Способ получения 5-( @ -фторфенил)-2-окситетрагидрофурана

 

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 5-(П-ФТОРФЕНИЛ )-2-ОКСИТЕТРАГИДРОФУРАНА, о тличающийся тем, что э-(Л -фторфенил )- -бутиролактон восстанавливают гидридом металла, таким как щ|р11эобутилалюмогидрид лития, бор ;гидр1 Д лития или боргидрид натрия, в среде инертного растворителя, в атмос ере инертного газа при температуре минус -8070 С.

СОКИ СОВЕТСКИХ

ONV

РЕСПУБЛИК ув С 07 0 307!20

ОЛИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТМ

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 3233005/23-04 (62) 2865803/23-04 (22) 26. 01. 81 (23) 04. 01. 80 (31) 005698 (32) 23.01.79 (33) США (46) 15.03.84 Бюл. У 10 (72) Виллард Маккован Велч.(младший) (США) (71) Пфайзер Инк. (США) (53) 547.722.07(088.8) (56) 1. Gorey Е.J. et aI Stereo-.

ControIIed Synthesis " JACS, 1969, 91, с. 5675, (54) (57) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 5-(n "ФТОРФЕНИЛ) -2-0КСИТЕТРАГИДРОФУРАНА, о тл и ч а ю шийся тем, что 5-(tf.—

-фторфенил)-;р-бутиролактон восстанавливают гидридом металла, таким как дииэобутилалюмогидрид лития, бор гидри4 лития или боргидрид натрия, в . среде инертного растворителя, в атмос фере инертного газа при температуре минус -80 — -70 С.

1 1080 1зобретение относится к способу по лучения нового соедйнения — 5-(-фтор фенил)-2-окситетрагидрофурана, который является промежуточным продуктом в синтезе транс-2-замещенных -5-арил5

-2,3,4,4а,5,9в-гексагидро-1Н-пиридо (4,3-в)индолов, используемых в качестве транквилизаторов.

Способ основан на известной реакции восстановления бутиролактонного коль- 10 ца боргидридом натрия в среде тетрагидрофурана до бутиролактольного -коль ца 1 j.

Целью изобретения является способ получения нового соединения — 5-(И5

-фторфенил)-2-окситетрагидрофурана, который является промежуточным продуктом в синтезе биологическиактивных соединений.

Эта цеЛь достигается тем, что

5-(o-фторфенил)-рбутиролактон восстанавливают гидридом металла, таким как диизобутилалюмогидрид лития, боргидрид лития или боргидрид натрия, в среде инертного растворителя в атмосфере инертного газа при от -80 до -70 С.

Процесс проводят в течение несколь ких часов. Реакцию прекращают путем добавления низшего спирта, например метанола, реакционную смесь подогревают приблизительно до комнатной температуры, растворитель выпаривают в вакууме и выделяют лактол.

В качестве инертного растворителя используют низшие спирты, например метанол, этанол, изопропанол и н-бутанол, эфиры, например диметок! сиэтанол, диэтиленгликольдиметило.вый эфир, этиловый эфир или изопропиловый эфир, гликоли, например эти40 ленгликоль или диэтиленгликоль, или гликольмоноэфиры, например, oL-метоксиэтанол или диэтиленгликоля моноэфйр.

5-(n -Фторфенил)- у -бутиролактон получают из В(+)-4 -окси-4-(-фторфе-

45 нил)-масляной кислоты нагреванием ее в дегидратирующих условиях, предпочтительно в присутствии реакционноинертного растворителя, обычно этилацетата, и в присутствии каталити50 ческого количества кислоты, обычно

-толуолсульфокислоты. Реакционную смесь нагревают при температуре дефлагмации в течение приблизительно одного часа, охлаждают, промывают солевым раствором, высушивают и отделяют лактон выпариванием растворителя.

746 2

Пример 1. 5-(A фторфенил)-2-окситетрагидрофуран.

А. К раствору 594 мл (3,0 ммоль) д(+)-4-окси-4-(n-фторфенил)-масляHOB KHCJIOTbI (35 0=33,1 (ацетон) в 25 мл этилацетата добавляют 10 мл гидрата Il-толуолсульфокислоты и смесь нагревают с обратным холодильником в течение 30 мин. Растворитель отгоняют в вакууме, удаляя последние следы растворителя 20 мл толуола. Оставлийся лактон с т.пл. 52-54 С растворяют в 30 мл свежего толуола и охлаждают в атмосфере азота до

-74 C на бане сухой лед/ацетон.

К этому добавляют по каплям 4,2 мл (3,3 ммоль) 0,804 М диизобутилалюмогидрида ("дибал") в гексане, поддерживая температуру смеси ниже

-72 С.- Реакционную смесь перемешивао ют в течение еще 30 мин при температуре от -72 до -74 .С, подавляют рео акцию метанолом и подогревают до 0 С.

Растворитель выпаривают в вакууме, остаток растирают четырежды с кипящим метанолом и метанол отфильтровывают. Соединенные метаноловые экстракты выпаривают до получения бледно-желтого масла, 5-(Ф-фторфенил) 2-окситетрагидрофуран, которое при тонкослойной хроматографии дает одно пятно. T.ïë.49-51 С. . 1Н-ЯМР (CDC1) мин "(с -): 1,50-2, 6 (м,4Н), 4,78-5,33 (м, 2Н, обмениваетсяеР20),,522(т,1Н,Х=7Гц, при 320 — перекрывании) 5,47-5,75 (м, 1Н), 6,77-7,53 (м, 4Н).

Пример 2. Разделение d< -4-окси-(и -фторфенил)-масляной кислоты.

А. Технический g -(n --фторфенил)— -бутиролактон, 18,0 т (О, 10 моль) добавляют к раствору 14,0 r 0,35 моль гидроксида натрия в 100 мл воды и смесь нагревают с обратным холодильником в течение 40 мин. После охлаждения до температуры 0 C добавляют в течение одного часа при 0-15 С 70 мл

6 н, соляной кислоты. Образующееся белое твердое вещество фильтруют, промывают пентаном и сушат на воздухе,получают рацемическую 4-окси-4-(-фторфенил)-масляную кислоту,14,43 r (выход

93X),При нагревании до температуры выше

100 С оксикислота снова превращается

0 в исходный лактон.

В. Полученную оксикислоту, 18,43 г (0,093 моль),: .растворяют в 200 мл этилацетата при слабом нагревании и к раствору добавляют раствор 15,04 r том, как описано в части В и получают 4,0 r d-оксикислоты. Т.пл.98104 С (Р 35"7Я= (+) 38,1.

Пример 3. 0 (+) и Р(-)- Я"—

-.(-фторфенил)-,у-бутиролактон.

А. И(-)-4-Окси-4-(ln -фторфенил)-масляную кислоту (250 мл, 1,26 ммоль) растворяют в 15 мл этилацетата и добавляют несколько кристаллов )Ф -толуолсульфокислоты. Смесь нагревают с обратным холодильником в течете

25 мин, охлаждают до комнатной температуры, промывают насыщенным солевым раствором и сушат (ISO )Раст. вор выпаривают и получают 216 мг (917) 0 -лактона в виде белого твердого вещества. Т.пл. 52-54 С. (ag5. - =(-) 4,0

В (2)-4-Окси-4-(п -фторфенил)-масляную кислоту обрабатывают также и получают 8 -лактонЩ = (+) 4, Зо.

П р и м- е р 4.Хиральный синтез энантиомеров 8-фтор-5-(и -фторфенил)-2-(4-окси-4-(й -фторфенил)-бутил - 2,3,4,4а,5,9Ь-гексагидро-1Н-пиридо (4, 3- Ь) индола. д -Энатиомер.

5-(й -Фторфенил)-2-окситетрагидро фуран, полученный из ol(+)4-ОКсН-4-(11-фторфенил)-масляной кислоты, 230 мг, растворяют в 30 мл метанола.

Добавляют свободное основание правовращающего 8-фтор-5-(-фторфенил) -2,3,4, 4а,5,9 -гексагидро-1Í-пиридо (4,3- )индола,404 мг (1,25 ммоль),смесь перемешивают в течение 15 мин,добавляют

150 мг катализатора 10Х палладия на угле и перемешанную смесь гидрируют при атмосферном давлении. После прекращения поглощения водорода катализатор удаляют фильтрованием и растворитель выпаривают в вакууме. Остаток распределяет между этилацетатом и 10-ным водным раствором гидроксида натрия. Водный слой экстрагируют опять этилацедтатом, соеди . ненные экстракты высушивают (М8801) и выпаривают досуха. Остаток хроматографируют на 20 r силикагеля и элюируют этилацетатом. Фракции, содержащие требуемый продукт, соединяют,выпаривают досуха, растворяют в этиловом эфире и превращают в хлористоводородную ,соль путем добавления эфирного раствора хлористого водорода. Выход 144 мг.

Т.пл. 248-252 С(оЦ = (+) 30, 1 (метанол). По результатам анализа методом жидкостной хроматографии при высоком давлении чистота 97,57. з 1080746 (0,91 моль) ol -эфедрина, joL3 (+) 11,4 (ацетон), в 80 мл этилацетата. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, и за это время образуются кристаллы, ко 5 торые отделяют фильтрованием и сушат на воздухе, получают 18,3 r Т.пл.9799 С. Продукт перекристаллизовывают о путем растворения в минимальном количестве горячего этилацетата и оставляют на ночь при температуре окружающей среды. После трехкратной перекристаллизации получают 8,9 г d --эфедриновой соли 0 -4-окси-4-(H -фторфенил)-масляной кислоты. Т.пл.105,5- 15

106,5 С.

Этот продукт растворяют в смеси, охлаждаемой льдом 57. соляной кислоты (300 мл) и этилацетата (150 мл) водную фазу экстрагируют пять раз М порциями по 100 мл холодного этилаце. тата, соединенные органические экстракты промывают насыщеннм солевым раствором и сушат (И@804 ). Растворитель выпаривают в вакууме до небольmoro объема,и получают 3,8 r Ф -энантиомера в виде кристаллов. Т.пл.98104 С оЦ = (-) 32,6. После перекристаллизацйи из метиленхлорида оптическое вращение(с(3 = (-) 33,4 . Получа- 30 ют дополнительно 0,4 г продукта из соединенных фильтратов трех описанных кристаллизаций.

С. Первый фильтрат из описанной части В выпаривают досуха в вакууме З5 и получают 15,5 r остатка, который растворяют в смеси холодной

5Х-ной соляной кислоты и этилацетата и водную фазу экстрагируют свежим этилацетатом. Соединенные opra- 40 нические слои сушат (MgSg) и растворитель выпаривают, получают 8,19 r (0,040 моль) оксикислоты. Ее растворяют в свежем этилацетате (100 мл) и добавляют раствор 6,60 r 45 (0,040 моль) Д-эфедрина в 50 мл этилацетата. Смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре и выпавшую в осадок соль отделяют фильтрованием, сушат на воздухе и 50 получают 12,2 г Т.пл. 101-104 С.

Соль перекристаллизовывают четыре раза из этилацетата и получают

8,2 г д-эфедриновой соли d -4-окси-4-(h-фторфенил)-масляйой кислотй 55

Т.пл. 105,5-107 С. Эту соль разлагают путем обработки охлаждаемой льдом

57-ной соляной кислотой и этилацета1080746

ВНИИПК Заказ 1385 55 Тиран 410 Подлисное.

Филиал ППП "Патент", г.Уагород, ул.Проектная, 4

/З-Эиантиомер.

К раствору 53 мг (0,95 ммоль) гидроксида капия в 50 мл метанола добавляют в атмосфере азота 619 мп (1,90 ммоль) левовращающего хлористо 5 водородного 8-фтор-5-((1 -фторфенил)-2,3,4,4а,5,9 Ь гексагидро-IH-пиридо(4,3- )недопел (-) 40,9(метадон)) и смесь перемешивают до полного растворения. К раствору добавляют 346 мг 10 (1,90 ммоль) левовращающего 5-(ft-фторфенил)-2-окситетрагидрофурана, растворяют в небольшом объеме метанола и полученный раствор перемешивают в течение 15 мин при комнатйой температу- 15 ре ° Раствор охлаждают до 5 С и добаво ляют в течение 20 мин 120 мг (1,90.ммоль) цианборгидрида натрйя в небольшом количестве метанола. Реак- ционную смесь перемешивают при комнат.20 ной температуре в течение 45 мин,. затем добавляют 250 мг гидроксида калия и перемешивают до растворения.

Растворитель выпаривают в вакууме и остаток распределяют между зтилаце- 25 татом и водой. После повторной экстракции водной фазы соединенные органические экстракты сушат (NgSO+) выпаривают в вакууме и получают 1,014 r масла. его хроматографируют на 30 г силикагеля, как описано, и получают

653 r требуемого продукта в виде масла. Масло превращают в хлористоводородную соль, как описано, и получают

400 мг. Т.пл. 252-257 С (разл.) (ой +f33,7 (метанол). Найдено, что продукт представляет собой р --знантиомер чистотой 99Х. После обработКи маточного раствора получают еще 80 мг продукта. Т.пл. 254- 258 С 40 (разл.) . Суммарный выход 56Х. g-Энантиомер.

В 23 мл метанола растворяют 2,07 мг (6,4 ммоль) хлористоводородного (+)-8-фтор-5-(ft -фторфенил)-2,3,4,4а, 45

5,9 Ъ -гексагидро-1Н-пиридо(4,3- )индола,)aLj> =(+) 39 и 1,3 r (7,1 ммоль) левовращающего 5-(й-фторфенил)-2-окситетрагидрофурана и раствор перемешивают в атмосфере азота при ком- 50 натной температуре в течение 15 мин.

Добавляют 300 мг катализатора 5Х пал. ладия на угле и смесь гидрируют при атмосферном давлении в течение 3 ч.

Реакционную смесь обрабатывают, как описано, для g-ýíàíòèîìåðà, и получают 2,4 r неочищенного продукта в виде желтой пены. Пену растворяют в 40 мл ацетона и полученный раствор добавляют к 20 мл этилового эфира, насыщенного хлористым водородом. После. стояния при комнатной тем. пературе в течение двух часов смесь фильтруют и получают 980 мг хлористо-водородной соли. Фильтрат выпаривают и получают 1,7 г пены. Ее хро. матографируют отдельно на силикагеле, полученные фракции опять обраратывают хлористым водородом и получают соответственно 140 мг,(Ы) ко (+) 1,4 (метанол) и 800 мг, oQ22 = (+) 1,7 (метанол). Оба продукта име ют температуру плавления 254-256 C. д

Методом жидкостной хроматографии при высоком давлении установлено, что каждый из них представляет собой энантиомер чистотой 98Х. сР -Энантиомер.

Хлористо-водородный (-)8-фтор-5-(и -фторфенил)-2,3 4 4а 5 9Ь-гексагидро-iH-пиридо(4,3- )индол,Я = в (-) 40,9о, (968 мг, 3,0 ммоль), и эквимолярное количество правовращающего 5-(о-фторфенил)-2-окситетрагидрофурана, приводят во взаимодействие по методике, описанной для в -энантиомера и получают

1300 (1г неочищенного д"-энаитиомера в виде бледно-желтой смеси. Смолу превращают в хлористо-водородную соль

835 мг, «(57i.) . Т.пл.240-250 С.

Ее хроматографируют на 30 г силикагеля и фракции миоированного продукта выпариюлют и снова обрабатывают эфирным раствором хлористого водорода и получают 610 мг. Т.пл. 257260 С;(о )р = (-) 2„.7 (метанол), чисто. та которого составляет 98Х (по жидкостной хроматонрафии при высоком давлении).

Полученный транс-5-арилзамещенный-2 — 4-окси-4-(n — фторфенил)-бутил)-—

-2,3,4,4а,5,9в-гексагидро-1Н-пиридо (4,3-в)индол по своему транквилизирующему действию превосходит известные ф "замещенные 5-арил-1,2,3 )-тетрагидропиридо(4,3-в)индолы(2 ).

Способ получения 5-( @ -фторфенил)-2-окситетрагидрофурана Способ получения 5-( @ -фторфенил)-2-окситетрагидрофурана Способ получения 5-( @ -фторфенил)-2-окситетрагидрофурана Способ получения 5-( @ -фторфенил)-2-окситетрагидрофурана 

 

Похожие патенты:

Изобретение относится к новому терапевтическому лекарству для лечения диабета и включает соединение формулы I: R1-С(O)-C(R2')(R2)-Х-С(O)-R3, где Х представляет группу формулы -С(R4)(R5)-, -N(R6)-, -О-; где R4 - атом водорода, С1-С5алкил, карбокси, фенил, C2-C5ацил, C2-C5алкоксикарбонил, R5 - атом водорода, C1-C5алкил; R6 - водород; R1 - фенил, необязательно замещен C1-C5алкилом, гидрокси, гидроксиалкилом, C2-C6алкенилом, ацилом, карбокси, тиенилом, C3-C7циклоалкилом; бифенил, необязательно замещенный C1-C5алкилом или гидрокси; нафтил; терфенил; C3-C7циклоалкил, необязательно замещенный C1-C5алкилом или фенилом; необязательно замещенный C1-C5алкил; пиридил; бензотиенил; адамантил; инданил; флуоренил или группа ; R2 - водород, C1-C5алкил, необязательно замещенный карбокси; R2' - водород; R3 - C1-C5алкил, необязательно замещенный фенилом или C1-C4алкокси; C1-C4алкокси; гидрокси; фенил; C3-C7циклоалкил, необязательно замещенный C1-C5алкилом; R2 и R7, взятые вместе, образуют группу -(CH2)2-; R2 и R5, взятые вместе, образуют простую связь или -СН2-, - (СН2)3-, -(СН2)4-; R2, R2', R4 и R5, взятые вместе, образуют =CН-СН=СН-СН=; R2' и R3, взятые вместе, образуют -CH(R8)-О, -CH(R8)-CH(R9)-, -CH(R8)NH; R8 и R9 - водород, и его фармацевтически приемлемые соли

Изобретение относится к новым ароматическим дикетопроизводным и их фармацевтически приемлемым солям, сложным эфирам, простым эфирам, а также к стереоизомерным и таутомерным формам и их смесям в любом соотношении, которые являются ингибиторами глюкозо-6-фосфаттранслоказы; к соединению формулы I где R4, R5, R6 и R 7 независимо представляют собой Н, ОН, Х-алкил, где Х представляет собой О; K представляет собой группу формулы II или III, которые представлены ниже: L представляет собой группу формулы IV, которая представлена ниже: или К и L вместе с соответствующими атомами углерода, к которым присоединены, образуют группу формулы VI, которая представлена ниже: где R1 и R3 независимо представляют собой Н, алкил; R2 представляет собой Н, алкил; Х 1, Х2, Х3, Х4, Х5 , Х6 и Х7 независимо представляют собой О, NH и кольцо “cyclus” вместе с атомами углерода, обозначенными буквами “с” и “d”, представляет собой антрахинон, гидрохинон или фенил, необязательно замещенные одной или несколькими гидрокси, алкокси или алкильными группами

Изобретение относится к новым производным фенилглицина формулы I, а также к их гидратам или сольватам и/или физиологически приемлемым солям, и/или физиологически приемлемым сложным эфирам, обладающим действием ингибитора амидолитической активности комплекса фактора VIIa/тканевый фактор, которые могут найти применение для терапевтического и/или профилактического лечения заболеваний, таких как тромбоз

Изобретение относится к новым средствам защиты растений
Наверх