Способ получения производных 16-аминопростагландина или их солей

 

1. Способ получения производных 16-аминопростагландина общей формулы ОН где С-15 и С-16 атомы могут находиться в -S- или -R-конфигурации; Z - атом водорода или низшая алкильная группа, или их солей, о т лича1эщийся тем что у производного 9 ot, 1 1 о , 15-триоксн-16- , -п-нитрокарбобензоксамидо-5-цис, 13-Тронс-простадиеновой кислоты общей формулы где С-15 и С-16 атомы могут находиться в -S- или -R-конфигурации; Z - низшая алкильная группа, со с в любой последовательности удаляют П-нитрокарбобензсхсигруппу с помощью цинковой пыли в уксусной кислоте и при желании - сложноэфирную группу с помощью энзима эстеразы или с помощью щелочного гидролиза и полученньп целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде соли. 2.Способ по п. 1, отличающийся тем, что щелочной гидролиз проводят в смеси метанола с водой с помощью гидроокиси лития. 3.Способ по п. 1, отличающий с я тем, что в качестве знзима эстеразы используют липазу Rhizopus Oryzal.

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК ис— г / п)г

ОК

Н0

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 3284100/23-04 (22) 20.05.81 (46) 23.03.84. Бюл. 1Я 11 (72) Габор Амбруш, Ева Тот-Шаруди, Дьердь Чех, Иытван Барта и Дьюла Хорват (BHP) (71) Дьедьсеркутато Интезет (BHP) (53) 547.514.?1,.07(088.8) (56) 1. Bundy G. L. etal. Prostanoic

acid derivatives. Ger. 0ffen. 2, 121, 980 (С 07 f/с), 1971.

2. Патент ВНР У 160109, кл. С 07 С 7/026, ойублик. 1973.

3. Физер Л. Физер M. Органическая химия. M. "Химия", 1970, т. 1, с. 436-437. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЬС:

16-АМИНОПРОСТАГЛАНДИНА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ. (57) l. Способ получения производных

16-аминопростагландина общей формулы где С-15 и С-16 атомы могут находиться в -S- или -R-конфигурации;

„SU „„1082321

3(51) С 07 С 177/00 // А 61 К 31 557

Z — атом водорода или низшая алкильная группа, или их солей, о т л и ч а и шийся тем, что у производного 9 c(,, 11о, 15-триокси-!6-п-нитрокарбобензоксамидо-5-цис, 13-Ipecac-простадиеновой кислоты общей формулы где С вЂ” 15 и С-16 атомы могут находиться в -S- или -1:-конфигурации; Р

Z — низшая алкильная группа, в любой последовательности удаляют и-нитрокарбобензоксигруппу с помощью цинковой пыли в уксусной кислоте и при я;елании — сложноэфирную группу с

Я помощью энзима эстеразы или с помощью щелочного гидролиза и полученный целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде соли.

Z. Способ по и. 1 о т л и ч а — К) ю ц и и с я тем, что щелочной гидролиз проводят в смеси метанола с во- Я дой с помощью гидроокиси лития. Фве4

3. Способ по и. 1, о т л и ч а— ю шийся тем, что в качестве эн зима эстераэы используют липазу

Rhizopus 0ryzal

1082

Изобретение относится к способу получения новых производных простагландинового ряда,а именно 16-аминопростагландииа общей формулы

ООХ

10 где С-15 и С-16 атомы могут находить.ся в -S- или R-конфигурации;

Z — - атом водорода или низшая алкильная группа, или их солей, обладающих ценными фармакологическими свойствами.

Известны простагландины, замещенные в 15- или 16-положении метильной группой, которые обладают ценными фармакологическими свойствами (1 )- (3).

Цель изобретения — получение новых производных простагландина, обладающих улучшенными свойствами по сравне- 5 нию с.их ближайшими структурными аналогами.

Цель достигается тем, что согласно предлагаемому способу у производного 9,11о, 15-триокси-16-и-нитрокарбобензоксамидо-5- цис, 13-транс-простадиеновой кислоты общей формулы

321 2 желательно при температуре около 0 С.

Гидролиз сложноэфирной группы осуществляют при 0-10 С, особенно желательно при температуре около 5 С, ь

Применяемые в качестве исходных веществ соединения формулы (1?) также являются новыми. Их целесообразно получать по следующему пути синтеза:

П-нитрокарбобензокси-норлейцин формулы (симметрический атом углерода может находиться в S- или R-конфигурации)

СН (Ж2)3 СН-СООН

m СООСН2 3 / М02

II( подвергают реакции обмена с алкиловым эфиром хлормуравьиной кислоты.

C полученный смешанный ангидрид формулы

СН - (СН ) = СН-СО-0-СО- ОСНОВ 3

ВЯ-СОOeN8 3 / 502 приводят в реакцию с диаз метаном, в результате образуется производное

I-диазо-2-оксо-3-и-нитрокарбобензоксамидо-гептана формулы — ИОЕ

/ 2; где С вЂ” 15 и С-16 атомы могут находиться в -S- или -К-конфигурации;

Š— низшая алкильная группа, 40 в любой последовательности удаляют и-нитрокарбобензоксигруппу с помощью цинковой пыли в уксусной кислоте и при желании — сложноэфирную группу с помощью энэима эстеразы, предпочти- 45 тельно липазы Rhizopus 0ryzal, или с помощью щелочного гидролиза, проводимого предпочтительно в смеси метанола с водой с помощью гидроокиси лития, после чего полученный продукт выделяют в свободном виде или в виде соли.

Для завершения гидролиза желательно проводить кислотную обработку продукта до его изоэлектрической точки.

Восстановление цинком в уксусной кислоте производят при температуре о в пределах от"5 до 10 С, особенно еН>-(СЕ )3-m-СО-СНИ2

Щ -СООСН 1 / %

Это производное подвергают реакции обмена с хлористоводородной кислотой.

Получающийся 1-хлор-2-оксо-3-tl-нитрокарбобензоксамидо-гептан приводят в реакцию с тризамещенным фосфином по следующей схеме

Ж -(0Hz) — СΠ— СО- СН, С1

) — + Р(Х)

ЮК СООСН g / -N0

И уя где Х вЂ” алкильная или ариальная группа.

При этом образуется производное фосфоний-хлорида общей формулы VIII которое подвергают реакции обмена с гидратом окиси щелочного металла до

1082321

04OY - БО

OOOO

С002

>z у (, 40

0СОУ

3 производного фосфорана общей формулы (IX) 3 е Г " о-СИ- ® 3 жН-С000Н Ио

Производное фосфорана формулы

VIII подвергают реакции обмена с )а(, )5

-(6-карбалкокси-2-гексенил)-2 -формил-циклопентан-Зо, 5с ;диол-диацилатом где Y — низшая алкильная группа или арильная группа;

Z — низшая алкильная группа, до алкилового эфира 94.,114 -диацилок- ЗО си-15-оксо-)6-и-нитрокарбобензоксамидо-5-u,èñ, 13-транспростадиеновой кислоты

У этого сложного эфира С-атом 16 может находиться в S- или R-конфигурации, Y u Z имеют указанные значения.

Сложный эфир общей формулы (XI) восстанавливают боргидратом щелочного металла. Получаемый алкильный эфир

9g, 11оь -диацилокси-15(S)-окси- и 9 оь, 11cL -диацилокси-15 (R) -окси-16-!

-П-нитрокарбобензоксамидо-5-цис, 13-транс-простадиеновой кислоты общей формулы (XII) отделяют осот — с oz юн-соосн, с с

0п и гидролизуют в метанольной среде посредством п-толуолсульфокислоты.

Пример 1. Метиловый эфир

9с(,, 1)о, 15(! -триокси — 16(S)-амино-5-цио, 13-Тра нс-простадиеновой кислоты (l, И- СНз, изомер А).

1,7 г метилового эфира 9oL, 1)об, 15(ф)-триокси 16 (S)-П вЂ” нитро-5-8,èñ†13 †т-нростадиеновой кислоты (изомер А) растворяют в 27 мл уксусной кислоты. К охлажденному до 0 С раствору добавляют 9 мл воды и 980 мг цинковой пыли. Реакционную смесь в атмосфере азота перемешивают 1 ч при

0 С. Затем значение показателя рН усб танавливают в пределах 6-7 при охлаждении 2 н.раствором гидрата окиси натрия. Раствор подвергают лиофилизации. Твердый остаток хроматографируют на колонке с силикагелем (гель двуокиси кремния 40,Реанал, Будапешт) с применением хлороформетанольного градиента с возрастающим содержанием е метанола. Продукт вымывают из колонки хлороформом, содержащим )2% метанола. Получено 930 мг (80%) метилового эфира 9 оС, 11 оС, 15 () ) -триокси-16 (S) -амино-5- цис- ) 3-тра нс -простадиеновой кислоты (изомер Л?.

HK-спектр (KBr), 4 И)) + ОН 36003300, С = 0 1730 см

Масс-спектр::мол.вес (m/z), 383. (m/z); 383, 352, 334, 86. Хлористоводородная соль (гидрохлорид). т.пл.

153-157 С. Содержание хлора 8,3,",.

П р и и е р 2. Метиловый эфир

9 d., 1)с1, 15(F ) -триокси-16 (S)-амино-5-цйс, 13-транс -гростадиеновой кислоты (1, Z = СН,, изомер В) .

840 мг метилового эфира 9c() )î(15 ((! — триокси-16 (S) --и-нитрокарбобензоксамидо-5-ц ис-1 3-1 рвнс-простадиеновой кислоты (изомер В) растворяют в 12 мл уксусной кислоты. К раствору, охлажденному до 0 С, добавляют при перемешивании 4 мл воды и 980 мг цинковой пыли. Реакционную смесь перемешивают 1 ч в атмосфере азота при

0 С и затем смешинаот с 10 мл дихлорметана. После этого отфильтровывают цинковую пыль и фильтрат выпаривают в вакууме досуха. Остаток после выпаривания хроматографируют на колонке, приготовленного из 80 г геля кремнекислоты с применением дихлорметан-метанольного градиента с возрастающим содержанием метанола. Продукт вымывают из колонки 30%-ным раствором

1082321 метанола в дихлорметане. Получено

390 мг (68X) метилового эфира 9, Il aL,15ô -триокси-16(S)-амино-5-цис

13-ТранС-простадиеновой кислоты,, ИК-спектр (KBr); 4 NH + ОН 3600- 5

3100, 1 С 0 1735 см " .

Масс-спектр. мол.вес (m/z) 383. (ш/х) 383» 352э 334э 86.

Исходные вещества для примеров 1

2 можно получить следующим образом. 10 г4) 1-хлор-2-оксо-3(S)"и-нитрокарбобензоксамидогептан (VI).

l,5 r и-нитрокарбобензокси-S-норлейцина растворяют в 24 мл тетрагидрофурана и к раствору при -15 С до,о бавляют 0,54 мл М-метилморфолина и

0 64 мл изобутилового эфира хлоре о муравьиной кислоты. Раствор при,-15 С перемешивают 30 мин, и затеи смешивают с 25 мл 2Х-ного эфирного раство- 20 ра диазометана. Реакционную смесь дополнительно перемешивают 3 ч при указанной температуре. После этого через раствор, содержащий диазокетон, пропускают на протяжении 1/2 ч сухой

l газообразный хлористый водород. Реакционную смесь выпаривают в вакууме.

Маслообразный остаток после выпаривания кристаллизуют путем добавления

20 мл н-пентана, полученное белое З0 кристаллическое вещество отфильтровывают и высушивают в вакууме. Получено I 57 r (957) 1-хлор-2-оксо-3(Б)

- ь-нитрокарбобензоксамидогептана.

T.ïë. 72-75 С. Продукт однороден по данным тонкослойной хроматографии (адсорбент: гель кремнекислоты С и гель кремнекислоты 60 НГ 254+366 по

Stahe, Реанал, Будапешт; средство для транспортировки (Flicpmittel); 40 этилацетат; Н -гептан = 30:70 ; Rg

= 0,41).

ИК-спектр (КВг); 11 NH 3300, 4 С=О (кетон) 1730, д"С = 0 (амид)

1685 см 45

5) Метиловый эфир 9с,118 -диацетокси-15-оксо-16(S) †-нитрокарбобензоксамидо-5цис,13-трайс-простадиеновой кислоты (XI Y Z = СН5) .

6,8 r 1-хлор-2-оксо-3($)-й-нитро50 карбобензоксамидогептана растворяют в 70 мл дихлорметана. Растворяют и при перемешивании смешивают с 5,4 мл три-K-бутил-фосфина. Реакционную смесь. выдерживают 2 ч при 60 С и вью паривают в вакууме досуха. К остатку после выпаривания добавляют 50 мл воды и непрореагироваший три-H-бутил-фосфин экстрагируют 2 х 30 мл н -геп-, тана. К водной фазе, содержащей 2-оксо-3-(S)-n-нитрокарбобенэоксамид"

-до-гептил-й.-бутил-фосфониумхлорид, добавляют 20 мл диэтилового эфира.

Затем добавляют по каплям 10 мл 2 Н. раствора гидрата окиси натрия при о охлаждении (5 С) и реакционную смесь перемешивают б мин. Отделяют органическую фазу, а водную фазу экстрагируют IO мл диэтилового эфира, Объединенные эфирные экстракты высушивают над сульфатом натрия и упаривают в вакууме до объема 10 мл. Эфирный раствор, содержащий 2-оксо-3(S)-и-нитрокарбобензоксамидогептилиден-три-Hо

-бутил;фосфоран при 5 С при перемешивании в атмосфере азота добавляют к раствору 3,55 r 18-(6-карбометокси-2-гексенил)-2-формил-циклопентан30,5 а(,-диол-диацетата в 25 мл тетрагидрофурана. После выпаривания эфира реакционную смесь перемешивают при

20 С 3 ч, затем растворитель удаляют в вакууме и остаток хроматографируют на колонке, приготовленной из 200 r геля кремнекислоты, с применением

Н-гексан-этилацетатного градиента при возрастающем содержании эт лацетата.

Продукт вымывают иэ колонки посредством 12Х-ного раствора этилацетата в K -гексане. Получено 5,8 r (907) метилового эфира 9о,llñ -диацетокси-15-оксо-16(S)-и-нитрокарбобензоксамидо-5-u,йс,13-траНс-простадиеновой кислоты в виде масла.

ИК-спектр (пленка); 11 NH 34103340, М С О 1730, 4 С = С

1630 см

Масс-спектр: мол.вес (m/z}, 664, (m/z), 644, 584, 524, 337, 319, 265, 259, 221.

Метиловый эфир 9с,11о(-диацетокси-15()16(S)-п-нитрокарбобензоксамидо-5-цис-13- транс-простадиеновой кислоты (изояер A) и 15(f )-окси-16 ! (S)-n-нитрокарбобензоксамидо-5-цис, 13- транс-простадиеновой кислоты (изомер В), (Х.П, Y = Z = СН ). 5,5 r метилового эфира 9Q,Ild -диацетокси-15-оксо-16(S)-и-нитрокарбобенэоксамидо-5-цис,13-транс-простадиеновой кислоты растворяют в 100 мл метанола и к раствору добавляют при перемешивании при 5 С 323 мг натрий-боргидрида. Реакционную смесь при 5 С в ато мосфере азота перемешивают 1 ч, затем выливают в 500 мл 0 2 М раствора! 0823 первичного кислого фосфорнокислого натрия. Смесь экстрагируют 3. 150 мл этилацетата. Объединенные экстракты высушивают над безводным сульфатом натрия и выпаривают в вакууме. Полученный "сырой" по степени чистоты продукт очищают посредством препаративной тонкослойной хроматографии (адсорбенты: гели кремнекислоты "G" и "60H" 254+366 по Stahl; изготови- 10 тель: Реанал, Будапешт; транспортирующее средство: H -гексан и этилацетат в соотношении 1:1). Получают

3,2 r метилового эфира 9 а(,1)о -диацетокси-15($ )-окси-16(S)-и-нитро-карбобензоксамидо-5-цис,13- транС-простадиеновой кислоты (полярный продукт, изомер А) и 1,8 r метило-, вого эфира 9о,))о) -диацетокси-)5($)

-окси-16(Б)-П-нитрокарбобензоксайидо- 20

-5-цис,!3-транс-простадиеновой кислоты (неполярный продукт, изомер В).

Мет-,ловый эфир 9о(, 1!аС -диацетокси-!5-(f ) -окси-16-(S)-n-нитрокарбобензоксамидо-5-U,èс,13-ТраНс-простади- 25 еновой кислоты (маслообразный продукт, изомер А).

ИК-спектр (пленка): Q NH 3440,, 3360, 4 С = О 1735 см 1.

Масс-спектр;мол.вес (m/z): 628, 615, 381, 265, 221.

Метиловый эфир 9,))d. -диацетокси-)5(() окси-16(S)-T)-нитрокарбобенэоксамидо-5-цис, 13-транс-простадиеновой кислоты (масло, изоиер В, XII, Z - СН ).

ИК-спектр (пленка).: д ОН + ))Н 25003360, )) С = О 1740 см

Масс-спектр: мол. вес (m/z ) > 628, 615, 381, 32), 265, 221. г Метиловый эфир 9Ы, 11 Ы,Ч 5 ($)

-триокси-16(S)-и-нитрокарбобензоксами до-5-цtnc,13-транс-простадиеновой кислоты (II, Z = CH3, иэомер А).

3 г метилового эфира 9 +,1)с(-ди- 4 ацетокси-)5()-окси-lб-(S)-й.-нитро-карбобензоксамидо-5- ис,)3-транс-простадиеновой кислоты (иэомер А) растворяют в 200 мл безводного мета-. ! иола и к раствору добавляют 7 г

50 моногидрата п -толуолсульфокислоты.

Реакционную смесь перемешивают в атмосфере азота при комнатной температуре 24 ч и затем выливают в 350 мл

) М раствора вторичного кислого фосфорнокислого натрия Иа НР04(рН=6).

Смесь экстрагируют 3 х 80 мл этилацетата. Объединенные экстракты упа21 8 ривают в вакууме. Остаток очищают посредством тонкослойной препаративной хроматографии, причем в качестве адсорбента используют силикагель (силикагель и силикагель 60 Н 254+366 по Stahl, изготовитель: Реанал, Будапешт), а в качестве транспортирующего средства — смесь хлороформа с этанолом, приготовленную в отношении

95:5. Получено 2 r (76X) хроматографически чистого метилового эфира

9о, l l d, ) 5()-триокси-16(S) -й-нитрокарбобенэоксамидо-5-цйс, 13-транспростадиеновой кислоты (изомер А) .

Т.пл. 55-58 С.

Масс-спектр;мол.sec(m/z) 544, 526, 513, 29?, 265, 221.

2 J Метиловьп1 эфир 92,1)д(,15()

-триокси-16(S)-п-нитрокарбобензоксамидо-5-цис,13-транс -простадиеновой кислоты (II;Z СН, иэомер 1).

1,6 г метилового эфира 9 д!.,1)с(—

-диацетоксн-15 (f)-окси-16(S)-и-нит" ро-карбобенэоксамидо-5-Цис,)З-Трайс-простадиеновой кислоты (изомер В) растворяют в 90 мл безводного мета" иола и к раствору добавляют 3,7 моногидрата и-толуиловой кислоты. Реакци" онную смесь перемешивают в атмосфере азота при комнатной температуре 24 ч, Продукт изолируют согласно способу, описанному в т„, Получено 1,1 г (78X) чистого метилового эфира 9оь,))g

15((1 -триокси-16(S) -и-нитрокарбобензоксамидо-5-цис,lЗ-TpvHC-простадиеновой кислоты (иэомер В).

ИК-спектр (KBr): 1) NH + ОН 3400, С = О 1720 см-1.

Масс-спектр.мол.вес (m/z) 544, 526, 5)3, 297, 265, 221.

Пример 3. 9о,))о),15 ((!

-триокси-16 (S) -амино-5-цис-13-транс-простадиеновая кислота (1, Е Н, изомер А) °

767 мг метилового эфира 9g, ))at

15(() -триокси-lб(S)-амино-5-ццС,13-TpaHC-простадиеновой кислоты (по примеру 1) растворяют в 36 мл мета" иола. К раствору при 0 С добавляют раствор 720 мл гидрата окиси лития в 12 мл воды. Реакционную смесь перемешивают в атмосфере азота при 0 Г о

8 ч, затем значение показателя рН раствора доводят до 6 посредством

8Е-ного водного раствора щавелевой кислоты. Метанол при 5 С выпаривают а в вакууме и водный раствор лиофилиэируют. Сухой остаток хроматогоафируют

9 1 на колонке, приготовленной из 20 г силикагеля (силикагель 40, Реанал, Будапешт), с метанол-хлороформным градиентом, характеризуемым возрастающим содержанием метанола. Продукт вымывают из колонки хлороформом, содержащим 307 метанола. Получено

665 мг (907) хроматографически чистой 9oL,11 $,15(()-триокси-lб($)—

-амино-5-цис,lЗТрс»нс-простадиеновой кислоты (изомер А).

ИК-спектр (KBr): 11 Nll + ОН 36002500, g С = 0 1710 см ", Масс-спектр: мол.вес (m/z): 369. (m/z): 369, 352, 334, 86.

Пример 4. 9oL,11d,15(f)-три окси-16 (Б) -амино-5-Ц и с, 13-Тра н С-простадиеновая кислота (!, Z = H, изомер В).

270 мг метилового эфира 9 0,11о, 15()-триокси-16(S)-амино-5цис,13-TpaHc-простадиеновой кислоты (изомер В) растворяют в 12 мл метанола и к раствору добавляют при 0 С 250 мг о. гидрата окиси лития в 4 мл воды. Реакционную смесь перемешивают в атмос о фере азота при 0 С 10 ч, затем продукт изолируют согласно способу, описанному в примере 3. Получено

230 мг хроматографически чистой 9 oL, 11 oL 15 Ц)-триокси-16(Я)-амино1-5 — Цис

13-ТраНс-простадиеновой кислоты (изо мер В). Выход: 88Х.

ИК-спектр (KBr,); 11 1!Н + ОН 36002500,. С = О 1710 см ", Масс-спектр: мол.вес (и/z): 369. (m/z): 369, 352, 334, 86.

Пример 5. 9oL,!los,15 ()I— — триокси-16 (S) -амино-5-цис, 13-Транс

-простадиеновая кислота (1; Е = Н, изомер А).

350 мг метилового эфира 9с,!! о(, 15($)-триокси-16(S) — fl-íèòðîêàðáîáåíзоксамидо-5-Цис,13-тес»нс-простадиеновой кислоты (изомер А) суспендируют в 20 мл 0,1 М фосфатного буфера (рН=8), содержащего 60 мг липазы

Rhyzopus 0ryzal, 350 мг гуммиарабика и 15 мг натрий — таурохолата. (, успензию встряхивают при 28 С 2 дня о на столике для встряхивания, затем разбавляют 100 мл воды, подкисляют лимонной кислотой до рН--3 и трижды экстрагируют каждый раз 20 мл этилацетата. Объединенные экстракты выпаривают в вакууме. Остаток после вь паривания, содержащий 90,11 о(,15(-триокси-16(Б)-р-нитрокарбобензоксамидо-5-цvo,13-тран -простадиеновую

082321 10

20

50

55 кислоту (изомер А) растворяют в 3 мл

703-ного водного раствора уксусной о кислоты. Раствор охлаждают до 0 С и при этой температуре перемешивают с

350 мг цинковой пыли в атмосфере азота l ч. Затем реакционную смесь перемешивают с 20 мл дихлорметана, цинковую пыль отфильтровывают и фильтрат упаривают в вакууме, Остаток после упаривания хроматографируют на колонке„ приготовленной из 5 г силикагеля, при наличии метанол-хлороформного градиента, характеризуемого возрастающим содержанием метанола. Продукт вымывают из колонки хлороформом, содержащим 70Х метанола, Получено

105 мг (467) 9 „ l loL,15 ($ )-амино-5-ц1»6,13-Трс»ис-простздиеновой кислоты (изомер А).

Пример 6. Метиловый эфир

9 oL,11 oL,15(F) -триокси-16(R)-амино-5-цйс,!3-rpaHc-простадиеновой кислоты (1, Z = СН, изомер А).

560 мг метйлового эфира 9 о(,1!с, 15(! -триокси-16-(P) é-.нитрокарбобензоксамидо-5-Цис,13-тра1»с -простадиеновой кислоты (изомер А) растворяют в

9 мл уксусной кислоты и к раствору о, » охлажденному до 0 С, добавляют при перемешивании 3 мл воды и э30 мг цинковой пыли. Реакционную смесь перео мешивают при 0 С в атмос<,>ере азота

1 ч, затем значение рН устанавливают до 6-7 при охлаждении путем добавления 2 н.раствора гидрата окиси натрия. Раствор лиофилизируют. Твердый остаток хроматографируют на колонке, приготовленной из 12 г силикагеля (силикагель 40, Реанал, Будапешт) при наличии хлороформ-метанольного градиента, характезируемого возрастающим содержанием метанола. Продукт переходит в раствор в хлороформе, содержащем 12Х метанола. Получено

300 мг (79/) метилового эфира 9с(., !

1о1.,15()-триокси-16(R)-амино-5-ЦИс

13-ТРаНС -простадиеновой кислоты (изомер A), которая плавится при

63-67 С.

ИК-спектр (KBr) NH + ОН 3350, С = О 1740 см".

Nacc -спектр: мол.вес (m/z): 383. (m/z): 383, 352, 334, 86.

Пример 7. Метиловый эфир

9с - llo(,,15 ((j-триокси-16(R)-амино-5-ЦиС, 13-ТранС-простадиеновой кислоты (1, Z = СН, изомер В) .

1,4 r метилово, о эфира 9o/,lloyd

l5(!»)-триокси-16(Р)-и-нитрокарбобенll 10823 зоксамидо-5-цис,13-транс-простадиеновой кислоты (изомер В) растворяют в

21 мл уксусной кислоты и в охлажденный до дС раствор вносят 7 мл воды и

820 мг цинковой пыли. Реакционную смесь перемешивают в атмосфере азота о при 0 С 1 ч и затем продукт выделяют описанным способом согласно примеру

6. Получено 710 мг (747) продукта.

ИК-спектр (KBr): 1! NH + ОН 3560, IO

3350, 4 C = 0 1730 см .

Масс-спектр: мол.вес (m/z): 383. (m/z): 383, 352, 334, 86.

Исходные вещества для примеров 6 и 7 — метиловый эфир 9oL,IIoL,I5(()

-триокси-16(R)-и-нитрокарбобенэокс амидо-5-цис,lЗ-Трахс-простадиеновой кислоты (иэомер А) и метилоный эфир

9о,l.lо(-,15(f)-триокси-lб(R)-п-нитрокарбобензоксамидо-5@ис,13-транс- 2п

-простадиеновой кислоты (иэомер В) можно получить по способу, описанному в связи с исходными веществами в примерах 1 и 2, однако здесь исходят из fl-нитрокарбобензокси-Р-нор 25 лейцина. физические данные полученных соединений:

1-хлор-2-оксо-3(R)-т!-нитрокарбобензоксамидо гептан (VI), т.пл.

72-75 С.

ИК-спектр (KBr): l) NH 3300, )С -

= О (кетон) 1735, С = О (амид)

1690 см о f Метиловый эфир 9oL,1!с -диаце35 токси — 15-оксо-16 (R) -П-нитробензоксамидо-5-0, ис, 3-тра нс-простадиеновой кислоты (масло)(ХТ; Y = 2 = СНЗ) .

ИК-спектр (пленка): 4,Nll 3350, С = О 1730, С = О !630 см

Масс-спектр: мол.вес (m/z) + 644. (m/z): 644, 584, 524, 337, 319, 265, 259, 221.

Метиловый эфир 9 oL,lloyd -диацетокси-15 (()-окси-16(R)-й — нитро-кар45 бобек зоксамидо-5-ци с, 1 3 транс- простадиеновой кислоты (масло) (XII, Y 2

СН, иэомер А).

ИК-спектр (пленка): g, NH 3400, 11 С = О 1730 см

Масс-спектр: мол.вес (m/z): 628, 50

615, 381, 321, 265, 221 ..

Метиловый эфир 9с,lip(, -диацетокси-15((1-окси-lб-(R)-11-нитро-карбо бенэоксамидо-5-Цис,!З-Tpotйс-простадиеновой кислоты (масло) (XII, Y =

= 2 = СН, изомео В).

ИК-спектр (пленка): Q, NH + ÎH

3600-3200, ) С = О !720 см

2l 12

Масс-спектр: мол.вес (m/z): 628, 6I5, 38I, 265, 221. .1) Метиловый эфир 9 d,!1с,I5(II)

-триокси-16(К)-т!-нитрокарбобенэоксамидо-5-цис,13-транс-простадиеновой кислоты (II, 2 = С!1, изомер А).

ИК-спектр (пленка) . 4 NH + ОН

3400, 1! С ** 0 1720-1690 см ".

Масс-спектр : мол.вес (m/z): 544, 526, 513, 297, 265, 221. 4> ) Метиловый эфир 9а(,lloL,15 (()

-триокси-I6(R)-ï-нитрокарбобенэоксамидо-5-цис,13-транс-простадиеновой кислоты (II, -CH3, изомер В, т.пл.

68-72оС

Ий-спектр (КВг); 1 NH + ОН 3380, С = 0 1720 см ! асс-спектр . мол. вес (m/z): 544, 526, 5)3, 297, 265, 221.

Пример 8. 9 oL, I Io(,15 ((1

-триокси- 6 (R) -амино-5- ци С, 13- трб ис, -простадненовая кислота (1, 2 Н, изомер А).

250 мг метилового эфира 9 o(, lloL

15 Ц ) -триокси-16- (Г) -амино-5-цис, 13-тра йс-простадиеновой кислоты (иэомер Л) растворяют в 12 мл метанола. К о раствору добавляют при 0 С 235 мг гндрата окиси лития в 4 мл воды. Реакционную смесь перемешинают в атмосфере азота при 0 С 10 ч, затем значение о показателя рН раствора устанавливают при рН = 6 посредством 8Х-ного растнора шавелевой кислоты в воде. Четао нол выпаривают в вакууме при 5 С и остаюшийся водный раствор лиофилиэируют. Сухой остаток хроматографируют на колонке, приготовленной из 10 г силикагеля посредством хлороформметанольного градиента, характеризуемого возрастающим содержанием метанола. Продукт вымывают иэ колонки хлороформом, содержащим 307 метанола. Получено 210 мг (877) 9o(,IIoL, 15($1-триокси-lб(Р)-амино-5цис,l3-Tp0lXC-простадиеновой кислоты (изомер Л).

HK-спектр (пленка); 11 NH + ОН

3300, М С = О 1720, С00 1570 (Ь) см 1

Масс-спектр: мол.нес (m/z): 369. (m/z): 369, 352, 334,86.

Пример 9. 9oL, I l oL,!5 (()

-триокси-1 6 (R) -амино-5- цИС, 1 3 транС-простадиеновая кислота (1, 2 Н, изомер В).

574 r метилового эфира 9 oL,Ild(15()I -триокси-lб(R)-амино-5-Циt,13-TpaXc -простадиеноной кислоты (изо082321 14 вые соединения субстратом энзима 15 -окси-простогландин-дегидрогеназы или нет, Новые производные 16-аминопростагландина, полученные предлагаемым способом» по присущим им биологическим свойствам значительно отклоняюто ся от ПГФ, применяемого в качестве контрольного препарата, а также от его метилоного эфира, о чем свидетельствует табл. 1. Было найдено, что произнодные 16-аминопростагландина не являются субстратом энзима

15-окси-простагландин-дегидрогеназы, т.е. этот энзим не делает соединения недеятельными. В результате встраивания аминогруппы у С;атома 16 подавляющее действие в отношении аггрегирования кровяных телец изменяется незначительным образом.

Однако действие, вызывающее сокращение гладкой мускулатуры, является существенно меньшим, чем оказываемое. Следует особо отметить, что зто ослабление действия неодинаково для различных органов. 16(S)-амино-простагландин оказывает на мускулатуру матки более сечективное дейст-ЗО вие, чем H1Фгс, 1

Четыре новых соединения, приведенных в табл. 1, испытывались при кон центрации 1 х 10 моль/л посред35 стном 15-окси-простагландин-дегидрогеназы, они не являлись никакими суб-тратами для этого знзима.

Т а б л и ц а 1

Соединение

Подавление аггрегиронания

У., 100 г/мл

М

Илеум» Матка относит. относит. действие действие

БРОНХИ

1 г/мл

ПГФ 2 6L

ПГФ метилОвый эфир

1,00 1,00

1,25

9 d., 11 с, 15 (F )-триокси-16 (S) -амино-5-цис-13-транс-простадиеновая кислота (изомер А) 0,83

О,ll

9 »1ld »15 ())-триокси-16{R)-амино-5-ЦИС,13-»1рс НС-простадиеноная кислота (изомер А) 0,02 0,13

13 1 мер В). растворяют в 24 мл метанола и к раствору добавляют при 0оС 540 мг гидрата окиси лития в 8 мл ноды.

Смесь перемешивают в атмосфере азота при 0 С 10 ч, затем продукт вьщеляют по способу, описанному в примере 8.

Получают 500 мг (90X) хррматографически чистой 9A,llс(.,15(.триокси-16(R)-амино-5- ЦиС»13-транс-простадиеновой кислоты (изомер В}, которая плавится при 88 С.

О

ИК-спектр (КВг). . 4 NH + 0H 3300, С О 1720, 3 СОО 1570 (Ь) см

Масс-спектр: мол.вес (m/z): 369. (m/z): 369, 352, 334, Ыб.

Биологические свойстна соединений, полученных по предлагаемому способу, были исследованы с применением различных испытаний для обнаружения действия 9О1,,11,15(S)триокси-5-0,ис,13-Транс-простадиеновой кислоты (ПГФ7 )т Для исследовании органов, содержащих гладкую мускулатуру, применяли бронхи морской свинки, тонкие кишки и матки крыс. Органы подвешивали в растворе КребсаРингера, причем действие регистрировали на основании изотонических сокращений.

С применением ХРОНО ЛОГаггрегомет ра (А.V,R. Born) определяли подавляющее действие, оказываемое íà аггрегирование человеческих кровяных телец под воздействием 5 х 1(Г моль/л аденоэин-5 -фосфата. ,1

Кроме того, было исследовано по способу P. Tolnay» являются ли целеСокращение гладкой маскулатуры

1082321

Продолжение табл. 1

Соединение

Подавление аггрегирс вания, Z 100 г/мл туры

И

Иле ум относит, действие

Матка, относит. действи

Бронхи ! г/мл

0,17 0,99

0 0,02 0,05

Продолжение табл, ED (мг/кг веса тела ) подкожно

Соединение

Метиловый эфир 9<, 110,15(-триокси— 16(S)-амино — 5-цис, 13-транс-простадиеновой кислоты изомер А

0,1 вие ! таб ца 2 45

Соединение

ПГФ2Ы

ПГФ -метиловый эфир

ВИИИПИ Заказ !878784 таран 418 Ир н

Енлыал ППй Иатеыт", г. Уыгороы,тл .Проекты„ 4 и

9g 11g ) 5 ($ ) -триокси-16 (8) -aмино-, -5-оис 13-транс-простадиеновая кис лота метиловый эфир (изомер А )

9 d, 1 1 д, 15 (() триокси-16 (Р) -амино — 5—

-цис, 13-TpdHC — простадиеновой кислоты метиловый эфир (изомер Л) ! " Морской свинки; К крысы

Наиболее благоприятные свойства соединений формулы (Т) проявляются в части действия, прерывающего 6ере- щ менность. У беглых мышей, которым были введены соединения подкожно на

17-й или 18-й день беременности, наблюдались и при определенных условиях исследовались заканчивающиеся 2S в течение 48 ч роды, а также состояние удаленной впоследствии матки рубцы, остаток зародыша (М.J.Р. Наг-, per). У групп, каждая из которых состояла из 5 животных, была определена зависимость между дозой и действием для ПГФ „ его метилового эфира, а также для йового производного 16-амико-простагландина.

Предлагаемые соединения оказались существенно более эффективными, чем

ПГФ 7 . Наиболее эффективным соединением оказался метиловый эфир 9с, 11 с4.,15 ((I — триокси-16(S)-амино-5-цис

13 †Tpol -простадиеновой кислоты (изо-4> мер А), действие которого в отношении показателя Гз 7 О приведено в табл. 2 в сравнении с действием ПГФ 7 7 и его метиловым эфиром.

Сокращение гладкой маскулаМетиловый эфир 9 с4, 1! А, 1 5 (() -триокси-16 (S) -амино-5-цис-13 — Трс!нс — простадиеновой кислоты обладает помимо его черезвычайно сильно абортивного действия выгодным в фармакологическом отношении свойством. Так, если применять ПГФ 7 7 и его метиловый эфир в дозировке, необходимой для обеспе чения абортивного действия, то они оказывают такаже слабительное дейстУ нового же производного 16(S)-амине-простагландина после применения 10-кратной абортивной дозы никакой диарреи не наблюдается.

Таким образом, при помощи предлагаемого способа получены новые производные 16-аминопростагландина, обладающие лучшими фармакологическими свойствами по сравнению с )lçâåñòíûìè.