Способ получения производных 2-(4-оксиалкил-1-пиперазинил)- 2,4,6-циклогептатриен-1-она

 

1. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 2-

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

61 К 31/495

З(51) С 07 3 295 02

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ .

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н IlATEHTY

И Щ0,- . (21 ) 3325758/23-04 (22) 27.08.81 .(46) 30,03.84. Бюл. Р 12 (72) Йехан Фрамро Багли, Тибор Богри ° . и Кэтрин Войт (Канада) (71) Айерст, Маккенна энд Хэррисон

Инк (Канада) (53) 547.861.3.07(088,8) (56) 1. Дойсон Г., MeA П. Химия синтетических лекарственных вешеств.

N. "Мир", 1964, с. 346.

2. Мелентьева Г.А. Фармацевтическая химия. М., "Медицина", т. П, с. 533 °

3. Гейлорд Н. Восстановление комплексными гидридами металлов, М.;

"Иностранная литература", 1959, с.249-269. (54)(57). 1. СПОСОБ ПОЛУ ЕНИЯ ПРОИЗ- .

ВОДНЫХ 2-(4-ОКСИАЛКИЛ-1-ПИПЕРАЗИНИЛ).,.SU „„1083908 A

-2,4.;6-ЦИКЛОГЕПТАТРИЕН-1-ОНА обцей формулы ОСН г ж и-сн-сн осн

1,

R ОН где g - водород или низший алкил, ;заключаюшийся в том, что соединение формулы где R имеет указанные значения, восстанавливают боргидридом натрия с пбследуюшим выделением целевых продуктов.

1083908

Изобретение относится к способу получения новых производных 2-(4-оксиалкил-. 1-пиперазинил)-2,4,6-циклогептатриен-1-она формулы о осН

4 -СН-СН оСН, У I,

R ОН где R — водород или низший алкил, обалдающих ценными фармакологичес- 10 кими свойствами.

Открытие двух основных дофаминных систем (ДА) показало, что нейтромедиатор осуществляет контроль над многочисленными физиологическими функция- )5 ми. В противовес этому контролю возник интерес к разработке и созданию веществ-агонистов в отношении ДА-рецепторов при изучении функций дофаминергических систем и к оценке этих агонистов в качестве возможных терапевтических агентов при болезни.

Паркинсона и некоторых растройствах нейроэндокринной системы. В качестве аналогов, обладающих адренергической активностью и применяемых в разработанных тестах на выявление веществ-агонистов в отношении ДА-рецепторов, известны апоморфин и бромокриптин, содержащие в своей молеку-. ле фрагменты атомов, структурноподобных с предлагаемыми j1 ) и f2).

Известно, что широкий класс кетонов с ароматическими и алифатическими заместителями при карбонильной группе, например адренолон, гидрируется боргидридом натрия в смеси метанола с различными растворителями (от таких полярных, как вода, до малополярных углеводородных и эфирных ) (3). 40

Цель изобретения — синтез новых производных 2-(4-оксиалкил-1-пиперазинил)-2,4,б-циклогептатриен-1-она, обладающих преимуществами в фармакологических свойствах перед их струк- 45 турными аналогами.

Поставленная цель достигается тем, что согласно способу, заключающемуся в том, что соединение форму- . лы 50 где Я имеет указанные значения, восстанавливают боргидридом натрия с последующим выделением целевых продуктов известными методами.

Пример 1. 2- (4- (2-Окси-2- 60 — (3 4-диметоксифенил} этил)-1-пиперази нил .2,4,б-циклогептатриен-1-он

К раствору 2- j4-(2-(3,4-диметокси-. фенил)-2-оксоэтил -1-пиперазинил -2,4,б-циклогептратриен-1-она, . 65 (1,33 r ) в метаноле (20 мл ) и хлоре форме (5 мл ) в течение 1 ч порциями добавляют боргидрид натрия (0,31 r ), Затем растворитель удаляют в вакууме. Осадок растворяют в хлороформе, промывают водой, высушивают и растворитель упаривают с образованием указанного в заглавии соединения (1,33 r) с т.пл. 122124 С.

ИК-спектр см ": (СНС1 ) 3420, 1565, 1260 и 1140.

УФ-спектр нм: max (МеОН) 352 (f =10040), 256 (f =15660) и 227 (E =20250 ).

ЯМР-спектр CDC1> . 2,6 (м||СН), ,3,3 (м., 4Н ), 3, 85 (с.,бН), 4,7 (м., 1Н), и 6,8 (м.,бН).

Вычислено, Ъ: С 68,0; Н 7,08;

Й 7,56|

Си Нж Н| О»

Найдено, Ъ: С 67,7; Н 7,06|

И 7,36.

Указанное соединение (3,4 r) раст воряют в метаноле, содержащем хлористый водород, (б мл 2 н, метанольный раствор НС1!. Смесь перемешивают в течение 5 мин, после чего добавляют избыток диэтилового эфира. Выпавшее масло оставляют кристаллизоваться и добавляют еще диэтилового эфира для осаждения всей соли. Смесь затем перемешивают в течение 20 мин после чего отфильтровывают с выделением сырого продукта 3,26 r с т.пл

165-168 С. Кристаллизация хлористоводородной соли предлагаемого соединения из смеси метанол/диэтиловый эфир позволяет получить продукт с т.пл. 175.-178 С.

ИК-спектр, см ": (вазелиновое масло } 3300, 2550, 1545 и 1265.

УФ-спектр: йах {МеОН ) 344 (Е

9025 ), 252 (Я = 27600) и 277 (e

= 36870), ЯМР (ДМСО- дь): о 3,5 (м., 10Н ), 3,73 (с., ЗН), 3,77,(с., ЗН), 5,15 (т., 1H), 6|1 (шир., 1Н), 7,0 (м., 8H ) и 10,75 (шир., 1Н).

Вычислено, Ъ: С 61,84; Н 6,36:

Н 6,87

С Н Ид О» НС1

Найдено", Ъ: С 61.30; Н 6,65;

И-6,78.

Пример 2. Изомеры 2- j4-Г2-окси-1-метил-2-(3,4-диметоксифенил)этил(-1-пиразинил)-2,4,6-циклогептатриен-1-она.

Аналогичным образом из 2- (4- (2-(3,4-диметоксифенил -1-метил-2-оксо этилg-1- пиперазинил)2,4,б-циклогепта триен-1-она получают следующие соединения формулы 1

Изомер A 2-14-(2-окси-1-метил-2- (3, 4-диме ток сифенил )-э тил )-1-пиперазинил )-2,4, б-циклогептатриен-1-он с т.пл. 133-135 С {при кристаллизации из смеси метанол/диэтиловый эфир.

1083908

ИК-спектр (вазелиновое масло) см

3340, 1560, 1260 и 1150. . УФ-спектр, нм: шах .(NeOH ) 352 (Я =9180), 256 (Е =14480) и 229 (Я =20700) .

ЯМР-спектр: (ДМСО- dg) d" 0,8 5 ..д., ЗН), 2,75 (м., 5H), 3,4 (т., 4Н) .3,83 (c., ЗН ), 3,9 (с., ЗН), 4,23 (д., 1Н), 5,0 (шир., 1H) и 6,85 (м., 8Н )

Малеат изомера В. 2-(4- 2-окси- 10

- -1-метил-2-(3,4-диметоксифенил)-этила-1-пиперазинил -2,4,б-циклогеп татриен-1-он, т.пл. 165-168 С (после кристаллизации.из смеси метанол/диэтиловый эфир ), 15

ИК-спектр, см ": (вазелиновое маслоу 3420,.2700, 1578, 1550 и 1265

УФ-спектр, нм: шах (MeOH) 343 (f =9800 ) и 251 (Е =15550), Ямр-спежтр (ДАССО-dE,):d"1,05.(ë., ЗН)

3,5.(м., 9Н), 3,75 (с., бН ), 5„2 (с., 1H) 6,0 (с., 2H ) и 6,9 (м., 8Н).

Вычислено, %: С 62,40; Н 6,40;

М 5, 60. Cgg Hgg Ng 04.С, Н О4

Найдено,Ъ: С 62,49; Н 6,48; М 5,45.

Предшествующие изомеры A (менее полярный изомер} и В (более полярный изомер ) разделяют хроматографией сырого продукта.

Пример 3. Разделение 2-14-(2-окси-2- (3, 4-диметоксифенил ) этил)

-1-пиперазинил) -2, 4, б-циклогепта триен-1-она.

Раствор 2-14- 2-окси-2f(3,4-димет- оксифенил ) этил )-I-пиперазинил) 2, 4, 6-циклогептатриен-1-она (3, 7 г ), опи.санный в примере 1, и 1-дитолуйлвинной кислоты (4, 24 г ) в метаноле перемешивают при комнатной темпера- 4Q туре в течение ночи, после чего от, фильтровывают. Оба осадка объединяют (7,3 r с т.пл. 178-180 C} добавляют метанол (150 мл ) и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 45

5-10 мин,.после чего охлаждают до комнатной температуры и отфильтровывают с образованием твердого ве:щества A (3,5 г т.пл. 195-197 C) и

:;фильтрата В. Твердое вещество A про: мывают кипящим метанолом (30 мл) с образованием твердой (3,45 г) соли (+ )-2- (4-(2-окси-2-(3,4-диметоксифе. нил)-3THJIj-1-пиперазинилj-2,4,б-циклогептатриен-1-îíà с е(,-дитолуилвинной кислотой; т.пл. 197-1990C H

Ге(3 в + 45,8 (c=1, диметилформамид.). Суспензию последней соли: s воде подщелачивают 10%-ным водным раствором едкого натра и экстраги» руют этилацетатом. Экстракт упаривают и кристаллизация из смеси гексанхлороформ дает оптический (+)-изомер (1,1 г) предлагаемого соединения с т.пл. 124-1250С и (оЦ2П .+ 11 7 . (с=1, диметилформамид )., 5

Указанный фильтрат В упаривают досуха. Суспензию. этого остатка в воде подщелачивают 10%-ным водным раствором едкого натра и экстрагируют этилацетатом. Экстракт упаривают с образованием остатка (1,6 г) который обрабатывают раствором 9-дитолуилвинной кислоты (1,67 г ) в метаноле (7 мл ) при комнатной температуре в течение ночи ° Осадок (2,92 г) собирают и получают (-)-2- (4-Г2-окси2-:(3,,4-диметоксифенил)этила-1-пиперазинил -2,4,6-циклогептатриен-1-он с 3 -дитолуилвинной кислотой с т.пл.

193-195 С и Ы3 -45,0 (с=1, диметилформамид ). Суспензию последней соли в воде подщелачивают 10%-ным водным раствором едкого натра и экстрагируют этилацетатом. Экстракт упаривают и кристаллизацией из смеси гексан-хлороформ получают оптический (-}-изомер предлагаемого соединения с т.пл. 122-124 С и ОКА

12,0 (с1, диметилформамид).

Аналогичным образом, заменив

2-14-(2-окси-2- (3,4-диметоксифенил) этил}-1-пиперазинилj-2,4,б-циклогептатриен-1-он на изомер В 2-(4-(2-окси-1-метил-2- (3,4-диметоксифенил)—

-этил3-1-пиперазинил)-2,4,б-циклогептатриен-1-он (описанный в примере 2), получают следующие оптические изомеры данного соединения: оптический (+) изомер, т.пл. 96-98 С. (кристаллизованный из смеси этилацетат/диэтиловый эфир ) и Я3Д +84,2 (c=1, диметилформамид ); соль малеиновой кислоты оптического (+ ) изомера с т.пл. 161-163 С (кристаллизованная из смеси метанол-дизтиловый .эфир) и Гс 3 + 37,4 (c=1 диметилформамид ; оптический (-)-изомер, т.пл. 95-98 С (кристаллиэованный из смеси этилацетат/диэтиловый эфир ) и LaL3> - 82,5 (с=1, диметил формамид ); соль малеиновой кислоты. оптического (- ) изомера с т.пл. 160162 С (кристаллизованная из смеси метанол/диэтиловый эфир ) и fcL3 > —

36,5 (с=1, диметилформамид} .

Испытание на биологическую активность предлагаемых соединений проводится по специальным тестам.

Полезный тест на агонистов по отношению к ДА рецепторам был описан .

У.унгерштедтом. Этот тест, модифи цированный П.Дж.Пикоком и Ц.Д.Марсде-. ном, использовался для оценки соеди-, нений формулы 1. A именно после односторонней инъекции в срединный переднемозговой пучок (СПМП) б-гидроксиде фамина,(б-года) приводящей в разруше нию нигростриарного пути, наблюдались контралатеральные ротационные движения в ответ на введение ДА-ан тагонистов. Более точно, крыс (230

250 г} анестезировали пентабарбита-, лом натрия (в дозе 40 мг/кг .веса,, 1083908 каждой тушки) и, применяя Стереотаксический инструмент Стоелтинга,. осуществили внутримозговое введение (методика Стоелтинга). Одностороннее введение,б-года гидробромида (8 р r/3

) л поставляемой жидкости со скоростью

1 л/мин ) осуществили в восходящий срединный переднемозговой пучок в латеральный гипоталамус в соответствии с координатами по атласу мозга

Де Грота: 6-года приготовили в ледяной дистиллированной воде, содержащей 0,2 мг/мл аскорбиновой кислоты.

Через три недели после операции крыс. тестировали на ротационное повещение в ответ на гидрохлорид апоморфина (0,25 мг/кг веса крысы).

Крыс, которые показывали существенно больше,чем 5 об/мин после введения апоморфина, отобрали и затем им ввели соединение формулы 1. Затем крыс 20 медленно поместили в ротаметр и регистрировали вращение непрерывно до окончания действия препарата.

Применяя вышеуказанный тест, оказалось, что следующие соединения фор 25 мулы 1 представляют собой эффективные агонисты в отношении дофаминных рецепторов (количество соединения, путь введения и общее количество оборотов + стандартная ошибка во 30 время наблюдаемого периода указаны в скобках):.2-(4-(2-окси-2-(3,4-диметоксифенил )этил)-1-пиперазинил)-2,4,6-циклогептатетраен-.1-он (при подкожной дозе в 5 мг/кг веса демонст35 рировало 2233 + 607 оборотов в. течение 4 ч наблюдения ) и 2- f4-(.2-окси-2- (3,4-диметоксифенил)этил)-1-пиперазинил )-2,4,6-циклогептатетраен-1-он гидрохлорид при оральном введении в дозе 10 мг/кг веса показал

1649 1 298 оборотов за 6 ч наблюдения, а при оральной дозе в 20 мг/кг веса демонстрировало 5167 + 1065 оборотов за 8 ч.

Разработка моделирования поведения животного по Смиту и Янгу демонстрирует, что после билатерального введения 6-года в антеролатеральный гипоталамус крысы демонстрируют почти полную акинезию в открытом поле. Тропонилпиперазины формулы 1 способны обратить эту гипокинезию, вызванную.б-года, как результат действия агониста в отношении дофаминовых рецепторов. 55

Применяя описанную выше методику, нашли, что апоморфин в количестве

0,5 мг/кг .веса демонстрируют 135

+ 41 оборотов, а бромокриптин в количестве 10 мг/кг веса демонстрируют 6О

112 1 23 оборота. Аналогично последующие представители соединений формулы 1 оказываются эффективными аго-. нистами в отношении дофаминовых рецепторов 2-(4-(2-окси-2-(3,4-димет-, оксифенил) этил1-1-пиперазинил J-2, 4, 6-никло-.ептатриен-1-он в дозе 10 мг/кг веса демонстрирует 191 + 47 оборотов.

Вышеописанный тест на агонистов в отношении дофаминовых рецепторов показывает, что соединения формулы 1 оказываются активными в виде агонистов в отношении дофаминовых рецепторов. Таким образом, соединения могут использоваться в клиниках для лече.ния гиперпролактинемии, галактореи, амонореи, импотенции, диабетов. Паркинсонизма, акромегалии, гипертензии и других расстройств центральной нервной системы, ответственных за стимуляцию дофаминовых рецепторов.

Предлагаемые соединения формулы 1 применяются в отдельности или в сочетании с фармакологически приемлимыми носителями, пропорции кото. рых определяются растворимостью и химической природой соединения, выбранным путем введения и стандартной биологической практикой. Так, например, они могут вводиться перорально в виде твердой формы, т.е. капсул или таблеток, а также перорально в виде суспензий или растворов,или же парэнтералъно.Для парэнтерального введения они могут быть использованы в виде стерильных растворов, содержащих другие растворенные вещества, как, например, соль или глюкозу для того, чтобы сделать раствор изотоническим.

Дозы соединений формулы 1, применяемые в качестве агонистов в отношении дофаминовых рецепторов, .будут варьироваться в соответствии с видами введения и выбранными для введения соединениями. Более того, они будут варьироваться от особенностей хозяина, так же как и его возраста, веса, и самочувствия хозяина при его лечении, а также от природы и степени симптомов заболевания. В общем лечение начинают с маленьких доз, значительно более ма-. лых, чем оптимальные дозы для каждого соединения. После этого дозу увеличивают, добавляя небольшое количество соединения, до достижения оптимального эффекта при данных обстоятельствах. В общем предлагаемые соединения наибоЛее пригодны для введения в концентрации, которая дает общий эффективный результат без вызывания каких-либо вредных или побочных заболеваний. Так например, эффективное стимулирующее дофаминовые рецепторы количество, соединений для внутреннего. введения обычно варь ируется от 0,1 до 250 мг/кг веса тела в день при однократной дозе или нескольких разделенных дозах, хотя могут случаться некоторые вышеуказанные изменения. Однако ве

1083908

Составитель Ю.Белоусов

Редактор А.Власенко Техред Т.Фанта Корректор A.Èëüèí

° м аюЙа м оею е евю

Заказ 1802/56 Тираж 410 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д.4/5 й

« ЮЬ ю

Филиал ППП "Патент", r. Ужгород, ул. Проектная, 4 личина дозы от«1,0 до « 100 мг/кг веса в день при единичном (однократном)или многократном внутреннем введении-оказывается более предпочти- тительной для достижения эффективных результатов. При оральном введении $ эффективное количество может варьироваться от .1,0 до . 250 мг/кг веса .тела в день при однократном или мно-

I гократном .. введении, но предпочтительной является доза 5,0 — 100 мг/кг веса тела в день.

Таким образом, предлагаемый способ позволяет получать соединения

1, обладающие преимуществами в формакологической активности перед их структурными аналогами.