Способ получения производных пиридоксина или их солей с кислотами

 

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ПИРИДОКСИНА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ С КИСЛОТАМИ ,

Способ получения производных пиридоксина общей формулы ОСН2- CHOH-CHjKHR снгон HjC «ь снгОН f I где CH-CH-ORj Л -СН5(СНг)„СН2-О1 2 или (CKj n-CH2R2 . Y где и О или : 1; X и Х,| имеют различные значения и обозначают водород или метил; У - водород или метил; Rj - фенил, незамещенный или Зс1мещенный одним или двумя заместителями , такими как хлор, метил, этил, И-пропил, изопропил или метоксигруппа , или их солей с кислотами, о т личающийся тем, что 3,О-

СО(ОЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИК (19) (11)!

OCHR CH0H-.CK3%iR

СНУЛОЕ

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 3289800/23-04 (22) 18.05.81 (31) 80 16516 (32) 19.05.80 (33) Великобритания(46) 28.02.84. Бюл, 9. 8. (72) Марсель Декамп и Марсель Юрбэи (Бельгия ) (71) С.A.Ëàáàð-Санофи H.Â. (Бельгия)

i (53) 547. 823, 07 (088. 8) .(56) 1. Бюлер К., Пирсон Д. Органические синтезы. N ° 1973, т. 1, с. 529-. 530.

2. Общий практикум по органической химии. Под ред. A.Н.Коста, М., 1965, с. 379-381.

3. Патент СИЛ Р 4115575, кл. 424-250, опублик ° 1978. (54) (57) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЦХ -ПИРИДОКСИНА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ С КИСJiOTANH.

: (57) Способ получения производных пиридоксина общей формулы и

Xl . где к — (Н

В

Х

-(Hg (СН ) СН -011 или и -((Щ -СН Ва

Y где В = 0 илн: 1;

5(51) С 07 Э 213 67 A 61 К 31 44

Х и Х1 имеют различные значения и обозначают водород или метил;

У - водород или метил;

R — фенил, незамещенный или замещенный одним или двумя эаместителямй, такими как хлор, метил, этил, 1(-пропил, изопропил или метоксигруппа, или их солей с кислотами, о т— личающийся тем,что

3,0- (2, 3-эпоксипропил) —, -иэопропи лиденпиридоксол общей формулы подвергают взаимодействию с амином общей формулыН,1(- а (Ш) где R имеет указанные значения, в среде органического растворителя при кипении реакционной массы, полученный кеталь гидролизуют в среде сильной кислоты при 25 — 80 С и целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде соли с кислотой ° .

2. Способ по и. 1, о т л и ч а— ю шийся тем, что взаимодействие соединений ойцих формул 11 и 111 . проводят в среде метанола, а кеталь гидролизуют в среде соляной кислоты.

10775бб н,н-й

Изобретение относится к спосОбу получения новых производных пиридок сина общей формулы о(.а>-сйоа-екрна К С .. Wg0R ен,aa

Х,. где " — -Щ-01

В

-СН- (СН ), СН kg

-p (а@.=ар-, Y где . ь 0 или 1; Х.и Х имеют различные значения и обозначают водород или метил; У вЂ” водород или метил;

Фенил, незамещенный или замещенный одним или двумя заместителями, такими как хлор, метил, этия, н-пропил, изопропил или метоксигруппа, обладакщих ценными фармакологическими свойствами, которые могут быть использованы в медицине.

Известно взаимодействие эпоксисоединений с аминами Обычно реакцию проводят в органическом растворителе при нагревании )lJ;

Известна также реакция гидрониэа кеталей в среде минеральных кислот $2) .

Известны производные пиридина, обладающие блокирукщей активностью по отношению к р -адренергическим рецепторам (3 .

Цель изобретения — разработка на основе известного метода способа получения новых производных пиридоксина, обладакщих антиадрене1 гическими и понижающими давление свой ст вами.

Поставленная цель достигается тем, что согласно способу получения производных пиридоксина общей

Формулы 1 или их солей с кислотами

3,0-(2,3-эпоксипропил)-d,@,-иэопропилиденпиридоксол Общей формулы

r, о-ш;ек-cg, Яр С фЯ;© Щ

I Cr а,-о щ, подвергают взаимодействию с амином общей формулы где g имеет укаэанные значения, в среде органического растворителя при кипении реакционной массы, полученный кеталь гидролизуют. в среде сильной кислоты при 25-80 С и целе0

5 !

О

60 вой продукт выделяют в свободном виде или в виде соли с кислотой.

Предпочтительно взаимодействие соединений общих формул 11 и П1 и ровс .. дят в среде метанола, а кеталь гидролизуют в среде соляной кислоты.

Целевые продукты могут быть выделены в виде соли с неорганической кислотой, например с соляной, или с органической кислотой, например щавелевой, Фумаровой, малеиновой . или памоиновой.

Пример 1. 4,5-Диоксиметил3- (2-окси-3-(2-метилфеноксиэтиламин)-пропокси -2-метилпиридин и

его соли. а) З,О-Аллил-Ф,g,-иэопропилиденпиридоксол.

В колбу емкостью 1 л, снабженную холодильником и мешалкой, вводят

400 мл абсолютного этанола, к которому прибавляют по частям 9,2 i (0,4 г атом) натрия. По окончании реакции и после охлаждения смеси в нее вводят 49,15 r (0,2 моль) ъ

g,g-изопропилиденпиридоксола, а затем 15,31 r (0,2 моль) аллилхлорида.

Полученный раствор при перемеливании вццерживают в течение 4 дн при кипении. Под вакуумом испаряют большую часть этанола, после чего . остаток растворяют в воде. Осуществляют экстрагирование эфиром, затем экстракт несколько раз промывают в водном растворе гидроокиси натрия (примерно 2,5 н.), а потом в воде.

После высушивания выпаривают эфир и используют образовавшийся остаток в полученном виде.

Таким образом получают 30 г

3,0,аллил-Ж,К-иэoпpопилидeнпиpидоксола. Выход 60%. T.ïë. после рекристаллиэации оксалата в этилацетате 97-98оС в) 3, 0- (2, 3-Эпок сипропил) -4,Кизопропилиденпиридоксол.

В колбу емкостью l л, снабженнуЮ мешалкой, вводят. 200 мл простого эфира, 49,8 г (0,2 моль) 3,0-аллилизопропилиденпиридоксола, 36,6 г (0,2 моль).N -бромсукциннмида и

200 мл воды. Смесь перемешивают в течение 5 дн при 20 С. После нейтрализации бикарбонатом натрия отфильтровывают нерастворимый остаток, провалвают его в воде и этиловом эфире. Таким образом, получают первую фракцию бр мгидрина. Вторую часть получают иэ. эФирсодержащего раствора, которьй промывают, сушат и выпаривают досуха под вакуумом.

Остаток растворяют в простом диизопропиловом эфире или в простом диэтиловом эфире, обрабатывают его

Фильтруют. После объединения двух

1077566 частей получают смесь 52-55 r, плавящуюся при температуре приблизительно 130 С и представлянщую два

О пятна при хроматографии на тонком слое. Эту смесь переводят. в суспензию в 160 мл этилового эфира, после чего ее перемешивают в течение 4 ч, .при 20оС в присутствии 160 мл водного 1 н. раствора гидроокиси натрия.

После декантации, промывки и сушки выпаривают досуха эфирсодержащую фазу под вакуумом (выход 90-1003) .

При необходимости остаток кристаплизуют в дииэопропиловом эфире.

Такий образом получают 3,0-(2,3эпоксипропил)-Ж,g-изопропилиденпири- 15 доксол. Выход кристаллизованного вещества примерно 903, т.пл. 76О С. с) 4; 5-Диоксиметил-3 f2-окси-32-метил-феноксиэтиламин) -пропокси)—

З-метилпиридин. 20

Раствор 795 r (3 моль) 3,0-(2,3эпоксипропил)-o(,g-иэопропилиденпиродоксола и 453 r (3 моль) о-метилФеноксиэтиламина в 200 мл метанола. выдерживают при кипении в течение

4 ч. После этой стадии реакционную массу выпаривают в вакууме.

Остаток подвергают гидролизу при перемешивании сначала при 20ОC в течение 12 ч в присутствии раствора 700 мл соляной кислоты в 2500 мп воды, а затем в течение 30 мин при 80 С. После охЛаждения осуществляют подщелачивание среды, добавляя 700 r карбоната калия, после чего ведут зкстрагирование сначала смесью 2000 мл/400 мп хлороФорм/ибутанол, а затем 500 мл хлороформа.

Собирают органические фазы, промывают их трижды в воде и сушат на сульфате натрия. После фильтрова- 40 ния вводят 2000 мл метанола.

Таким образом, получают 4,5-диоксиметил-3- f2-окси-3- (2-метилфеноксиэтиламин) -пропокси| -2-метилпири- 45 динп в виде свободного основания.

T.ïë. около 100 С. Выход 26,62%.

3 ) Сесквиоксалат 4, 5-диоксиметил-3- -12-окси-3- (2-метилфеноксизтиламин) -пропокси) — 2-метилпиридин.

К свободному основанию, полученному на предыдущей стадии, прибавляют 540 r щавелевой кислоты (безводной) в 1000 мп метанола. Выпавший в осадок оксалат отфильтровывают и промывают в метаноле.

После трехкратной кристаллиза.ции из метанола получают 380 r сесквиоксалата 4, 5-диоксиметил-3-Рокси-3-(2-метилфеноксиэтиламин)- ф) пропокси)-2-метилпиридина. Т.пл.

150-1510С. Выход 24,78%. е) Монофурмат 4,5-диоксиметил-32-окси-3-(2-метилфеноксиэтиламин),( про пок си) - 2-метилп иридина .

В колбу вводят 37,6 r (0,1 моль) свободного основания, полученного на стадии с, растворенного в изопро. паноле. После этой операции в колбу вводят 23,2 r (0,2 моль) фумаровой кислоты в изопропаноле. Смесь выдерживают при рефлюксе и концентрируют. После этой операции вводят этилацетат н снова концентрируют смесь. При охлаждении образуется масса, которую растворяют в этилацетате. После фильтрования смеси осуществляют ее кристаллизацию в смеси этилацетат/метанол.

Таким образом, получают монофурмат 4,5-диоксиметил-3-$2-окон-3(2-метилфеноксиэтиламин)-пропокси)—

2-метилпиридина. Т.пл. 119-120 С (разложение). Выход 23.72%.

1 ) Дихлоргидрат 4,5-диоксиметил3- (2-окси-3-(2-метилфенокси)-пропокси) -2-метилпиридина.

В колбу вводят 37,6 r (0,1 моль) свободного основания, полученного на стадии с, растворенного в смеси метанол/этиловый эфир. После этого осуществляют барботирование сухой соляной кислотой, а затем вводят этиловый эфир. Дважды рекристаллизуют в смеси этилацетат/метанол с образованием осадка.

Таким образом, получают дихлоргидрат 4,5-диоксиметил-3-(2-окси3-(2-метилфеноксиэтиламин)-пропокси)

2-метилпиридина. T пл. 151-1520С (разложение). Выход 24,66%. (g) Дималеат 4, 5-диоксиметил-32-окси-3-(2-метилфеноксиэтиламин)продокси) -2-метилпиридина.

В колбу вводят 37,6 r свободного . основания, полученного на стадии с, растворенного s мMеeтTа нHоoл е, и выдерживают его при рефлюксе в присутствии 23,2 г (0,2 моль) малеиновой кислоты. Смесь выпаривают в вакууме досуха, после чего дважды промывают в сухом этиловом эфире. После этой операции содержимое кристаллизуют в смеси ацетон/этнлацетат, а затем снова кристаллиэуют в смеси изопропанол/метанол.

Таким образом, получают дималеат 4,5-диоксиметил-3- (2-окси-3-(2метилфеноксиэтиламин) -пропокси1-2" метилпиридина. Т.пл. 113-116 С. Выход 22,18%.

h) Памоат 4, 5-диок симетил-3- (2ок си-3- (2-метилфеноксиэтиламин)— пропокси -2-метилпиридин.

В колбу вводят 37,6 r (0,1 моль) свободного основания, полученного на стадии с, растворенного в метаноле, и выдерживают его при рефлюксе в присутствии 38,8 г (0,1 моль) памоиновой кислоты. Смесь выпаривают досухе в вакууме, затем остаток промывают в сухом этиловом эфире.

1077566

Сескв иок салат 4, 5-дион симетил-3- (2-окси-3- (3метилфеноксиэтиламин)— пропокси -2-метилпиридина.

Выход 23,45%

168-169 (метанол) 30

Свсквиоксалат 4, 5-диоксиметил-3- (3- (2-этилфенокси- 149-151 этиламин) — 2-ок сипропок си — (метанол)

2-метилпиридина. Выход

12,939

Сесквиоксалат 4,5-диоксиме тил-3- (3-(2,6-диметилфе- 133-1 35 ноксиэтиламин) -2-оксипро- (метанол) покси) -2-метилпиридина.

Выход 12,933

Сеск в иок салат 4, 5-диок симетил-3- (2-окси-3- (3, 5диметилфеноксиэтиламин)пропокси)-2-метилпиридина

Выход 19,02%

178-179 метанол) Оксалат 4, 5-диоксиметил3-(2-окси-3-фенетиламин пропок си) — 3-метилпиридина. Выход 17,56%

160-161 (метанрл) Диоксалат 4, 5-диоксиметил3- (3-(3,4-диметоксифенетиламин1 — 2-оксипропоксй)—

2-метилпиридина. Выход

17,043

116-118 (метанол) 6О

Сесквиоксалат 4, 5-диоксиметил-3- (2-окси-3- (2-меток сифеноксиэтиламин) -пропок си) -2-метилпиридина.

Выход 21, 32 Ъ

132-133 (метанол) 65

После этой операции кристаллизуют содержимое в изопропаноле, а затем снова кристаллизуют в смеси метанол/ иаопропанол.

Таким образом, палучают памоат 4, 5-диоксиметил-3- f2-ох си-3- (2-метилфенок сиэтиламин) -пропокси) -2-метилпиридина. Т.пл. 177-179 С. Выход 23,51%.

Аналогично получают следукщие соединения:

T.пл.,@С

Диоксалат 4„5-диоксиметил-3- (2-окси-3-(2-фенил-1- 98-99

-метилэтиламин/-пропокск)- (изопро2-метилпиридина. Выход панол)

15,013

Диок салат 4, 5-диоксиметил-3- (2-окси-3-фенокси- 110-115 этиламинпропок си) -2-метил- (метанол) пиридина. Выход 16, 22%

Диок салат 4, 5-диок симетил- 1 52-154

3- (2-окси-3- ((3-фенил- (изопро1-метил-1-пропил)амин)- панол/ пропокси) — 2-метилпиридина. метанол)

Выход 10,8%

Сескв иок сала т 4, 5-диок симетил-3- t 2-окси-3- (2-фенок си-2-метилэтиламин)— пропок си1-2-метилпиридин

Выход 13,681

111-115 (метанол) Оксалат 4,5-диоксиметил3- (2-окси-3- (1-метил-2- 186-181 феноксиэтиламин) -пропокси) — (Йаопро2-метилпиридина. панол/

Выход 8, 57% метанол) Диоксалат 4, 5-диоксиметил-3- j2-окси-3- (2-изо- 164-165 пропил- 5-метилфенок скатил- (метанол) амин) -пропокси1 - 2-метилпиридина. Выход 14,03%

Сесквиоксалат 4,5-диоксиметил-3- (2-окси-3-(4-ме- 131-135 токсиэтиламин)-пропокси — (метанол)

2-метилпиридина. Выход

12, 51%

Диоксалат 4, 5-диоксиметил-3- (2-окси-3- (2-йпропилфеноксиэтиламин)-пропокси) -2-метилпиридина. 143-145

Выход 6,843 (метанол) Диоксалат 4,5-диоксиме-" тил-3- (2-окси-3- (2-изопроп илфенок сиэ тил амин )— цропок си1 -2-метилпиридин. Выход 7,103

165-166 (метанол) Сесквиок салат 4, 5-диоксиметил-3- (2-ок си-3- (3, 4-димет илфенок сиз тиламин ) -пропок си)- 2-метилпиридина. Выход 16,74%

4, 5-Дион симетил- 3- 2ок си- 3- (2-и зопропилфеноксиэтила) -пропок си -2метилпиридин. Выход

13,29%

184- 185 (метанол) 1 02-1 03 (диизопропиловый эфир/ метанол) Сесквиоксалат 4,5-диокси метил-3- (2-окси- -(4-хлор-112-115 феноксиэтиламин) — пропокси)—

2-метилпиридина. Выход (метанол)

12,56%

Предлагаемые производные пирндок сина общей формулы 1 или их соли

Сесквиоксалат 4,5-диокси 147-150 метил-3- (2-окси-3-(3,4- (диизопродиметилфеноксипропиламин) — пиловый пропокси) -2-метилпиридина. эфир/меНыход 8,463 танол)

Дихлоргидрат 4,5-диокси- 107-110 метил-3- (2-окси-3-(2-ме- (этилацетоксифеноюсиэтиламин)- тат/мепропокси -2-метилпиридина танол)

Выход 16 448

1077566

-(сн,),о

45 внутрижелудочно

700 2200

50 внутрибрюшинно 290

320 внутривенно 118

В виде фумарата

170

55 внутрижелудочно

7 2500

200 внутривенно осн

Р4)2О Q

65. обладают более широким спектром действия, чем известные аналоги по, структуре, и имеют выраженные антиадренергические свойства типа ю(, причем большинство из этих производных обладают, кроме того, интересными антиадренергическими свойствами по отношению к рецепторам Р,, Более того, некоторые предлагаемые соединения обладают чистым гипотензорным эффектом, проявляемым на анедтезированных животных, имекщих нормальное кровяное давление, который выражается в антиги:потенэорном эффекте на животных, имеющих гипертонию. Вероятно, этот эффект является следствием анти- (,адренергической активности, которая позволяет снизить периферические сопротивления и частично также активности резерпинового типа.

Стимуляция адренергических рецептов с помощью эндогенных катехоламинов приводит к повышению сердечной деятельности и к повышению еще более значительному сердечного энергопотребления. Обнаружено,что медикация, обладакицая антиадренергическим действием, может проявить антиангинозный характер, защищая сердце от гиперметаболической активности катехоламинов.

Предлагаемые соединения понижают деятельность миокарда, поскольку вызывают понижение артериального давления и, таким образом, снижение сопротивления сердечного выбрасывания. Более того, известен инте: рес к соединениям, обладающим антиадренергической активностью, как к гемисинтетическим производным маточных рожков, а именно ницерголина, для лечения ряда церебральных расстройств, связанных с нарушениями в сосудистой системе, в частности недостаточности церебрального кровообращения и мигрени. Этот эффект связан с легким эффектом центрального депрессора, который должен сопровождаться снижением церебрального метаболизма.

Наиболее интересными соединениями, предлагаемыми в изобретении, при лечении церебральной недостаточности могут быть те соединения, которые обладают антиадренергическим эффектом, выраженным более мсщно чем их гипотензорное действие.

Обнаружено также, что соединения общей формулы 1 обладают низкой токсичностью вне зависимости способа их введения — внутривенно или орально, т.е. имеют благоприятный токсико-фармакологический показатель, который значительно выше аналогичного показателя известных соединений, применяемых в терапии по тем же показаниям.

Среди предлагаемых соединений, обладающих наиболее интересным спектром фармакологической активности можно назвать 4,5-диоксиметил-3- f2-окси-3-(2-метилфеноксиэтиламин)-пропокси) -2-метилпиридин и 4,5-диоксиметил-3- (2-окси-3-(2метоксифеноксиэтиламин)-пропокси)—

10 2-метилпиридин, причем названные соединения имеют форму свободного основания или нетоксичной соли присоединения, например оксалата, фумарата или дихлоргидрата.

t5

Фармакологические тесты, осуществленные с 4, 5-диоксиметил-3- (2ок си- 3- (2-мет илфе нок с изтилами н)пропокси) -2-метилпиридином, взятом

20 в виде его полуторного оксалата (соединение А), показывают, что это соединение обнаруживает после введения его внутривенно собаке анти- (-адренергические свойства

25 при дозе 2 мг/кг и свойство снижать повышенное кровяное давление при дозе 0,1 — 0,2 мг/кг.

Введенный внутривенно собаке 4,530:диоксиметил-3- f2-окси-3-(2-метоксифенрксиэтиламин)-пропокси) -2-метил,пиридин в форме дихлората (соединение ll ) показывает удлиненную анти-g,-адренергическую активность

35 при дозе 0,5 мг/иг.

Острая токсичность.

Тесты на острую токсичность осуществляют на крысе и мыае с использованием предлагаемых соединений.

Регистрируют следукщие результаты при использовании указанных соединений:, СН

Введен в виде полуторного сескви50

Мышь Крыса

1077566,цля крысы

245 мг/кг. внутривенно 0 О =

В виде дихлоргидрата для мнаи внутриЪелудочно LD >> 5000 мг/кг, Закаэ 782/53 Тира к 410 . Цодписиое

ВНИИПИ ГосударствеиногО комитета СССР по делам иэобретениВ и открытщйэ

113035, Москва, _#_-В5, Раушская наб., д.. 4/5

Филиал ППП Патент, г. Уаа ород, ул. Проектная, 4

Составитель F..Ceðãååâà

Редактор. В.Петраш Техред Т.Маточка Корректор Ю.Макаренко