(7H)она с выходом 35%, Т.пл. 139-141оС.

Пример 32 . 7-Аллил-9-метил- l, 4, 5, 6-тетрагидроиндол (4, 3; 1 ) изохинолин-8(7Н)-оН получают ана-!

5 логично из 1-ацетил-7-аллил-9-метил- 1,2,3,4,5,б-гексагидроиндол(4, 3-ff)изохинолин-8(7Н)-она с выходом

55%.

H р и м е р 33 . 7-(3,3-диметил20 пропен-2-ил)-9-метил- 1,4,5,6-тетрагидроиндол(4,3-ff )изохинолин-8(7Н)он получают аналогично из 1-ацетил7-(3,3-диметилпропен-2-ил) -9-метил-1,2,3,4; 5,6-гексагидроиндол(4,3-fg ) изохинолин-8(7Н)-она с выходом 48% и T.ïë. 225-230 С.

Пример 34 . 7-Циклопропилметил -9-этил-1,4,5,б-тетрагидроиндол (4, 3-() иэохинолин-8 (7Н) -он получа30 ют аналогично из 1-ацетил-7-циклопропилметил-9-этил-1,2,3,4,5,6-гексагидроиндол(4, 3-fg )изохинолин-8 (7Н)-она с Т.пл. 213-215 С.

Пример 35 . 7-Рензил-1,4, 6,5-тетрагидроиндол(4,3.-Я)изохинолин-8(7Н)-он получают аналогично из 1-ацетил-7 бенэил- 1,2,3,4, 5,6гексагидроиндол(4,3-физохинолин8(7Н) -она с выходом 47%, Т.пл. 207

208оС.

Пример 36 . 7,9-Диметил1, 4, 5, 6, 9, 1 0- гек сагидроиндол (4, 3-fg) изохинолин-8 (7Н) -он получают аналогично из l-ацетил-7,9-диметил

1,2, 3,4, 5,6,9,10-октагидроиндол (4, 45 3-fg ) изохинолин-8(7Н) -она с T пл.

217- 219 С.

Пример 37 . Получение 7метил-1,4,5,6,7,8-гексагидроиндол (4,3-fg)иэохинолина малеината.

7-Иетил-l,4,5,6-тетрагидроиндол (4, 3-f() изохинолин-8 (7Н) -он (600 мг) растворяют в сухом бензоле (10 мл) и перемешивают при комнатной температуре. Затем добавляют натрийбис(метоксиэтокси)-алюминий (кем-a8) в виде 70%-ного раствора в бензоле (0,5 мл) и смесь перемешивают в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляют холодной водой, экстрагируют

60 в этилацетат, промывают и сушат сульфатом магния. Добавляют малеиновую кислоту (0,1 г) в этилацетате (5 мл) и соль кристаллизуют, получая 220 мг (79%) продукта с Т.пл.200-202 С.

1 072808

Пример 38. 7,9-Диметил-l, 4, 5,6, i,8-гексагидроиндол (4, 3-fg) иэохинолин получают аналогично из

7, 9-диметил- l, 4, 5, 6- тетра.гидроиндол

° (4, 3-1й ) ивохинолин-8 (7H) -она.

Т. пл. 16 6-169О C.

Пример 39. Иалеинат-9-этил-7-мет ил-1, 4, 5, 6, 7, В- гек са гидро и идол (4,3-1ф) иэохинолина получают аналогично из 9-метил-7-метил-1,4,6,5тетрагидроиндол(4,3-Я)изохинолин8(78)-она с выходом ЯОЪ и T.ïë.

175-177@С.

Пример 40. 9-Иетил-7-Н-пропил- l, 4, 5, 6, 7, 8-г ек сагидроиндол (4, 3\ 15.

Я)изохинолина малеинат получают аналогично описанному иэ 9-метил-7-Н-пропил-1,4,5,б-тетрагидроиндол(4,3-fg)изохинолин-8-(7HI-она выходом 763 и Т.пл. 130-132 С.

Пример 41. 7-Н-гексил-9-ме-2О тил-1,4,5,6,7,8-гексагидроиндол (4,3-Я)иэохинолина малеинат получают аналогично из 7-н-гексил-9-метил-1,4,5,б-тетрагидроиндол(4,3-fg) иэохинолин-8(7Н)-она с выходом

75% и Т.пл. 149-151ОС.

Пример 42 . Иалеинат-7-аллил-9-метил-1,4,5,6,7,8-гексагидроиндол(4,3-1 )изохинолин получают аналогично иэ 7-аллил-9-метил-1,4, 30

5, 6-тетрагидроиндол (4, 3-1() изохинолин-8 (7Н)-она с выходом 803 и

Y.ïë. 153-155 С.

Пример 4 3 . 7-(3,3-Диметилпропен-2-ил)-9-метил-1,4,5,6,7,8- 35 гексагидроиндол(4,3- 1ф)изохичолина малеинат получают аналогично из

7-(3,3-диметилпропан-2-ил)-9-метил1,4, 5,6-тетрагидроиндол(4,3-fg) изохинолин-8(7Н)-она с выходом 40

ВО% и T.ïë. 105-106 С.

Пример 44 . Налеинат-7-циклопропилметил-9-этил- 1,4, 5,6,7,8-гексагидроиндол(4,3-1Я)изохинолина получают аналогично из 7-циклопропилметил-9-этил-1,4,5,б-тетрагидроин45 дол (4, 3-f g) изохинолин- 8 (7Н) -она .

Пример 45 . 14алеинат-7-бенэ ил- 1, 4, 5, 6, 7, 8- гек саг идроиндол (4, 3- f g ) изохинолина получают аналогично из 7- бензил-l, 4, 5, 6-тетрагидроиндол (4, 3- f g) изохинолин-8 (7Н ) -она с выходом 61% и Т.пл. 206-208 С.

Пример 46 . Малеинат-7,9диметил-l,4,5,6,7,8,9,10-октагироиндол(4,3-tg)изохинолина получают SS аналогично из 7,9-диметил-1,4,5,6, 9,10-гексагидроиндол(4,3-1 )изохинолин-8(7Н)-она.

Пример 47 . 1,4,5,6-Тетрагидроиндол(4,3-1ф )иэохинолин-8(7Н) — 60 он.

1-Ацетил- l, 2, 3, 4, 5, 6-гек сагидроиндол (4,3-fg )изохинолин-8(7Н) -он (100 мг) в этаноле (5 мл) и перемешивают 18 ч. Реакционную смесь пе-- 65 реливают в ледяную воду, экстрагируют в хлороформ, промывают водой, сушат сульфатом магния и выпаривают досуха . Сырой 1, 2, 3, 4, 5, б- гек сагидроиндол (4, 3-1 ) иэохинолин8 (7Н) -он растворяют в ацетоне и перемешивают

18 ч с двуокисью марганца на активированном угле (1 г). Двуокись марганца удаляют фильтрацией и раствор выпаривают досуха. Кристаллизацией из этилацетата получают целевой продукт с Т.пл. 142-144 С.

Структура соединения подтверждена комбинированными данными, полученными при анализе ИК-Уф- и масс-спектров.

Пример 48 . 9-Иетил-1,4, 5,б-тетрагидроиндол(4,3-Х )изохинолин-8(7Н)-он получают аналогично иэ l-ацетил-9-метил-1,2,3,4,5,6гексагидроиндол(4,3-ff )изохинолин8(7Н)-она с Т.пл. 198 С (этилацетат) .

Пример 49 . Получение

7-циклопропилацетамидо-9-метил"1,4, 5, б-тетрагидроиндол (4, 3-f f ) изохинолин-8 (7Н) -она.

К раствору 9-метил- l, 4, 5, б- етрагидроиндол(4,3-Еg )изохинолин-8(7Н)— она (40 мг) в хлористом метилена (10 мл) добавляют триэтиламин (5 капель) и хлорангидрид циклопропанкарбоновой кислоты (4 капли) . Реакционную смесь перемешивают 4 ч, равбавляют хлористым метиленом, промывают водой, сушат сульфатом магния и выпаривают досуха. Кристаллизацией иэ этилацетата получают целевой продукт.

П р и м e p 50 . 1,4,5,6,7,8Тетрагидроиндол (4, 3-fg ) иэохинолин8(7H) -он (20 мг) растворяют в сухом бенэоле (10 мл) и перемешивают при комнатной температуре. Добавляют 7ОЪ-ный раствор в бензоле (0,1 мл) и перемешивают 2 ч. Реакционную смесь разбавляют водой, экстрагируют в хлороформ, промывают содой, сушат сульфатом магния и выпаривают досуха. Сырой амид растворяют в этилацетате (5 мл) и добавляют малеиновую кислоту (10 мг) в этилацетате (l мл). Кристаллический продукт собирают фильтрацией .

Пример 51 . Иалеинат-9метил-1,4,5,6,7,8-гексагидроиндол (4,3-1ф )изохинолина получают аналогично из 9-метил-1,4,5,б-тетрагидроиндол(4,3-3$)изохинолин-8(7Н)— она с Т.пл. 198-200 С.

Пример 52. Малеинат-7-циклопропилметил-9-метил-1,4,5,6,7,8гексагидроиндол(4,3-fg)изохинолина получают аналогично из 7-циклопропилацетамид-9-метил-1,4,5,б-тетрагидроиндол(4,3-ig)изохинолин-8(7Н)— она.

1072808

Пример 53 . Получение. 4,5-1 дигидро-1Н- и идол (3, 4- fg ) индан-7 (бй)она.

1-Бензил-4-ацетонил-1,2,3,4-тетрагидробенэ (cg) индол- (4H) -он:(1, 3 .rr

0,004 N) в этаноле (100 мл) в атмосфере азота обрабатывают едким ка-.. ли (2 г) и нагревают с обратным хое лодильником в течение 2 ч. Реакционную смесь переливают в воде со льдом, экстрагируют в хлороформ, сушат сульфатом магния и выпаривают досуха. Сырой 2, 3, 4, 5-тетрагидро-1Ниндол (4, 3- fg ) индан-7 (6Н) -он растворяют в ацетоне (50 мп) и перемешивают с двуохисью марганца на .активи-,. рованном угле в течение 36 ч. Двуокись марганца удаляют Фильтрацией и раствор выпаривают досуха. Кристаллизацией из смеси хлороформа и этилацетата получают целевой про« дукт в виде твердого кристаллического вещества.

Пример 54 . 8-Метил-4,5дигндро-1Н-индол (3, 4- Ц) индан-7 {6И)он получают аналогично иэ 1-бейзоил4(2-оксобутил)-1, 2, 2а,З-тетрагидро бенз(cd)нндол-5(4Н)-она с выходом

ЗОВ и Т.пл. 257-259 С.

Пример 55 . Оксим-4,5-дигидро" 1Н-индол (3,4- f Ã) индан-7 (6Н)она (200 мг), солянокислый гидроксил-., амин (100 мг) и ацетат натрия (50 мг) в Н -цропаноле (10 мл) нагревают с .обратным холодильником в течение

18 с. Реакционную смесь разбавляют хлороформом, фильтруют через набивку иэ глинозема и выпаривают досуха. .Кристаллизацией из четыреххлористого углерода получают целевое соединение с выходом 150 мг(753).

Пример 56 . Оксим-8-метил-4,5-дигидро-lН-нндол(3,4-fg )индан-7 (6Н)-он получают аналогично из 8метил-4,5-дигидро-lН-индол(3,4-fg) индан-7(6Н)-она c T.ïë. 190-200 С.

Пример 57 . Получение 1ацетил-7-окси-8-метил-,3,4,5,6,7,8, 9-октагидро-lН-нндол(3,4-4 )индана.

l-Ацетил-8-метил-2,3,4, 5-тетра» гидро-1Н-индол (3, 4- fg ) индан-7 (6Н)он (100 мг) в этаноле (100 мл) с окисью платины (.10 мг) гидрируют при давлении 4,219 кг/см2 до ripeкрашения поглощения водорода. Катализатор удаляют Фильтрацией, а раствор выпаривают досуха. Кристаллизацией из этанола получают целевое соединение с выходом 80 мг (803), Т. пл. 223-224О С.

Пример 58 . Получение 1-, ацетил-8-метил-2, 3, 4, 5,8, 9-гексагидро-1Н-индол (3, 4-Я ) индан-7 (6Н)" она.

1-Ацетил- 7-.ок си- 8-метил- 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9-октагидро- 18-индол . (3,4-kg) индан-(50 мг) в ацетоне (10 мл) перемешивают и обрабатывают реагентом Джонса (1 мл) . Перемешивание продолжают 18 ч и.добавляют избыточный метанол для разложения избытка реагента. Затем реакционную смесь выпаривают досуха и распределяют в воде и хлороформе, растворитель отделяют, промывают водой, сушат сульфатом магния и выпаривают досуха. Получают це30 левой продукт, который кристаллизуют иэ этилацетата с выходом 68%, Т.пл. 171-172 С °

П р и м.е р 59 . Получение

l-ацетил-9-метил-1,2, 3,4, 5,6,9,10) 5 ок тагидроиндол (3, 4-ф4 ) изохинолин7 (бН)-она.

1-Ацетил-8-метил-2, 3, 4, 5, 8-гек сагидро-lH-индол (3,4-1ф) индан-7 (бН)-он (100 мг) в ледяной уксусной

20 кислоте (5 мл) перемешивают и нагре-. вают до 50 С. Затем добавляют азид натрия (40 мл) с последующей добавкой концентрированной серной кисло. ты (О,l.èë). Перемешивание продолжают до прекращения выделения газа при 50-55©C. Дальнейшая добавка азида натрия и концентрированной серной кислоты обеспечивает полное превращение исходного материала.

Реакционную смесь переливают в смесь льда и насыщенного раствора бикарбоната натрия, экстрагируют в хлороформ, промывают водой; сушат сульфатом магния и выпаривают досуха.

Кристаллизацией иэ этилацетата получают целевой продукт, Т.пл.

224 226ОС.

Пример 60 . Получение 9метил-1,4„5,6,9,20-гексагидроиндол (3,4-g h) иэохинолнн-7 (8Н) -она.

1-Ацетил-9-метил- l, 2, 3,4, 5, 6, 9, 10-октагидроиндол(3,4-Я )изохинолин-7(8Н)-он (100 мг) в этаноле (10 мл) перемешивают при комнатной температуре. Добавляют 50%-ный

45 раствор едкого натра (5 мп) и перемешивание продолжают 18 ч. Реакционную смесь выливают затем-в ледяную воду, экстрагируют в хлороформ, промывают водой, сушат сульфатом

5{) магния и выпаривают досуха. Получают целевой продукт, структура которого подтверждена. данными ЯИР- и масс-спектров.

Пример 61 . Получение 1ацетил- 8, 9-димет ил- 1, 2, 3, 4, 5, 9, 10окта гидроиндол (3, 4-(h ) изоМнолин7 (8Н) -она.

Раствор 1-ацетил-9-метил- l, 2, 3 у

4, 5, 9, 10-октагидроиндол (3, 4-фЬ ) изо60 хннолин-7 (8Н)-она (100 мг) и гидрида .натрия (20 мг) s сухом днметил-

Формамиде (20 мл) перемешивают в атмосфере азота и нагревают до 60 С в течение 30 мин. Реакционную массу

65 охлаждают до 10 С н добавляют иодис14

1072808

Составитель T.ßêóíèíà

Техред М.Тепер

Редактор Т.Мермелштейн

Заказ 161/55, Тираж 410

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Х»35, Раушская наб., д. 4/5

Корректор И.Муска

Подписное

Филиал ППП Патент, r.,Óæroðîä, ул. Проектная, 4 тый метил (0,1 мл) . Реакционную смесь перемешивают 30 мин и разбавляют водой. Экстракцией хлороформом, промывкой водой, сушкой сульфатом магния и выпариванием досуха получают целевое соединение, которое кристаллизуют из этилацетата.

Т.пл. 184-186 C.

Пример 62 . Полдррнйа 8,9Диметил-1,4, 5, б, 9, 1 О- гек сагидроиндол (3,4-(Ь) изохинолин-7 (8Н) она.

1-Ацетил-8, 9-диметил-1, 2, 3,4,,5, 6, 9, 10-октагидроиндол (3, 4-ф h) и зохинолик-.7 (8Н) -он (О, 3 r) в уксусной кислоте (10 мл) и концентрированной соляной кислоте (10 мл) нагревают с обратным холодильником в течение 5 ч. Реакционную смесь переливают в ледяную воду, подщелачивают едким натром, экстрагируют в хлороформ, промывают, сушат сульфатом магния и выпаривают досуха. Полученное твердое вещество белого цвет снова растворяют в ацетоне (20 мл) и добавляют двуокись марганца на активированном угле (3 r).Смесь пер мешивают 10 ч, катализатор отфильтровывают, раствор выпаривают в вакууме и кристаллизацией из этилацет та получают целевой продукт с Т.пл.

250-2 52 С.

Пример 63. Получение B 9диметил-1,4;5,9 10-гексагидроиндол (3,4- И)иэохинолина.

8, 9-Диметил-1,4, 5, 6,9,10-гексагидроиндол (3, 4-фb) иэохинолин-7 (8Н)— он (50 мг) растворяют в сухом бензоле (10 мл) и перемешивают при комнатной температуре. Добавляют Red -ЯВ"(0,1 мп). Раствор перемешивают 2 ч, переливают в холодную воду, экстрагируют хлороформом, промывают водой, сушат сульфатом магния и выпаривают досуха. Получают целевой продукт, структура которого подтверждена анализом ЯМР-.и масс-спектров.

Пример 64 . 7,9-Диметил-l, 4,.5,6,7,8-гексагидроиндол(4,3-fg ) ,15 . иэохинолин (700 мл) растворяют в тетрагидрофуране (50 мл) и добавляют трибромид фенилтриметиламмония (1,1 r). Смесь перемешивают 2 ч при комнатной температуре, разбавляют

70 водой, цодщелачивают раствором гидроокиси натрия, экстрагируют этила ацетатом, промывают, сушат и выпаривают досуха. Неочыаенный продукт хроматографируют на глиноземе и после е-g5 выпаривания получают 500 мг твердого вецества белого цвета. его снова растворяют в этаноле и добавляют маа- леиновую кислоту (0,3 r). Раствор кипятят с эфиром до появления кристаллов, 2-бром-7,9-диметил-1,4, 5,6,7,8-гек сагидроиндол (4, 3- Я) изохинолин (соль малеиновой кислоты) отфильтровывают. Т.пл. 194-196 С.