Способ получения производных изохинолиния

 

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ИЗОХИНОЛИИМЯ общей формулы , где В и С могут быть одинаковыми или различиБОЛи и В находится в пили м-положении относительно С, причем каждая из этих групп представляет собой . V, RJ |W-C-0-(CH2) -RJ CH4R4 где Vr - h - 2,3-или 4, R- , R2 , R-5 4 5 6 « 7 могут быть Ьдинаковыми или различными и представляют собой каждый водород , С|-С4- алкоксигруппа, - С|- С|-алкил; (,Х - фармацевтически приемремый анион, .при условии/что по крайней мере один из радикалов алкоксигруппа. отличающийся, тем, что соединение формулы RI -(CH2)n-N:t J Y СН2К4 i подвергают взаимодействию с соединением формулы где П ,У( ,Y и каждый из имеют указанные значения; - Q и Q - группы, которые при взаимодействии образуют эфирную связь при нагревании до температуры кипения реакционной массы в среде инертног растворителя с образованием соли формулы -(CHzV OOCW wcoo где n , W , и каждый т млеют указанные значения с последующей -перегруппировкой полученной соли путем нагревания при 90-14О С.

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК (19) (11) ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЦТИЙописАние изоьгктсния

Н ПАТЕНТУ

R2 а-(сн,}„-м

/ "3

СН2 В4, С в / ° жсО

II

+- С- О- (СН2)„-М

Ri у 2 4

6 (21) 2724550/23-04 (22) 30. 01. 79 (31) 926796 (32) 21.07.78 (33) QUA (46) 28.02.84. Бюл. Р 8 (72) Джон Джозеф Савариз, Ричард

Джон Китц и Сара Гинзбург (США) (71) Дзе Массачусеттс Дженерал Хоспитал (,СШЦ (53) 547,831.7/07 (088. 8) (56) 1..Бюлер К. и Пирсон Д. Органические сентезы. Ч,Т1. М., Мир", 1973, с. 299. (54) (57) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

ИЗОХИНОЛИНИЯ общей формулы где В и С могут быть одинаковыми или различными и В находится в и- или м-положении относительно С, причем каждая иэ этих групп представляет собой

1 R

6 где ф — CH=CH, 2,3-или 4, R; ° Вг В1 ° В4 В» ° В6 и В7 могут быть ЬдинакЬвыми или различными и представляют собой каждый водород, С(-С 4 — алкоксигруппа, (.1- С4-алкилю ,( фармацевтически приемпеьый анион,,при условии,что по крайней мере один йз радикалов R< -R> — алкоксигруппа, (И) С 07. Э 217/04// A 61 K 31/47 отличающийся, тем, что соединение формулы

R7

R6 подвергают взаимодействию с соединением формулы

Й

I где Il,Ф,У и каждый иэ В(-R> имеют укаэйнные значения;

Ц и () — группы, которые при взаимодействии образуют эфирную связь при нагревании до температуры кипения реакционной массы в среде инертного. растворителя с образованием соли формулы

Г

I .Ф ф-(сн,)„

1 г

3 где Il, W, Y и каждый В -R7 имеют указанные значения с последующей перегруппировкой полученной соли путем нагревания при 90-140 С.

1077569 (-уе

31

О

w- с- о- (сн,)„- и

q-(сн,)„

GOD -weoo г В5

С 2 В+

R5

0-(m,)„-м

l Rg

СН2 Ry

Изобретение относится к способу получения новых производных иэохино- линия общей формулы

С

® г где В и C могут быть одинаковыми или различными и В находится в п- или м-положении относительно С, причем каждая из этих групп представляет собой где %

h — 2,3 или 4>

1, В2, Н>, В4, В5 Вйи Rg могут быть одинаковыми или различными и представляют собой каждый. водород, С4С4-. алкоксигруппа, Y -С -С4алкил; — фармацевтически приемлемый анион, при условии, что по крайней мере один из радикалов ВЛ -R7 †. алкоксигруппа, являющихся обратными .нейромышечныли блокирующими агентами промежуточной продолжительности действия.

Известна реакция образования эфирной связи при взаимодействии соответствующих солей, например солей серебра, с алкилгалогенидами f1) .

Цель изобретения - синтез новых соединений, обладающих ценными физиологическими свойствами. 1оставленная цель достигается способом получения соединений ука занной формулы 1, основанным на известной реакции образования эфирной связи и заключающимся в том, что, соединение формулы подвергают взаимодействию с соединением формулы где И, Ф, Y и каждый из р — R< имеют указанные значения, (a и a — группы, которые при взаимодействии образуют эфирную связь при нагревании до температуры кипения реакционной массы в среде инертного

10 растворителя с образованием соли формулы

+ где и, ", (и каждый иэ „ имеют указанные значения с последующей перегруппировкой полученной соли путем нагревания при 90-140 С.

3Р Пример 1. получение 3цс -31N-метил -1-(3,4,5-триметоксибензил-б,7диметокси-1,2,3,4-тетрагидроиэохинояиний)пропил-й-фенилен-2,3-диакрилат дихлорида (HH109).

35 g) Получение Ь-фенилендиакрилата серебра.

Ьерут 4,4 г (40 мг-экв )6-фенилендиакриловой кислоты 60 мл Н О и

40 мл 1н.КОН. Полученную смесь нагред() вают до кипения и желательно рН поддерживают равным 7 с помощью указанной кислоты. К желтому горячему раствору добавляют 6,8 г (44 ммоль) AgN03, сразу после этого образовывается плотный осадок. Полученную смесь охлаждают и фильтруют, и осадок на

1 фильтре промывают водой, повторно фильтруют и сушат. Выход - количественный. Продукт реакции представляет собой аморфный, слегка окрашенный порошок. Его размельчают для использования на стадии 1 .

О) Получение 5 -метоксиауданозина.

3,4-Диметоксифенилэтиламин и

3,4,5-триметоксифенилуксусную кислоту нагревают в колбе при 165-190ОС до прекращения выделения пузырьКов воды. Продукт реакции — 3,4,5-триметоксибенэилацетилгомовератриламин

6р перекристаллизовывают из метанола.

Выход 8д%, т.пл. 94 "С.

3,9 г (10 ммоль) 3,4,5-триметоксибензилацетилгомовератриламина дефлегмируют в 15 мл толуола с 5 1лл РОС1З

65 втечение 2 ч ° Осажденное полутвер1077569 дое вещество тщательно отделяют (избыток РОС1 ) и свободное основание выделяют в результате добавления избытка НаОН с последующей экстракцией бензолом. Продукт реакции 6,7фиметокси-1-(3",4!, 5 -триметоксибензил)- 3,4-дигидроизохинолин дефлегмируют в ацетоне или бензоле с избытком иодистого метила. Осаждается четвертичная соль 6,7-диметил1,3,4,5-триметоксибензил)-2-метил- 10

3,4-дигидроиэохинолиний иодида.

Т.пл. 224зС.

1 г (10 ммоль1 6,7-диметокси-1(3, 4, 5 -триметоксибензил)- 2-! метил-3,4-дигидроиэохинолиний иоди- 35 да растворяют в 80 мл Н 0 и 10 мл концентрированной.НС1. Добавляют небольшими порциями к кипящему перемешиваемому раствору цинковую пыль (1,1 r).

Желтая окраска исчезает (время реакции 15.-20 мин). Полученную смесь отфильтровывают в горячем состоянии от непрореагировавшего цинка и подщелачивают концентрированной NaOH ° Нет смысла отфильтровывать частично осажденную гидроокись цинка и поэтому для того, чтобы избежать образования эмульсии, всю смесь осторожно встряхивают с хлороформом. Остаток хлороформного раствора растворяют в эфире и нерастворенное вещество отфильтровывают. Эфирный остаток не кристаллизуется при стоянии. Такой амин представляет собой вязкое вещество, 35 которое густеет при стоянии. Сырой амин используют на следующей стадииа з) .Получение И-(3-хлорпропил) 5 метоксилауданозиний бромида. 1,4 г 40 (4 ммоль) 5 -метоксилауданозина растворяют в 8 мл диметилформамида, слегка нагревая раствор. Добавляют

1,2 r (1ООЪ-ный избыток) 2-бром-3хлорпропана и смесь оставляют при 45 комнатной температуре на 5 дней (иногда происходит кристаллизация части иепрореагировавшего,5 -метоксилауданоэина, но в конце концов 9TiR часть растворяется вновь).

Красновато-оранжевый раствор o5pa-. батывают большим количеством эфира и осажденную вязкую четвертичную соль декантируют и обрабатывают свежим эфиром. После стоянии в эфире

-в течение для получают низкоплавкое твердое вещество.

Выход 1,6 r, около 60% от теории.

g) Получение и-фенилендиакрило.вого диэфира.й-пропил-5-метоксилау- 60 дазонина (НН109). Берут 2,1 г (4 ммоль) N-(3-хлорпропил)-5 -метоксилауданознний бромида, 0,85 r (4 ммоль) Ь -фенилендиакрилат серебра и около 150 мл Н О.

1 65

Полученную смесь кипятят в откры- . том химическом стакане в течение

10-15 мин, при этом время от времени производят механическое перемешиванне, При температуре кипений серебряная соль слегка растворяется и реагирует с четвертичным бромидом.

Полученную смесь охлаждают до комнатной температуры и фильтруют, и водный раствор выпаривают досуха в большой чаше на паровой бане. Остаток продолжают нагревать в течение

2 ч, после чего завершается перегруппировка в эфир.

Аморфный остаток кипятят с иэо ропанолом (40 мл) и фильтруют в горячем состоянии от следовых количеств механических примесей. Из фильтрата при комнатнои -температуре. осаждается смола и такое осаждение завершается при -3 С в течение о ночи. Верхний слой декантируют и полученное вещество дважды обрабатывают этилацетатом.

Полученная смола полутвердая и ее можно фильтровать. После осторожной сушки при 75 С смола становится твердым веществом. На этои стадии продукт вероятно еще содержит некоторое количество воды.

Выход 1 г (около 40%), выход изменяется в зависимости от загрузки, т.йл. 90-110 C (раэл.).

Пример 2. Получение8Ос -3(Ч-метил-1-(3,4-диметоксибензил),6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрагидро;иэохинолиний) пропил Ь -фенилен-3,3 диакрилат дихлорида (GG195).

a) Получение Ь -фенилендиакрилата серебра. Берут 4,4 r (40 мг-экв)

lH-фенилендиакриловой кислоты, 60 мл и 40 мл 1н.KOH.

Полученную смесь нагревают до кипения и, если необходимо,рН устанавливают равным 7,0 укаэанной кислотой. К желтому раствору добавляют $,8 г (40 ммоль) AgNOg. Сразе происходит образование обильного осадка.

Смесь охлаждают и фильтруют, и осадок на фильтре дважды промывают водой, повторно фильтруют и сушат.

Выход " количественный. Продукт реакции представляет собой аморфный, слегка окрашенный порошок. Этот .продукт измельчают для использования на стадии и. 3.

5 ) Получение З-хлорпропиллаудано-. зиний бромида. 1,4 г (4 ммоль) лауданозина раствориот в 8 мл диметилформамида при умеренном нагревании. Добавляют 1-бром-3-хлорпропан 1,2 г (100% избыток) и смесь оставляют на

5 дней при комнатной температуре (иногда происходит кристаллизация части непрореагировавшего лауданозина, но в конце концов это количество повторно растворяют), 1077569

g) Получение И-фенилендиакрилата серебра. Берут 4,4 г (40 мг-экв)

М-фенилендиакриловой кислоты, 60 мл (4

Н О и .40 мл 1н.КОН. Полученную смесь рас нагревают до кипения и, если необ- при ходимо, рН устанавливают равным 7,0 с помощью указанной кислоты. К желтому горячему раствору добавляют 55

6,8 г (40 ммоль) AgNOq.. Сразу происходит образование обильного осад- дан ка. Смесь охлаждают и фильтруют, и кон осадок на фильтре промывают водой, вор повторно фильтруют и сушат. Выход -. 60 количественный. Полученный продукт представляет собой аморфный, слегка окрашенный порошок. Этот порошок измельчают для использования на ста-дии Ъ. 65

Красновато-оранжевый раствор обрабатывают большим количеством эфира и осажденную вязкую четвертичную соль декантируют и обрабатывают свежим эфиром. После стояния в эфире в течение дня образуется низкоплавкий твердый продукт.

Выход 1,6 r, около 80% от теории.

6) Получение и -фенилендиакрилового диэфира N-пропиллауданозина (06195). Берут 2,1 r (4 ммоль) N-(3- l0 хлорпропил)лауданозинии бромида, 0,85 r (4 ммоль) П -фенилендиакрилат серебра, около 150 мг Н О. Смесь кипятят в открытом хими ческом стакане в течение 10-15 мин при .механи- 15 ческом перемешивании. При температуре кипения серебряная соль слегка растворяется и вступает в реакцию с четвертичным бромидом. Смесь охлаждают до комнатной температуры, фильт-2О руют и водный раствор выпаривают досуха в большой чаше на паровой бане. Нагревание остатка продолжают в течение 2 ч, после чего перегруппировка в эфир заканчивается. 25

Аморфный остаток кипятят в изопропаноле (около 40 мл) и.отфильтровывают в горячем состоянии от следовых количеств механических примесей. Из фильтрата при комнатной температуре осаждается смола и такое .осаждение завершается при -З С в течение ночи. Верхний слой деканти руют и полученное вещество дважды обрабатывают этилацетатом; После этого смола становится полутвердой 35 и ее можно отфильтровывать. После тщательной сушки при 75 С смола становится твердой. На этой стадии продукт еще содержит воду.

Выход 1,0 r (около 40%), выходы 4g меняются в зависимости от загрузки, т.пл. 90-110ОC (разл.).

Пример 3. Получение.8Ос -3(И-метил-1-(3,4,5-триметоксибензил)6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрагидроизо- 45 хинолиний) пропил-й-фенилен-2, 3-диакрилат дихлорида (LL39 ) °

5 ) Получение 5-метоксилауданозина.

3,4-Диметоксифенилэтиламин и 3,4,5триметоксифенилуксусную кислоту наг,ревают при 165-190 С в колбе до прекращения выделения пузырьков воды.

Полученный продукт 3,4,5-триметоксибензилацетилгомовератриламин перекристаллизовывают из метанола.

Выход 80%, т.пл. 94 С.

3,9 г (10 ммоль) 3,4,5-триметоксибензилацетилгомовератриламина дефлег мируют в 15 мл толуола с 5 мл РОС1у в течение 2 ч. Осажденные полутвердые вещества тщательно отделяют (избыток

РОС1 ) и свободное основание выделяют в результате добавления избытка ИаОН, после чего проводят экстракцию бензолом Продукт 6,7-диметокси-1-(3, 4>, 5 -триметоксибензил)-3,4-дигидроизохинолин дефлегмируют в ацетоне или бензоле с избытком иодистого метила. Осаждается четвертичная соль, 6,7-диметокси-(3(,4/ 5i триметоксибензил)-2-метил-3,4-дигидроизохинолиний иодида, т.пл. 224 С.

2 г (10 ммоль) 6,7-диметокси-У (3,4,5 -триметоксибензил)-2-метил3,4-дигидроизохинолиний иодида растворяют в 80 мл Н О и 16 мл концентрированной НС1. К кипящему раствору при перемешивании небольшими частями добавляют цинковую пыль (1,1 r).

Желтая окраска исчезает (время реакции 15-20 мин). Смесь в горячем состоянии отфильтровывают от некоторого количества непрореагировавшего цинка и подщелачивают концентрированной На0Н. Поскольку нет смысла отфильтровывать частично осажденную гидроокись цинка, то, чтобы избежать образования эмульсии, всю смесь тщательно встряхивают с хлороформом.

Остаток хлороформного раствора повторно растворяют и нерастворимые в эфире вещества отфильтровывают.

Эфирный осадок не кристаллизуется при стоянии. Полученный амин представляет собой вязкий материал, который густеет при стоянии. Сырой амин используют на следующей стадии.

Q) Получение N"(3-хлорпропил)-5

I оксилауданоэиний бромида. 2,4 г ммоль) 4,5-метоксилауданозин творяют в 8 мл диметилформамида умеренном нагревании. Добавляют ром-3-хлорпропан (1,2 r, 100% йток) и полученную смесь оставляпри комнатной температуре на ней (иногда часть 5 -метоксилауозина кристаллизуется, но в конце цов это количество повторно растяется).

Красновато-оранжевый раствор обрабатывают большим количеством эфира и осажденную вязкую четвертичную соль декантируют и обрабатывают свежим эфиром. После стояния в эфи1077569 ре в течение дня образовывается низкоплавкий твердый продукт.

Выход 1,6 r около 80% от теории. ) Получение и -фенилендиакрилового эфира N-пропил-5 -метоксилауда-! нозика (LL39). Берут 2,1 r (4 ммоль) и-(3-хлорпропил )-5 -метаксилауданозиний бромида, 0,85 r (4 ммоль) М -фенилендиакрилат серебра и около 150 мл

Н. О.

Смесь кипятят в открытом химичес- 10 .ком стакане в течение 10-15 мин при периодическом механическом перемешивании. При температуре кипения серебряная соль слегка растворяется и вступает в реакцию с четвертичным 15 бромидом. Полученную смесь охлаждают до комнатной температуры, фильтруют, и водный раствор выпаривают досуха в большой чаше на паровой бане. Остаток продолжают нагревать в течение -2 ч на паровой бане (90 С), после чего завершается перегруппировка эфира.

Аморфный осадок кипятят с изопро-. панолом (.около 40 мл) и отфильтровывают от следовых количеств механических примесеи. Н3 фильтрата при комнатной температуре осаждается смола и такое осаждение завершается при «3 >С в течение ночи. Верхний слой декантируют и полученное вещество обрабатывают дважды этилацетатом.

После .этого смола становится полутвердой и ее можно было фильтровать.

После тщательной сушки при 75 С смола становится твердой. На этой стадии продукт вероятно содержит неко- З5 торое количество воды.

Выход 1,0 г (около 40%), выходы изменяются в зависимости от загрузки, т.пл. 80-90 С (разл.).

Пример 4. Согласно методи- 40 кам описанных вьме примеров получают следукщие вещества в виде дихлоридов (см. таблицу).

Нейромышечные блокирующие агенты формулы ? применяют для того, чтобы 45 вызвать у пациента скелетно-кишечную релаксацию в ходе операционного вмешательства и обычно эти вещества применяют внутривенно на фермацев,тически примейимом носителе.

В анестезии нейромыаечные блокирующие агенты используются для обеспечения скелетно-мышечной релаксации в ходе операции и в ходе интубации трахеи. Существуют два тйпа нейромышечных блокирующих агентов: недеполяризующие и деполяризующие.. Недеполяризующие агенты включают< -тубокурарин, панкуроний галламин, диаллилтоксиферин и ток- 60 сиферин. Деполяризующие агенты включают сукцинилхолин и декаметоний.

Все традиционные недеполяризующие агенты, которые используются для обеспечения скелетно-мышечной релак-, 65 сации при хирургическом вмешательстве, обладают продолжительным действием, например 60-180 мин для людей. С другой стороны деполяризующие агенты обеспечивают мышечную релаксацию при обычно используемых хирургических дозировках меньшую, чем длительность действия недеполяризующих агентов.

Так, например, сукцинилхолин обеспечивает короткую длительность действия порядка 5-15 мин, тогда как декаметоний обеспечивает длительность мышечной релаксации 2040 мин. Недеполяризующих агентов для клинического использования, которые обладают промежуточной длительностью действия,не имеется. Под промежуточной длительностью действия подразумевается длительность равная 15-30 мин при испытании на кошках и обезьянах.

Большая длительность действия недеполяризующих агентов является неподходящей для многих операций, которые продолжаются менее часа, поскольку пациент не полностью приходит в себя от воздействия этих препаратов, например пациент не может полностью восстановить дыхание.

Каждому недеполяризующему агенту присущи побочные эффекты. Так, например, галламин и панкуроний могут вызывать тахикардию, а3 -тубокурарин и диаллилтоксиферин могут вызвать гипотонию. Поскольку такие медикаменты не могут быть фармакологическими антагонистами по отношению к антихолинэстеразным агентам, возникает очевидная необходимость в применении второго медикамента, -.который может иметь собственные побочные эффекты, например брадикардию, кишечные спазмы и выделение бронхиальной слизи. Таким образом, для подавления укаэанных выае побочных эффектов антихолинэстерозных агентов приходится применять третье лекарство, антихолинергитический препарат, например атропин.

Деполяризук>щие агенты не имеют фармакологических антагонистов. Хотя в большинстве случаев нет неч>бходимости в подавлении эффектов деполяризующих агентов, у некоторых пациентов воздействие этих лекарств является весьма длительным из-за ненормального метаболизма такого агента пациентом.

Деполяризующие агенты из-за такого типа действия, которое вначале вызывает скелетно-мьааечное сокращение и стимуляцию гладких мышц, как известно обладают в некоторых случаях следующими побочными эффектами: повышение глазного давления и давления в желудочном тракте, кардиальная аритмия, вывод

1077569 формулы 1 или 11 для обезьян составляет 0,05-0,8 мг/кг живого веса, для людей 0,05-0,8 мг/кг живого веса, более предпочтительно 0,1-0,5 мг/кг живого веса, приведенные значения даны в расчете на вес катиона, являющегося активным ингредиентом.

Соединения, получаемые по предлагаемому способу, обычно вводят через каждые 15-30 мин после началькалия и мышечные боли. Такие побоч- ные эффекты, вызываемые действием деполяризующих агентов, не вызываются недеполяризующими агентами.

Поэтому совершенно очевидно, что существует необходимость в нейромышечном блокирующем агенте, вызывающем относительно небольшое число побочных эффектов, причем обратимость недеполяризующих агентов имеет значительно более короткую, т.е. промежуточную продолжительность действия, но в клинической практике не имеется такого лекарства.

10 ного применения либо их применяют непрерывным медленным вливанием в зависимости от желательной продолжительности мешечной блокировки на основании указаний антестезиолога и

Следует иметь в виду, что хотя недеполяризующие агенты обычно дают незначительные побочные эффекты галламин и панкуроний могут вызывать тахикардию, а тубокурарин и диаллилтоксиферин могут вызывать гипотонию. Неожиданно установлено, что предлагаемые соединения свободны от указанных побочных эффектов при дозировках, используемых в клинических испытаниях.

Предлагаемые и улучшенные нейромышечные блокирующие агенты, иногда называемые мышечными релаксантами, которые сочетают недеполяризующий тип действия с промежуточной длительностью действия и- реверсивностью, удовлетворяют повышенным клиническим требованиям для использования в хирургии.

Указанные выше соединения являются наиболее предпочтительными в качестве соединений с промежуточной длительностью действия, так как они имеют относительно низкие, но всетаки измеримые скорости гидролиав, и это отличает их от нейромышечных блокирующих агентов непродолжительного действия. Соединения, в которых

Ь представляет собой -CH=C0-,, являются наиболее предпочтительными иэ-за их активности и небольшого числа побочных эффектов и наилучшими из них являются соединения (НН109) и (LL39), поскольку они дают незначительные побочные эффекты и обладают очень высокой мощностью.

Соединения формулы I или Ц используют в качестве нейромышечных блокирующих агентов в хирургии илиури интубации трахеи традиционным парентеральньы способом, например внутримышечно или внутривенно, применяя эти соединения в растворе. Соединения иэсэретения представленные форЙуламк 1 или Н, применяют на обезья-. нах, людях или других млекопитающих с целью достижения нейромышечной блокировки. Дозировка для каждого типа пациентов изменяется в соответствии с особенностями вида, однако подходящее количество или доза при внутривенном применении соединений хирурга, которым поручен пациент.

Соединения используются совместно .с общепринятыми антихОлинэстеразныли агентами, такими как неостигмин и здрофоний. Это позволяет избежать возникновения побочных эффектов, присущих деполяризующим агентам.

Поэтому соединения формулы I

35 используются для создания промежуточ ной по длительности нейромыаечной блокады у млекопитающих, например у людей и.обезьян, путем внутривенной инъекции дозы равной 0,050,8 мг/кг.

Указанные соединения могут находиться в виде Фармацевтической рецептуры для парентерального применения. Такая рецептура может представлять собой водный или неводный раствор или эмульсию в фармацевтически применимой жидкости или смеси жидкостей, которые согут содержать бактериостатические агенты, антиоксиданты, буферы, загустители, суспендирующие..агенты и другие фармацевтически применимые присадки.

40 ТакиЕ рецептуры обычно находятся в единичных дозировочных формах, например, в ампулах или имеющихся в распоряжении устройствах для инъекции, или в многодозировочнык формах

45 например в бутыли, иэ которой можно отобрать соответствующую дозу. Все такие рецептуры должны быть стерильными.

Указанные соединения могут нахо- диться в виде порошка, например, в виде единичной дозы в запаянной ампуле, в которую с помощью. иглы можно добавлять стерильную воду. Ы одходящая единичная доза для создания нейромышечной блокировки у млекопитающих, например у людей и обезъян, составляет 1-100 мг, предпочтительно 3-50 мг.

Таким образом, подходящий Фармацевтический препарат для парентель60 ного применения предпочтительно содержит 20-100 мг соединений фор мулы 1 или Л изобретения в растворе.

Обычно фармацевтическая рецептура содержит 5-400 мг, предпочтительно

10-400 мг и et4e более предпочтитель1077569

Взаимное положение

В и С

Rq R Rg

МР(С).

ММЮ ЮЮ ЮЮЮЮ

Носн осн

GG 32 3 снэ н

CH) СН

СН=СН

Н осн

СН=СН

GG 34

GG 46

СН СН Н ОСНОВ осн3

СН=СН

ОСН, сн, . Сн н

СН-СН

3,4диметокси бензил,НН 39 3

Составитель Г. Жукова

Редактор С, Квятковская Техред М.Гергель Корректор IO. Макаренко

Заказ 782/55 Тираж 410 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал .ППП "Патент", r. Ужгород, ул. Проектная, 4

go 5-200 мг соединений изобретения. простая и предпочтительная рецептуры представляют собой раствор соединения формулы 1 или Ц в воде, который можно приготовить простым растворением соединения в заранее стерилизованной, чистой, т.е. не

GG 122 3

GG 179 2

Нн 79 3

НН 168 3

КК 168 3 содержащей водорода воде, в асептическнх условиях и стерилизацией полученного раствора.

Соединения формулы I могут также применяться путем вливания в растворе декстрозы или в солевом растворе, например в растворе Рингера.

3,4,5триметоксибензил