@ -четвертичные производные 10-бромсандвицина или 10- бромизосандвицина,обладающие антиаритмическими свойствами

 

1. Nb-четвертичные производные 1 О-бромсандвицина или 10-броми|посандвицина обшей сЬоомулы R где R - метил, пропил, гексил, 2-гидрокси-3- (I-пиперидинил)-проо (О © пил; А - анион винной кислоты, /) с: обладающие антиарятмическими свойствами .

СООЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧ ЕСНИ Х

РЕСПУБЛИК (19) (11) С 07 D 229/00; А 61 К 31/475

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И OTHPbfTHA

К ABTOPCHOMY СВИДЕТЕЛЬСТВУ (54) ИЬ-ЧЕТВЕРТИЧНЫЕ ПРОИЗВОДН1П

10 — БРО! 1САНДВИЦИНА ИЛИ 10-БРОМИЗОСАНДВИЦИНА, ОБЛАДАЮЩИЕ АНТИАРИТМИЧЕСКИМИ

СВОЙСТВАМИ (57) l. Nb-четвертичные проиэводные

10-бромсандвицина или 10-бромиэосандвицина обшей Фовмуды

5r (21) 3315696/23-04 (62) 2988600/23-04 (22) 06 08 Еl (23) 02.10.80 (31) P 2941530.3 (32) 13.10.79 (33) ФРГ (46) 23.02.84. Бюл. № 7 (72) Вольфганг Кербах, Йоахим Вегенер, Ульрих Кюль, Ренке Будден и Герд Бушманн (ФРГ) (7I) Кали-Хеми дхарма ГмбХ (ФРГ) (53) 547.945.1.07(088.8) (56) l. Патент PI" № 1154120, кл. 12 Р 11/01, опублик. 1964.

2. Патент ФРГ № 1196207, кл. 12 P ll/01, опублик. 1966.

3. Патент ФРГ ¹ 1620559, кл. С 07 D 471/22, опублик. 1969.

СН3

I где R — метил, пропил, гексил, 2-гидрокси-3-(1-пиперидинил)-пропил1

A — анион винной кислоты, обладающие антиаритмическими свойствами

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

1 10748

Изобретение относится к новым производным класса винкаминовых алкалоидов, именно к Nb-четвертичным производным 10-бромсандвицина или 10-бромизосандвицина общей формулы и >®

3 5 где R — метил, пропил, гексил, 2-гидрокси-3-(I-пиперидинил)-пропил;,15

А — анион винной кислоты, обладающим антиаритмическими свойствами.

Известны Nb-четвертичные производные аймалина и изоаймалина, обладаю- 2Î щие фармакологической активностью, в частности антиаритмическим действием (l J-33).

Известный препарат "Neo-Gilurytпи1" содержит в качестве биологичес- 25 ки активного вещества гидротартрат

Nb-пропилаймалиния.

Цель изобретения получение биологически активных веществ, превосходящих по своим свойствам известные зо

НЪ-четвертичные производные аймалина и изоаймалина °

Цель достигается посредством получения N -четвертичных производных

10-бромсандвицина и 10-бромиэосандви- цина фэрмулы (I), обладающих антиаритмическими свойствами.

Производные формулы (Z) получают посредством того, что 10-бромсандвицин формулы

0Н

Р)

45 з СД4 в котором 21-я гидроксильная группа находится в альфа-положении, а 20-я зтильная группа находится в бета-положении, или 10-бромизосандвицин формулы I1I-i

76 2 в котором 21-я гидроксильная группа находится в бета-положении, а 20-я этильная группа находится в альфаположении, вводят во взаимодействие с соответствующим алкилирующим средством.

При этом исходные вещества могут быть применены в эквимолярных количествах. Однако наиболее предпочтительно апкилирующее средство применять в избыточном количестве. Взаимодействие преимущественным образом осуществляют в растворителе, который инертен по отношению к принимающим в реакции участие компонентам. Подходящими растворителями являются, например нитрил уксусной кислоты, хлороформ, диметилформамид, сульфолан, диоксан или такие спирты, как метиловый спирт и этиловый спирт. Если алкилирующее средство в условиях проведения реакции не может реагировать само по себе, то алкилирующее средство также может выполнять роль растворителя. Преимущественным образом взаимодействие проводят при температуре кипения растворителя, однако в случае растворителя с высокой температурой кипения, взаимодействие также может быть осуществлено при температуре ниже температуры кипения растворителя.

Получаемые в результате описанного выше взаимодействия четвертичные соли 1О-бромсандвицина или 10-бромиэосандвицина могут быть конечными продуктами, например, в том случае, когда четвертичная соль пригодна для приготовления галогеновых препаратов, или анион червертичной соли представляет собой пригодный с фармакологической точки зрения анион.

Если четвертичная соль не годится для целенаправленного применения, в результате того, что соль гигроскопична, или анион не является пригодным с фармакологической точки зрения, то полученную соль в результате обработки щелочью превращают в альдегидоснование с раскрытым кольцом, отвечающее формуле

Н (f11 (Y)

С2Н

3 10748 ,где R имеет указанные выше значения, и полученное соединение посредством взаимодействия с кислотой НА, где А принимает укаэанные вьппе значения, переводят в четвертичное производ5 ное формулы (I) .

В качестве щелочей, пригодных для превращения четвертичной соли н альдегид-основание с раскрытым кольцом, могут быть применены такие водные растворы, как 10Х-ный раствор гидроокиси натрия или водные растворы кислого углекислого натрия или углекислого натрия. Наиболее целесообразно . осуществлять превращение в присутствии средства, пригодного для экстрагирования. Подходящими средствами подобного типа являются все не смешинающиеся с водой растворители, например хлороформ, хлористый метилен, этиловый эфир уксусной кислоты или диэтиловый эфир, в которых основание обладает достаточной растворимостью.

После отгонки экстрагирующего средства, предпочтительно после отгонки н вакууме, получают основание н аморфной форме. Для дальнейшего переведе- . ния в четвертичное производное нет необходимости в выделении альдегидоснования с раскрытым кольцом из сме30 си,а может быть применен продукт,полученный после фильтрования и сушки экстракта.

В случае взаимодействия 10-бромсандивицина или 10-бромизосандвицина с эпоксидными соединениями сразу 35 образуется альдегид-основание с раскрытым кольцом, которое под действием кислоты НА, в которой А принимает указанные выше значения, переходит в четвертичное производное форму- 40 лы (I) .

Поскольку альдегид-основания образуются в аморфной форме, т.е. не являются кристаллическими веществами, то они не имеют четкой темпера- 45 туры плавления. Значения вращения также не годятся для однозначной характеристики этих соединений, поскольку при переведении бромсандвицина или бромизосандвицина в четвер- 50 тичные соли происходит изомериэация в центрах С-20 и С-21. Такая изомериэация, независимо от того, применяют ли в качестве исходного соединения чистый бромсандвицин или чистый Ы бромизосандвицпн, принодит к получению смеси стереоизомерных четнертичных солей или альдегид-оснований, 76 4 причем составы смесей отличаются в зависимости от того, применяют ли н качестве исходного соединения бромсандвицин или оромизосандвицин. Степень изомеризации зависит от пространственного строения остатка R u вида его замещения. Количественное соотношение изомеров также может колебаться от одного опыта к другому в том случае, когда условия проведения реакций соблюдаются недостаточно точно. При переведении альдегидоснования с раскрытым кольцом н четвертичное произнодное соотношение изомеров может изменяться в значительной степени.

Поэтому альдегид-основания с раскрытыми кольцами наиболее предпочтительно охарактеризовывать по положению резонанса альдегидного протона на спектре резонанса Н-ядер и IIQ

1 расположению полосы поглощения карбонильной группы на ИК-спектре. Резонанс альдегидного протона н ступает около 9,0-9,6, в то время как полоса поглощения карбонильной группы появляется около 1700-1720 см ". На

ИК-спектре можно обнаружить валентные колебания карбонильной группы около 1710 см " . На SIMP-спектре характерным является возникающий в низком поле резонанс О=СН-альдегидного протона у С вЂ” 21, который в результате сочетания с единственным соседним протоном у С-20 расщеплен с частотой 4HZ. Появление двух сигналов может быть объяснено наличием изомерной смеси иэ н-формы (сигнал при

9,50) и иэоформы (сигнал при 9,43).

По высоте каждого пика можно сделать заключение о количественном соотношении изомеров.

Способ получения IO-бромсандвици" на.

26,6 r сандвицина растворяют в 2 л смеси, состоящей из тетрагидрофурана и хлористого метилена (4:) по объему) и при температуре (-5) С и перемешивании к приготовленному раствору прибавляют порциями 33 r 2,4,4,6-тетрабром-2,5-циклогексадиенона-l. После добавления последней порции реакционную массу дополнительно перемешинают н течение 30 мин при температуре, лежащей в интервале мех у (-5) С и (-10) С, затем массу нагревают до а комнатной температуры, смс шинают с дополнительной порцией хлористого метилена, дна раза промывают 2 н. раст5 107487 вором гидроокиси натрия и непосредственно после этого два раза водой, органическую фазу упаривают, остаток растворяют в 500 мл метилового спирта и к метальному раствору медленно прибавляют по каплям воду до полного осаждения 10-бромсандвицина. Выделившийся в осадок продукт отфильтровывают, промывают сначала водой, затем охлажденным ацетоном после чего продукт сушат. Выход 30,1 r (91 ), т.пл. 204 С, чистая н"форма.

В результате подкисления водного щелочного экстракта можно получить

2,4,6-трибромфенол, который после пе- 15 рекристаллизации из петролейного эфира вновь применяют для получения

2,4,4,6-тетрабром-2,S-циклогександиенона-1.

Способ получения 10-бромизосандви20 цина.

IS г 10-бромсандвицина и 20 r гидроокиси калия растворяют в 700 мл спирта и раствор н течение 8 ч нагревают при температуре кипения раствори-2 теля с обратным холодильником. После разбавления прибавлением 400 мл воды три раза производят экстрагированием хлористым метиленом. Затем экстракт сушат, упаривают и продукт кристаллизуют из метилового спирта. Выход

10,5 г (70 ), т.пл. 173-5оС, чистая изо-форма.

В маточнике остается смесь, состоящая из 10-бромсандвицина и небольшого количества 10-бромизосандвицина, которая вновь может быть подвергнута изомеризации.

Четвертичные соли, полученные из

10-бромсандвицина или 10-бромизосадвицина в соответствии с примерами, 40 после выделения в свободном состоянии альдегид-основания вводят во взаимодействие с L(+3-винной кислотой, в результате чего получают гидротартраты. Альдегид-основание с ал-, 45 кильным остатком, не содержащим азота, вводят во взаимодействие с экнимолярным количеством нинной кислоты, а альдегид-основание с алкильным остатком, содержащим атом азота, вводят 0 во взаимодействие с таким количеством винной кислоты, которое в два раза превышает экнимолярное количество.

Пример ы 1-IO. Алкилирование

10-бромсандницина. ! а. Йодид МЬ-метил-10-бромсандвициния.

6 е

12 r 10-бромсандвицина и 13 мл йодистого метила в 500 мл нитрила уксусной кислоты нагревают в течение

8 ч при температуре кипения реакционной смеси с обратным холодильником.

Образовавшийся осадок отфильтровывают и промывают этиловым эфиром уксусной кислоты. Выход 9,5 r (59 ), т.пл.

240-2 С, чистая н-форма. ! н. Гидротартрат Nb-метил-IO-бромсандвициния.

8 7 r йодистого 11Ь-метил-10-бромсандвициния растворяют в разбавленном растворе соды и произнодят экстрагирование этиловым эфиром уксусной кислоты. К полученному раствору добавляют по каплям раствор 2,4 г L(+)— винной кислоты в ацетоне, образовавшийся осадок отфильтровывают и промывают этиловым эфиром уксусной кислоты. Выход 8,0 г (52X), т.пл. 16670 С„ чистая н-форма.

2а. Йодистый ИЬ-н-пропил-10-бромсанднициний.

Алкилирование йодистым н-пропилом производят по аналогии с описанной в примере Iа. Выход 67, т. пл.

270 С (dec), чистая н-форма.

2в. Гидротартрат 11Ъ-н-пропил-10бромсандвициния;

Превращение в гидротартрат производят по аналогии с описанным н примере 1в. Выход 57, т. пл. !53-5оС, чистая н-форма.

3. Бромид Nb-аллил-10-бромсандвициния.

Iг 10-бромсандвицина и 1 мл бромистого аллила растворяют в 30 мл ацетонитрила и приготовленный раствор нагревают н течение 8 ч при температуре его кипения с обратным холодильником. Выделившийся в осадок бромистый Nb-аллил-10-бромсандвициний отфильтровывают, промывают ацетоном и сушат. Выход 1,3 r (100X), т.пл.

263 С (dec.), чистая н-форма.

4а. Йодистый Nt>-н-гексил-10-бромсандвициний.

Алкилирование Йодистым н-гексилом производят по аналогии с описанным в примере Ia. Выход 67, т.пл. 2247 С, чистая н-форма. о

4в. Гидротартрат Nb-н-гексил-!Обромсандвициния.

Превращение в гидротартрат осуществляют по аналогии с описанным в примере Iв. Выход 38, т.пл. !34 С, чистая н-форма.

1074876

5. Бромистый Щ-децил-10-бромизосандвициний.

1 r 10-бромсандвицина и 1 мл

1-бромдекана растворяют в 15 мл этилового,спирта и приготовленный раст" вор в течение 48 ч нагревают при температуре его кипения с обратным холодильником. Выделившийся в осадок бромистый ИЪ-децил-10-бромсандвициний отфильтровывают, промывают ох- 10 лажденным этиловым спиртом и сушат.

6. Йодистый NS-(3-метилбутил)бромсандвициний.

1 г 10-бромсандвицина и 1 мл 1 йод-3-метилбутана растворяют в 15 мл 15 этилового спирта и раствор в течение

24 ч нагревают при температуре его кипения с обратным холодильником.

После охлаждения реакционную массу смешивают с диэтиловым эфиром и вы- 20 делившийся в осадок йодистый Nb-(3метилбутил)-10-бромсандвициний отфильтровывают, промывают диэтиловым эфиром и сушат. Выход 0,5 г (34%), т.пл. 266 С (dec.). 25

7. Бромистый Nb-бензил-10-бромсандвициний.

1 r 10-бромсандвицина и 1 мл бромистого бенэила растворяют в 35 мл нитрила уксусной кислоты и приготов- g0 ленный раствор в течение 8 ч нагревают при температуре его кипения с обратным холодильником. Выделившийся в осадок бромистый Nb-бензип-10-бромсандвициний отфильтровывают, промывают охлажденным ацетоном и cymar.

Выход 1 r (70X), т.пл. 242 С, н: изо = 6:4.

8. Бис-гидротартрат Nb-(2-окси-3-(1-пиперидинил)-пропил)-10-бром- 40 сандвициния.

10 г 10-бромсандвицина и 3,7 г

З-пиперидино-1,2-эпоксипропана растворяют в 75 мл этилового спирта и приготовленный раствор перемешивают 45 при 75 С. Через 8 ч еще раз прибавляют 1 г З-пиперидино-l,2-эпокси" пропана и реакционную массу дополнительно перемешивают в течение 8 ч при 75 С. Затем реакционную массу 50

P упаривают в вакууме досуха, остаток растворяют приблизительно в 100 мл ацетона и полученный раствор при перемешивании прибавляют по каплям к охлажденному льдом раствору 3,9 г

L(+) -винной кислоты в 250 мл ацетона. Выделившийся в осадок бис-гидротартрат отфильтровывают и последовательно промывают ацетоном я диэтиловым эфиром. Из бис-гидротартрата в результате обработки раствором соды выделяют в свободном состоянии .альдегид-основание, производят экстрагирование диэтиловым эфиром и вновь осаждают L(+)-винной кислотой бисгидротартрат. Выход 9,4 г (45X) ° т.пл. 135 С.

9. Гидротартрат ИЬ(2-окси-2-фенилэтил)-10-бромсандвициния.

l г 10-бромсандвицина и 0,4 мл эпоксистирола растворяют в 15 мп этилового спирта и раствор в течение

7 ч нагревают при 75 С. После добавления еще 0,3 мл эпоксистирола реакционную массу дополнительно нагревают в течение 8 ч при 75О С. Затем реакционную массу упаривают, остаток смешивают с метиловым спиртом и после прибавления 0,32 r L(+) âèííoé кислоты раствор медленно прибавляют по каплям в 80 мл этилового эфира уксусной кислоты. Выделившийся в осадок гидротартрат отфильтровывают, промывают этиловым эфиром уксусной кислоты и сушат. Выход 1,5 г (90X), т.пл. 139 С °

10. Гидротартрат ХЬ-(2-оксиэтил)-10-бромизосандвициния.

2 r 10-бромсачдвицина и 7 мл хлорэтанола растворяют в 10 мл сульфолана и раствор в течение !5 ч перемешивают в ат 1осфере азота при 80 С.

После добавления 6 н. раствора соляной кислоты один раз производят экстрагирование этиловым эфиром уксусной кислоты, водную фазу подщеливают раствором соды и несколько раз производят экстрагирование этиловым эфиром уксусной кислоты. Органическую фазу сушат и по каплям смешивают затем с раствором 0,7 r (+)-винной кислоты в ацетоне. Выделившийся в осадок гидротартрат отфильтровывают, промываит этиловым эфиром уксусной кислоты и сушат. Выход 1,9 г (64%), т.пл. 119 С, чистая изо-форма. о

Пример ы 11-14. Алкилирование 10-бромизосандвицина.

11. Йодистый ХЬ-метил-10-бромизосандвициний.

Полученный в примере 1а маточный раствор упаривают, остаток растворяют в хлористом метилене, причем продукт выкристаллизовывается. Выход

97%, т.пл. 200 С, чистая изо-форма.

9 1074

12а. Йодистый Г1Ь-н-пропил-1О-бромиэосандвициний, Получение производят по аналогии с описанным в примере la, Выход 87%,. т.пл, 265ОС (dec) чистая иэо-форма.

12в. Гидротартрат Г1Ь-н-пропил-1Обромиэосандвициния.

12 г Йодистого Г1Ь-н-пропил-10бромизосандвициния растворяют в 300 мг разбавленного раствора соды, три ра- 10 за производят экстрагирование хлористым метиленом, органическую фазу сушат, упаринают и остаток растворяют н 600 мл этилового эфира уксусной кислоты. К приготовленному раствору прибавляют по каплям концентрированный раствор 3,1 г L(+)-винной кисло" ты в ацетоне. Выделившийся в осадок гидротартрат отфильтровывают и промывают этиловым эфиром уксусной кисло-20 ты. Выход 81%., т.пл. 149-51,С, чистая иэо-форма.

12с. Дигидроцитрат Nb-н-пропил10-бромиэосандвициния.

1,2 г Йодистого Г1Ь-н-пропил-10бромиэосандвициния растворяют в 50 мл разбавленного раствора соды и два раза производят экстрагирование этиловым эфиром уксусной кислоты, используя каждый раэ по 50 мл послед- 0 него. К органическому раствору прибавляют разбавленный небольшим количеством этилового эфира уксусной кислоты раствор 0,44 г 1-гидрата лимонной кислоты в 3 мл ацетона, после че-35 го производят упаривание досуха. Выход 1 3 (100%) т IIJI 125 С H H30 приблизительно 1:4.

13. Йодистый Г1Ь-н-гексил-10-бромиэосандвициний ° 40

Полученный н примере 1а реакционный раствор упаривают и остаток смешивают с небольшим количеством хлористого метилена, причем продукт выделяется н осадок. Выход 90%, 45 т.пл . 245-6 Са н: изо приблизительно I:3.

14. Хлористый Nb-(2-морфлиноэтил)-10-бромиэосандвициний.

1,5 r 10-бромизосандвицина и 0,8 г

N-(2-хлорэтил)-морфолина растворяют н 12 мл этилового спирта и раствор в течение 14 ч нагревают при температуре его кипения с обратным холодильни876

10 ком. Выделившийся н осадок продукт отфильтровынают, промывают хлористым метиленом и сушат. Выход 1,5 r (73%), т.пл. 257 С, чистая иэо-форма. о

Соответствующие изобретению Nbчетвертичные производные 10-бромсандницина или 10-бромиэосанпницина при применении в качестве лекарственных средств проявляют адренолитическую активность и выравнивающее ритм сердца действие. Однако совершенно неожиданно оказалось, что новые соединения значительно более активны и с физиологической точки зрения более безвредны, чем изнестные производные аймалина. Так, в сравнении с известными производными аймалина, новые соединения при применении в значительно меньших дозах проявляют приблизительно такую же активность. Кроме того, нежелательные отрицательные эффекты, которые наблюдаются в случае производных аймалина, выражены более слабо, причем при одновременной большей широте терапевтического применения.

Полученные в соответствии с изобретением биологически активные вещества устойчивы и могут храниться как н водном растворе, так и н твердой форме и могут находить терапевтическое применение совместно с обычными веществами-носителями и вспомогательными веществами в форме подходящих лекарственных препаратов.

Превосходстно соответствующих изобретению биологически активных неществ видно из сравнения фармакологических значений, указанных для некоторых характерных представителей в таблице, с соответствующими значениями для известного гидротартрата й"о-пропипайиапииия (мао-Giluritmal 1.

В таблице приведена острая токсичность при введении через рот (р.о.) или внутрибрюшинно (i.р.) в случае самцов Г1МКЕ-мышей весом от 18 до

22 г. При этом в качестве T.D<< указана така доза в мкмоль/кг, при которой на седьмые сутки после введения биологически активного вещества смертность среди подопытных животных составляла 50%. LD > рассчитывали с помощью пробит-анализа (Ь. CavalliSforza).

1074876

1

М

Ф < 3 л л л

О 0 с и о л л л

О О с) (1 С ОЭ

1

1 Ос сч

1 л л

С»1 л л л

С0 О СЧ сч л л О л

О сч сб !4

0} W о д

СЧ СЧ

О О О с О 0 сО б 1 Ch С ) C) о — сч — о ч

О

< ) 01 01 00 О 0 м а ь 3 о

1- х Ъ и

1 х

) \ О т ф\ и х и и

Ж I A

Ф ж х (0 ж с4» а о о л ((5 о е о

al

Ф ! Р: -

Х о

Ю х о

Ц о

Х о

Ф

Е» и

Ф

Н

Э

Ю о

Ф М IQ (4 сч ) сО

0 е ои са

М

9 1 о 4

3umo одgz

«4zu5

О а л л л

CV Е 1 сО

0 Ch О

Р1 Ю

1 х и

1 х

О х г О х х

1074876

13

14 ществ. 40

Пример 15. Таблетки, содержащие гидротартрат Nb-пропил-10-бромсандвициния (КС-12-4194), имеют следующий состав, ч:

КС 12-4194 l5 45

Лактоза Н20 105

К у к у р у э н 1 Й крахмал 58

Аэрозил 200 0,5

Коллидон 25 10

Аэроэил 200 0,2

Стеарат магния 1,3

Методика получения.

Биологически активное вещество тщательно перемешивают с лактоэой, кукурузным крахмалом и аэроэилом.

Образовавшуюся смесь ут;лажняют

55

Минимальная вызывающая симптомы доза н случае самцов %%1-мышей несом от 18 до 22 r н соответствии с картиной действия по Кампбелу и Рихтеру (D.K.S. Campbell и W. Richter) ° В ка- 5 честне минимальной вызывающей симптомы дозы определяли такую дозу в мкмоль/кг, при которой у 2-3 мышей после ннутрибрюшинного введения биологически актинного вещества обнару- 10 живались изменения в поведении. Минимальная доза является мерой нежелательного побочного действия.

Увеличение времени функциональной невосприимчивости (fRZ) и уменьшение 15 силы сокращения (сила) на изолированном левом предсердии самок морских свинок (МС) Albino-Pirbright-white весом от 300 до 400 r по методу двойного раздражения Говера (11.С. Govier)20

Указаны такие концентрации в мкмоль/л, при которых через 18 мин после введения происходит увеличение времени функциональной невоспроиимчивости на 125, соответственно, уменьшение 25 силы сокращения на 75 от исходного значения. Кроме того, приведено отношение дозы, уменьшающей силу сокращения, к дозе, увеличивающей время невосприимчивости. Это отношение дает З0 представление о "терапевтической широте" противоаритмического действия на изолированный орган (K.Greef. Perh

Dtsch).

Поскольку некоторые из значений приведены в размерностях мкмоль/кг или мкмоль/Jl н таблице, кроме того, указаны рассчитанные молекулярные веса (Мв) биологически активных неПример 17. Таблетки, содержащие гидротартрат lb-метил-10-бромсандвициния (КС 12-4111), имеют следующий состав, ч.:

КС 12-41! l 15

Лактоза Н20

Кукурузный крахмал

Аэроэил 200

Коллидон 25

Аэрозил 200

Стеарат магния 1,3

Методика получения, Биологически активное вещество тщательно перемешивают с лактозай, кукурузным крахмалом и аэрозилом.

58

0,5

0„2

40 -ным водным раствором коллидона

25 н смесителе фирмы "Diosna-Pharma" и произнодят гранулиронание. Влажную массу протирают через сито с отверстиями диаметром 2 мм, сушат на решетчатой полке при 40 С и непосредственно после этого протираютчерез сито с отверстиями 1,6 мм. После смешения гранулированного продукта с аэрозилом и стеаром магния н КиЬпз-смесителе прессованием получают таблетки весом 190 мг, причем каждая таблетка содержит 15 мг биологически активного вещества.

Пример 16. Капсулы, содержашие гидротартрат И-пропил-10-бромсанднициния (КС 12-4194), имеют следующий состав, ч.:

КС 12-4194 l5

Чактоза гранулиронанная 69,5

БТА-R 1500 !О Аэроэил 200 0,5

Стеарат магния 1,0

Методика получения.

В подходяшем смесителе смешивают биологически активное вещество с

STA-R 1500. К смеси прибавляют гранулиронанную лактозу ("Tab1еttosе-" ") и производят перемешивание. Аэрозил

200 и стеарат магния протирают через

0,2-миллиметровое сито и последовательно смешивают с ранее приготовленной массой. На автоматически работающей машине, эаполняюшей и закрывающей капсулы, порошкообразную массу помещают н твердые желатиновые капсулы размера 4. Каждая капсула содержит в среднем 96 мг порошкообразной смеси, что соответствует 15 мг биологически активного вещества.

16

1074876

0 5

Составитель И. Федосеева

Ре акто Г. Волкова Техред С.Мигунова Ко екто A. Тяско

Q E 22 2

Заказ 1400 Тираж 410 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035 Москва Ж-35 Распекая наб. д. 4/5 т к а з.

Филиал ППП "Патент", r. Ужгород, ул. Проектная, 4

Образовавшуюся смесь увлажняют40%"ным водным раствором коллидона

25 в смесителе фирмы "Diosna-Pharma" и производят гранулирования. Влажную массу протирают через сито с отверстиями диаметром 2 мм, сушат на решетчатой полке при 40 С и непосредственно после этого протирают через 1,6миллиметровое сито. После смешения гранулированного .продукта с аэрози- 1О лом и стеаратом магния в Kubus-смесителе прессованием получают таблетки таким образом, что каждая таблетка содержит 15 мг биологически ак" . тивного вещества. !5

Пример 18. Капсулы, содержащие гидротартрат МЬ-метил-1О-бромсандвициния (КС 12-4111), имеют следующий состав, ч. :

КС 12-4111 15

Лактоза гранулированная . 69,5

STA-R41500

Азрозил 200

Стеарат магния 1,0

Методика получения.

В подходящем смесителе перемеши" вают биологически активное вещество с STA-КФ 500. К смеси прибавляют гранулированную лактозу ("Tablettose") и производят перемешивание. Аэроэил

200 и стеарат магния протирают через

0,2-миллиметровое сито и последовательно смешивают с ранее приготовленной массой.

На автоматически работающей машине, заполняющей и закрывающей капсулы, порошкообразную массу помещают в твердые желатиновые капсулы размера 4. Каждан капсула содержит в среднем 96 мг порошкообраэной смеси, что соответствует 15 мг биологически активного вещества.