Способ получения производных бензодиазепина

 

1. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ БЕНЗОДИАЗЕПИНА общей форму-

CQO3 СОВЕТСНИХ

NQIVII

РЕСПУБЛИК

2 А61 К 31 55

З(Ф С

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОНИ ЕТ СССР

IlO ДЕЛАН ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ и кй®н1tl а ъ е

1. В

МЮ

aj О

4 (21) 2149105/23-04 (22) 24.06.75 (31) Р1-540 ., (32) 25.06.74 (33) ВНР (46) 15.03.84. Бюл. В 10 (72).Лайош Кишфалудь, Юлианна Рерихт

Ласло Юрегди, Саболч Себереньи, Ева Палоши и Ласло Спорни (ВНР) (71) Рихтер Гедеон Ведьесетн Двяр

Р1 (ВНР ) (53) 547.892.07 (088.8) (56 ) 1. Каррер П. Курс, органической химии. Л., Госхимиздат, 1960, с. 161-245. (54)(57) 1. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ БЕНЗОДИАЗЕПИНА общей форМу" лы(Ц

© с, где R - галоид, трифторметил, нит1 ро- или аминорадикал, нг - водород или С,„-С -алкил, R - фенил-(С -С -алкйлиден)-ами-

3 4 но, неэамещенный или замещенный нитро« или оксигруппой, или (С.„-С -алканоил)-аминогрупйа, неэамеценная или замещенная амико-,или галоидом, отличающийся тем, что производное 1,3,4,5-тетрагидро-2Н-1,4-бенэодиазепин-2-она общей Формулы@),.SU „„0 744 А где В,„и В» имеют укаэанные значения, подвергают взаимодействию с 1-2 молярным эквивалентамн нитрита щелочного металла в присутствии,минеральной кислоты при (-5)-.5 С, полученное .0+-нитрозосоединение общей формулы (9) где R и Н имеют указанные значения, I шкмв восстанавливают цинковым поро о присутствии уксусной кислоты с последующим взаимодействием полученно.го М -аминосоединения общей формулы (Я

Р где R< и R< имеют укаэанные значения, с соединением общей формулы (V)

Н4 СО.-ТУ где R - .фенил-(С -С -алкил) неза4 . 4

I мещенный илй замещенный нитро или окси, или(С -С1-алкил, незамещенный йли замещенный амико нли галоидом>Т - водород, галоид или окси, в случае необходимости в присутствии конденсирующего агента нлн акцептора кислоты.

2. Способ о п.1, о т л и ч а юшийся тем, что в качестве нит1ОВО744 в о

10

15 рита щелочного металла на первой стадии процесса используют нитрит натрия.

Сцособ по пп. 1 и 2, о т л ич а ю шийся тем, что в качестве минеральной кислоты на первой стадии процесса используют соляную кислоту.

4, Способ по п.1, о т л .и ч а— ю шийся тем, что последнюю, стадию процесса осуществляют в среде инертного органического растворителя, когда используют соединение формулы (I), где x - водород, R имеет указанные значения.

5. Способ по п.1, о т л и ч а юшийся тем, что используют соеди1

Изобретение относится. к способу получения новых производных бензодиазепина, обладающих ценными Фармакологическими свойствами.

Цель изобретения — полученяе новых, полезных соединений, расширяющих арсенал средств воздействия на живой организМ путем синтеза последних, основанного на известных реакциях нитроэирования, восстановления, ацилирования 1$.

Поставленная цель достигается тем, что согласно способу получения производных бензодиазепина общей .формулы где R< - галанд, трифторметил, нитро- или аминорадикал, R - водород или Ci;C+-алкил, 2. 1

R - фенил-(С„-C+-алкилидеи)9 -.амино, йеэамещенный или замещенный нитро- или оксигруппой, или (С - С -алканоил)-аминогруппа, неэамещенная или замещенная амино- или галоидом, производное 1,3,4,5-тетрагидро-2Н

-1,4-бенэодиазепин-2-она общей форнение формулы (I), где X - окси или галоид, R+ имеет указанные значения. б. Способ по пп. 1 и 5, о т л ич а ю шийся тем, что в качестве конденсирующего агента используют дициклогексилкарбодиимид.

7. СПособ по п.1, о т н и ч а ю— шийся тем, что в качестве акцептора кислоты используют третичное органическое основание или неорганическое основание.

В. Способ по пп. 1 и 7, о т л и ч а ю шийся тем, что в качестве акцептора кислоты используют окись .магния.

2 где R< и R имеют указанные значения, 2 подвергают взаимодействию с 1-2 молярными эквивалентами нитрита щелочного металла в присутствии минераль5 .Иой кислоты при,.(-5)-5 С, полученное .таким образом N -нитрозосоединение общей Формулы где R и R имеют указанные значения, восстанавлйвают цинковым порошком в присутствии уксусной кислоты с последующим вэ аимодействием полученного

0 Н4" аминосоединения общей формулы

30 где -Й„и 2 имеют Укаэанные значения, с соединением общей формулы в ;co-x (v) где В4. - Фенил-(С„-С -алкил), неэаме35 щенный или замещенный нитро- или оксигруппой, или

С>-С4.-алкил, незамещенный или замещенный амино или галоидом, 40 т вОдОрОдк галОид или Окси группа, 1080744 в случае необходимости в присутст- Исходные вещества предпочтительвии конденсирующего агента или ак- но использовать приблизительно в цептора кислоты. эквимолярных количествах. КонденВсе соединения пол олученные пред- сационный агент предпочтительно долагаемым способом, являются новыми.

5, бавлять в 5-15%-но

-ном избытке.

Прямое нитрозирование соедине- если в качестве .ацилирующего. ний, которые отвечают общей форму- агента исПользуют соединение общей ванием нит ита нат и ле (II) проводят обычно с использо- формулы (v) где симв х б

I символом о оэнарита натрия в присутствии чен атом галогена, для повышения минеральной кислоты. скорости протекания или завершения

В качестве кислоты предпочтитель- 0 реакции в смесь можно добавлять свяно использование соляной кислоты. зывающий кислоту агент, например

Согласно способу соединения об- окись щелочноэемельного элемента, щей формулы (II) суспендируют в в частности окись магния. концентрированной сол яной кислоте, Однако если индивидуальные компопо каплям добавляют в суспенэию вод-. 15 ненты оказываются. достаточно реакцир атрия при тем- . онными, описанная реакция протекает пературе приблизительно О С и после с приемлемой скоростью даже беэ завершения еак ии р ции смесь подщелачи- использования конденсирующего или ств ие с вают. Таким образом получают соответ- связывающего кислоту аген та. лы (III) r е. зна ук ц соединения общей форму-, 0 . Любое из соедине и ни, которое отгде. значения каждого из вечает общей формуле (Х) где знасимволов R и В

1 и В идентичны изложен- чения каждого из символов R u R

У ным. Реакционную смесь можно подще- идентичны определенным лачивать любым сильны а сймволом сильным основанием, R обозначен водородный атом можно в частности во ным д ым раствором гид- 25 алкилировать, если это желательн рата окиси елочн г щ ного металла, напри- с получением соответствующих алкильР ф мер гидрата окиси- кали

- калия, однако ных производных. В ходе проведения для этого предпочтительно испольэо-. . этой реакции можно испольэовать обычватьконцентрированный ка Нейтралиэа и - 30 нны раствор. аммиа- ные алкилирующие агенты в частности ц ю смесь предпочти- алкилгалогениды, предпочтительно

Р тельно проводить при интенсивном алкилиодиды или диалкилсул ф т ю и суль аты.

Реакцию восстановления осуществ- ности, вначале путем конверсии соеди-. ляют следующим об азом. нения общей формулы (I) в его произБ -нитрозотетрагидро-1,4-бензо-: водное щелочного металла, а затем мулы (I Х Х ) с спен и диазепиновое производное общей фор- З5 путем реакци еак и полученного таким обра-..

) суспендируют в уксусной зом производного щелочного металла кислоте, а затем в пе е суспензию небольшими по и р мешиваемую .. с соответствующим алкилирующим аген« порциями том. Производное щелочного металла добавляют порошкооб азн р ый- цинк. В можно получить, например, реакцией ходе проведения этой операции смесь 49 соответствующего соединен б и ждают водой. После завершения формулы (I) где R в ия о ще реакции смесь по™мтелачива де водородный п ™тмтелачивают с выде- атом, а значения каждого из символов лением полученного и к . Формулы (IV). родукта общей В1 и ВЗ ИДентичны определенным вжае со щелочным металлом, гидридом щеt

B соответствии c предпочтитель- 45 лочного металла или амидом щелочного ным вариантом ос ест ущ вления послед- .. металла, в частности с натрием или ней стадии данного cïîño 4пособа и -ами- . с соединением натрия, при температунотетрагидро-1,4-бензодиазепиновое ., ре от О до 150 С в е е до в среде инертного ще формулы (Iv) раст- растворителя, в частности диоксана, воряют в инертном органическом раст- 50 диметилформамида, бензола или толуворителе, в частности в бензоле, ; . ола. и в раствор добавляют альдегид общей формулы (Ч), где значения сим- Ре вола R идент

Реакционные .смеси можно подвер ше после ч идентичны определенным .вы- гать обработке способами, известными после чего смесь перемешивают в анной да но области технологии. ВыбоР о температуре в течение :... конкретного способа проведения ночи . процесса зависит от природы acxonso ° где символом Y обозначен гидрокси ение о щей ормулы Ч го вещества, конечного п родукта и используют в качестве исходного вел,: растворителя. Kor а п о д р дукт выделя1 щества, для повышения скорости проо ве- ют из реакционной смеси ее . .просто текания или полного завершения реако- . Фильтруют, причем в этой сл чае у ае ции в реакционную смесь м ж бпродукт остается в растворе, после роду МОЕВо адат о нодо а- . чего п кт конденс и, . Ующ растворителем или .же выпаконденсирующий агент, ств им имид. и дициклогексилкарбоди- рить раствор после удаления твердых

65 побочных продуктов.

1080744

Таблица 1

Разность, Ъ

Продолжительность сна + стан. дартная погрешность, ваюн

Дозировка, мг/к г

Номер эксперимента

28,50 + 3,12

13,97 ф 2,10

16,53 + 1,93

18,57 f, 2,06

11,96 + 1,38 контрольный

-51

-42

-35

-58

16,82 + 1,84

20,24 + 2,17

-29

-33

19,10 1 2,28

В .ходе проведения процесса обработки реакционной смеси конечный продукт обычно получают в кристаллиI ческой форме. Однако если получают маслянистое вещество, его можно подвергать кристаллиз ации обычно

5 без каких-либо затруднений с использованием обычных .растворителей, например алифатических или циклических простых эфиров, в частности диэтилового эфира, диоксана, тетрагидрофурана и т.д, При необходимости соединения общей формулы (I), где значения символов я11 Н2 и R3 идентичны определенным, можйо подвергать дополнитель- 15 ной очистительной обработке, в част-. ности перекристаллизацией, B качестве растворителя для перекристаллизациж можно использовать, например, алифатический спирт, в частности 2О метанол или этанол, ароматический углеводород, в частности бензол, кетон, в частности ацетон, сложный. алифатический эфир, в частности алканкарбоксилат, в особенности 25 этилацетат, алифатический углеводород, в особенности насыщенный алифатический углеводород с 5-10 углеродными атомами, в частности к-гексан, простой эфир, в особенности диалки- 3О ловый эфир, в частности диэтиловый. эфир, насыщенный циклический простой эфир, в частности тетрагидрофуран, а также ацетонитрил и их смеси (например, смесь тетрагидрофурана с гексаном или смесь этилацетата с простым эфиром).

Осуществление предлагаемого способа позволяет получать соединения общей формулы (Х) с достижением вы- 49 сокого выхода конечного продукта и в легко идентифицированном состоянии. Данные элементарного анализа полученных веществ хорошо согласуются с расчетными величинами. 4S

Новые тетрагидро-1,4-бензодиазепиновые производные общей формулы (I) показывают энзиминдицирующие эффекты и оказывают лишь умеренное воздействие на центральную нервную систему.

Энзиминдуцирующее действие данных новых соединений проверяли в условиях "ин виво" путем определения активности гексабарбиталоксидазы. Активнодействующие веществ общей формулы (I) вводили в организм больных крыс Wistar, вес которых находился в интервале от 50 до 60 г, через рот в дозировке 40 мг/кг живого веса. Эффективность проявлялась по истечении 24 ч после введения энзиминдицирующих веществ. В это время определили степень инактивации гексабарбитала путем внутреннего введения в дозировке 40 мг/кг живого веса гексабарбитала натрия и определения времени, прошедшего с момента введения и до вторичного появления рефлекса выпрямления.

ПродолжительностЬ сна, которую наблюдали у животных, использованных в опытах по введению в их организм новых соединений, сопоставили с той, которую наблюдали у контрольной группы животных (в организм животных этой контрольной группы ввели только вещество наполнителя или носителя).

По истечении 24 ч после введения в организм энзиминдицирующих веществ инактивация "ии виво" гексабарбитала ускоряется, что подтверждается сокращением продолжительности сна. Результаты были выражены в процентной разнице по сравнению с контрольным опытом. На основании предварительных экспериментов разницу, которая превьааала 25%, рассмат- ривали как биологически заметную.

Результаты испытаний сведены в табл. 1.

1080 744

10, 15

Т а б л и ц а 2

Период полуинактивации мин

Вещество

Контрольный опыт

26

По примеру 5

55 бО

Биологический период "полуинактивации" гексабарбитала определили путем УФ-спектрофотометрии плазмы.

Результаты испытания, которое провели с использованием соединения, полувоенного в соответствии с примером 5 (самый активный представитель новых соединений в соответствии с изобретением) сведены в табл. 2.

Из оценки данных табл. 2 совершенно очевидно, что соединение, полученное в соответствии с примером 5, эффективно сокращает период "полуинактивации" гексабарбитала в организме крыс.

Степень чистоты полученных веществ определяли путем тонкослойного хроматографического анализа.

Величины R определили с примене нием силикагелевой пластины типа

Шталь "С" (фирма "Мерк"), а в качестве растворителя для элюирования использовали одну из следующих систем: смесь и-гексана с уксусной кис лотой и хлороформом в соотношении

1:1:8 (1), смесь бензола с метанолом в соотношении 95:5 (2), смесь хлороформа с метанолом и уксусной кислотой в соотношении 75:20:5 (3), смесь н -гексана с этилацетатом и хлороформом в соотношении 1:4г8 (4) смесь H -бутанола с уксусной кислотой и водой в соотношении 4:1:1 (5)

Пятна .проявляли путем осуществления хлортолидиновой технологии. Темпера туру плавления определяли в приборе типа д-ра Тотолли (температура плав ления приведена в примерах в некорректированных величинах). В некоторых примерах строение молекул конечных продуктов идентифицировали с помощью спектрометрии УФ, ЯМР или, масс-спектрометрии.

Пример 1. 1-Метил-4-нитрозо-5-.фенил-7-хлор-1,3,5-тетрагидро-2Н-1,4-фензодиазепин-2-он.

16,0 г (55,6 моль) 1-метил-5-фенил-7-хлор-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она суспендируют в 56 мл концентрированной. соляной кислоты. Эту суспензию охлаждают до температуры О С и по каплям добавляют в нее раствор 3,9 r (55,6 ммоль) нитрита натрия в 20 мл воды. Смесь перемешивают при 0 С в течение 2 ч, после чего по аналогии с вышеизложенным в нее добавляют дополнительно 3,9 r (55,6 ммоль) нитрита натрия. После завершения реакции суспензию нейтрализуют концентрированным водным раствором аммиака. При интенсивном охлаждении осторожно добавляют щелочной раствор.

Выделенный сырой продукт отфильтровывают, промывают водой и перекристаллизовывают иэ этанола. Получают

15,6 г (88,6%) 1-метил-4-нитрозо-5-фенил-7-хлор-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она. л . 180 182оC R Щ 8.

Вычислено,%: С 10,8, Н 4,5, N 13,3.

С1ЗН „ О2Я С1 (MB 315,76)

Найдейо,Ъ: С 60,8, Н 4,7, N 13,3.

Аналогичным образом иэ соответствующих исходных продуктов получают соединение по примеру 2.

Пример 2. 4-Нитрозо-5-фенил-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-1,4-бензоциазепин-2-он.

Выход 80,5Ъ. Т.пл. 211-212 С (после перекристаллизации из этанола), R< 0,75.

Вычйслено,Ъ: С 57,7, Н 3,9, N 17,95

С 15Н 12NAO 4 (МВ 312,29)

Найдено,Ъ: С.57,6, H 4,4, N 17,95

Пример 3. 1-Метил-4-амин-3-фенил-7-хлор 1,3,4,5-тетрагидро-2Н»

-1,4-бензодиазепин-2-он.

30 r цинковой пыли добавляют в суспензию 9,0 r (28,4 ммоль) 1-метил-4- нитрозо-5-фенил-7-хлор-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она в 60 мл уксусной кислоты при

40 охлаждении водой и перемешивании. В процессе этого добавления твердый материал растворяют постепенно. По истечении 15 мин перемешивания цинковую пыль отфильтровывают .и фильт45 рат нейтрализуют водным насыщеннйм раствором бикарбоната натрия. Выделенное вещество, фильтрование которого сопряжено со значительными затруднениями, экстрагируют несколькими порциями хлороформа. Хлороформный раствор сушат и выпаривают до конечного объема приблизительно

16 мп. В концентрат добавляют 30 мл

2 н ° раствора соляной кислоты и смесь оставляют на. несколько минут.

Отделившиеся примеси отфильтровывают, а полученный двухфазный фильтрат нейтрализуют насыщенным водным раствором бикарбоната .натрия. Хлороформнуюфазу отделяют,а водную фазу подвергают экстрагированию двумя порциями по 100 мл хлороформа. Органические фазы объединяют, сушат и выпаривают до сухого состояния при пониженном давлении. Маслянистый остаток кристаллизуют из иэопро1080744

Пример 7. 1-Метил-4- (н-нитробензальамин)-5-фенил-7-хлор- 60

-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он., Выход 87,9%, т.пл. 202-204 С (после перекристаллизации из этанола), R < 0;65. б5 панола с получением 5,1 г (59,3%)

1-метил-4-амин-5-фенил-7-хлор-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-1 4-бензоУ о: др эепин-2-она. T. пл. 147-148 С, R 0,15

Вычислено,%: С 63,6, Í 5, 3, 5

N 13,9.

С Н ON Cl (МВ 301, 79 )

Найдено,kã :С 63, 7, Н 5,6, И 14, 3

Аналогичным образом иэ соответствующих исходных веществ получают. следующее соединение.

Пример 4. 4,7-Диамин-5=фенил- 1,3,4,5-тетрагидро-2Н-1,4-бенэоаэепин-2-он.

Выход 56,6%. T.пл. 218-221 С !5 (после перекристаллиэации иэ ацетонитрила), Ф 0,4.

Вычислено,%: С 67,1, Н 6,0, N 20,9

С 15 Н 16 О М+ (М В 2 б 8, 3 3 ) 20

Найдено,%: С 66,8, Н 6,3, Н 20,5

Пример 5 ° 1-Метил-4-бенэальамин-5-фенил-7-хлор-1,3,4,5-тетра-гидро-2Н-1,4-бензодиаэепин-2-он.

1 мл (9,1 ммоль) бензальдегида 25 добавляют в раствор 2,0 r (6,6 ммоль)

1-метил-4-амин-5-фенил-7-хлор-

-1 3,4,5-тетрагидро-2Н-1,4-бензодиаэепин-2-она в 20 мл бензола и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. В конце реак-. ции смесь выпаривают до сухого состояния при пониженном давлении, остаток растирают в порошок с использованием 20 мл серного эфира, а твердое вещество отфильтровывают.

Получают 2,1 г (80,7%) 1-метил-4-бензальамино-5-фенил-7-хлор-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-1 4-бензодиаэепинI о

-2-она. Т.пл. 157-158 С (после ререкристаллизации иэ этанола), ФУ 0,7. 40

Вычислено,%: С 70,8, Н 5,2, N 10,8.

czar H 8 oN сl (ИВ 389,89)

Найдено,%: С 70,8, Й 5,35, N 10,4

Аналогичным образом иэ соответ- 45 ствующих исходных веществ получают следующие соединения.

Пример б. 1-Метил-4-(о-хлорбенэиламино)-5-фенил-7 хлор-1,,3,4,5»тетрагидро-2Н-1,4-бенэодиазейин- 50

-2-он.

Выход 91,2%, т.пл. 185-187 С (после перекристаллизации из этанола ) RCÃ70 7, Вычйслено,%: С 65,1, Н 4,5, N 9 9

55 с н„oN С1 (МВ 424,34)

Найдейо,%: С 65„0, Н 4,9, N 9,8.

Вычислено,%: С 63,6, Н 4,4, N 12,75

С э Н, э О N4 Cl (МВ 434,89)

Найдено,%: С 63,3, Н 4,4, N 12,3.

Пример 8. 1-Метил-4-(м-нитробенэальамино)-5-фенил-7-хлор-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-1,4-бенэодиазепин-2-он.

Выход 93,5%, т..пл. 224-226 С (после перекристаллиэации иэ этано.ла), R 0,65.

Вычислено,%! С 63,6, Н 4,4, N 12,75

С 2 Н18 Оз N+С1 (МВ 434, 89 )

На4ено,%: С 63,4, Н 4,4, N 12,6

Пример 9. 1-Метил-1-(о-нитробензальамини) -5-фенил-7-хлор-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-1,4-бензодиаэепин-2-он. .Выход 90,2%, т.пл. 187-188 С (после перекристаллнэации из этанола) ° В Ор 7 ° (ф

Вычислено,%: С 63,6, Н 4,4, Б 12,75

С э Н э ОэН+С1 (МВ 434,89)

Найдено,%: С 63,6, Н 4,7, N 12,2

Пример 10. 1-Метил-4-(и-оксибензальамино)-5-фенил-7-хлор-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-1,4-бенэодиаэепин-2-он.

Выход 89,5%, т.пл. 135»137 С (после перекристаллизации иэ бензола), R 0,5. в

Вычислено,%> С 68,06, Н 4,95, И 10,3

С HzgOpN%Cl (МВ 405,89)

Найдено,%: С 68,3, Н 5,0, N 10,2

Пример 11 1-Метил-4-глициламино-5-фенил-7-хлор-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он.

4,2 г (0,02 моль) бенэилоксикарбонилглицина и 4,0 г (0,02 моль) дициклоГексилкарбодиимида добавляют в раствор 6,0 г (0,02 моль) 1-метил-4- амин-5-фен ил- 7-хлор-1, 3, 4, 5-твтрагндро-2Н»1,4-бенэодиазепин-2-она в 300 мл этилацетата. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, после чего выделившуюся дициклогексилмочевину отфильтровывают и фильтрат выпаривают при пониженном давлении. Остаток смешивают с ацетонитрилом, растйор кипятят, выделившуюся дициклогексилмочевйну отфильтровывают иэ горячего раствора и фильтрату дают остыть. Выделившийся сщзой продукт отфильтровывают и кристалливуют,as этанола. Получают

7, 1 г (72%} 1-метил-4(N-бензилоксикарбонилглицмламин)-5-фенил-7-хлор-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-1,4-бензодруэепин-2-она. T.пл. 184-190оС, Н 0,3.

1080744

Составитель Г.Коннова .

Техред М. Надь Корректор А.Ильин

Редактор М. Петрова

Заказ 1385/55 Тираж 410 Подписное

ВНИИПИ Государственного комйтета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж 35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная„ 4

Вычислено,%: С 63,3, Н 5,1, N 11.,4

С Н 04 N401 (МВ 492,95)

Найдено,%: С 63,6, Н 4,8, N 11,4.

Смесь 4,6 r (9,35 ммоль) упомянутого продукта с 25 мл 3 н.бромистоводородной кислоты в ледяной уксусной кислоте перемешивают в течение

0,5 ч без доступа воздуха, после чего в этот раствор добавляют

100 мл cyxaro эфира. Выделившееся вещество отфильтровывают и промывают сухим серным эфйром. 4,78 r полученного таким образом 1-метил-4-rxHUmiaMHHo-5-фенил-7-хлор-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-1,4-бензодиазепина-2-, 15

-он гидробромида суспендируют в

20 мл воды, после чего величину рН этой смеси доводят до 9-10 добавлением концентрированного водного раствора аммиака. Эту водную суспензию насыщают хлористым натрием и подвергают экстрагированию 3 порциями по 100 мл хлороформа. Хлороформный раствор сушат, выпаривают до сухого состояния при пониженном давлении и остаток перекристаллиэовывают из этилацетата. Получают

2,6 г (76,4%) 1-метил-4-глициламин-5-вменил-7-хлор-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-1,4-бензодиаэепин-2-она. T.пл.

173-175 С, R О, 35.

Вычислено,%.: С 60,2, Н 5,3, N 15,6

С Н з 02Н461 (МВ 358,82)

Найдено,%: С 60,1, Н 5,6, N 15,6

П р е р 12 ° 1-Метил-4-хлор- . 35 ацетамини-5-фенил-7-хлор-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он.

3 r окиси магния добавляют в раствор 3,0 r (0,01 моль) 1-метил- 40

-4-амино-5-фенил-7-хлор-1,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензодиазепин-2-она в 30 мп хлороформа и в перемешиваемую смесь по каплям добавляют раствор 0,82 мл хлорацетилхлорида в

4 мл хлороформа. По истечении 2 ч перемешивания добавляют раствор

0,3 мл хлорацетилхлорида в 2 мл хлороформа, после чего смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Соль магния отфильтровывают и промывают хлороформом.

Фильтрат и промывную жидкость объединяют, промывают 20 мл воды, сушат и выпаривают растворитель. Получают

3,5 г (92,5%) белого кристаллического остатка. Т.пл. 226-228 С. Этот сырой продукт перекристаллизовывают из ацевонитрила с получением очищенного 1-метил-4-хлорацетиламино-5-фенил-7-хлор-1,3,4,5-тетрагидро -2Н-1,4-бензодиазепин-2-îíà. T.пл.

227-229 С; К О,З.

Вычислено,%: С 57,2, Н 4,5, N 11,1 с.вн„„02н С1 (мв 378,25)

Найдено,%: С 57,1, Н 4,4, N 11,2

Аналогичным образом иэ соответствующих исходных продуктов получают следующее соединение.

Пример 13. 1-Метил-4-ацетиламино-5-фенил-7-хлор-1, 3, 4, 5-тетрагидро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он.

Выход 74,5%, т.пл. 198-206 С (после перекристаллизации из ацетонитрила), НС1 0,25.

Вычислен4,%: С 62,9, Н 5,3, N 12,2

С 18 Н 18 020 ЗС1 (МВ. 343,81) .Найдено,%: С 62,5, H 4,6, N 11,65.