Рентгеноконтрастное средство

 

РЕНТГЕНОКОНТРАСТНОЕ СРЕДСТВО, содержащее контрастное вещество и воду, отличающееся тем. что, с целью повышения водорастворимости и счижения вязкости,в качестве контрастного вещества оно содержит бис-

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИН

09) (И) А

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР

fl0 ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ (21) 2953751/28-13 (22). 08.08.80

;(31) 25027А/79

32) 09.08.79

<33) Италия (46) 15.04.84. Бюл. Р 14 (72) Эрнст Фельдер (Швейцария) и Давид Питре (Италия) (71) Бракко Индустрия Кимика С.П.А. (Италия) (53) 615-073.75(088.8) (56) 1. Almen Т., Salvesen R.S., Golшап К. - "Acta Radiolodia Suppl".

1973. 335. 1-3. (54)(57) РЕНТГЕНОКОНТРАСТНОЕ СРЕДСТВО, содержащее контрастное вещество и воду, о т л и ч а ю щ е е с я тем, Э(Я) A 61 К 49/00 С 07 C 103 0 что, с целью повышения водораствори- мости и cïàêåíèÿ вязкости,в качестве контрастного вещества оно содержит бис-(2,3-диоксипропиламид) 5-(N-метилоксиацетиламино)-2,4,6-трийодизофталевой кислоты или бис-(1,3-диоксиизопропиламид) 5-(N-метил- -оксипропиониламино)-2,4,6-трийодизофталевой кислоты при следующем соотношении ингредиентов, мас,Х:

Бис-(2,3-диоксипропиламид) 5-(И-метилоксиацетиламино)-2,4,6-трийодизофталевой кислоты или бис-(1,3-диоксиизопропиламид) 5-(N-метил-мс-оксипропиониламино)-2,4,6-трийодизофталевой кислоты 15-85 Я

Вода Остальное

1087052 (нО) ал и -ЯЯ- d

С (и) я-оо-Ок(он)-я

Н (HO) алссил-БН-О

2-3 (i ) V-СО

Изобретение относится к медицине и касается рентгеноконтрастного средства, которое может быть применено в вазографии, урографии и томографии

Известно рентгевоконтрастное 5 средство, содержащее контрастное вещество и воду (1) .

Однако известное рентгеноконтрастное средство обладает высокой вязкостью и недостаточной водорастворимостью.

Целью изобретения является повышение водорастворимости и снижение вязкости.

Поставленная цель достигается тем, что в рентгеноконтрастное средство, содержащее контрастное вещество и воду, в качестве контраст

@br вещества содержит бис-(2,3(HО) лллил-BH — ОО

:у где (НО) алкил — 1,3-диоксиизопропил

2,3-диоксипропил или 1,3-диокси-2-оксиметилиэопропил

R - водород, или метил,представляют собой контрастное вещество, которое отлича. З5 ется высокой водорастворимостью и (Hp) аллил-NE — О .г-з с алкилирующим средством общей формулы где R и R - атом галогена, I,Br Cl или сульфат или сульфонатный остаток (-OSO -OR -OSO — алкял нли -OSO<

2. 1 2 арил), или реакционноспособное функциональ- 5$ ное производное 5-(N-алкил-О(гоксиациламино)-2,4,6-трийодиэофталевой

1кислоты общей формулы диоксипропиламид) 5-(N-метилоксиацетнламино)-2,4,6-трийодиэофталевой кислоты нли бис-(1,3-дноксниэопропиламид) 5-(N-метил-Ы;оксипропиониламино)-2,4,6-трнйодизофталеиой кислоты при следующем соотношении ингре диентов, мас.Ж:

Бис"(2,3-диоксипропил-. амид) 5-(N-метилоксиацетиламино)-2,4,6-трийодиэофталевой кислоты или бис-(1,3-диоксиизопропиламид) 5-(N-метил-ц(;оксипропиониламино)-2,4,6-трийодизо- фталевой кислоты 15-85

Вода Остальное

Бис-оксиалкиламиды 5-(N-алкил- Ь-оксиациламйно)-2,4,6-трийодиэофталевой кислоты общей формулы низкой вязкостью и применяется в рентгеноконтрастных средствах.

Получают бис-оксиалкиламиды 5-(И-алкил-о(;оксиациламино)-2,4,6-трийодизофталевой кислотй путем взаимодействия бис-диоксипропиламида 5-М-оксиациламино-2,4,6-трийодизофталевой кислоты общей формулы где R и В, имеют укаэанное значение;

А — низший ацилокси с числом атомов С от 1 до 5 или с атом галогена;

1087

3 — СΠ— реакционноспособный остаток галогена ангидрида или ангидрида кислоты подвергают взаимодействию с ди- или триоксналкилами- 5 ном.

Бис-оксиалкиламид 5- ;оксиациламино-2,4,6-трийодизофталевой кислоты подвергают реакции с алкилгалогенидом, алкилсульфатом или соответствую-10 щим алкиловым эфиром сульфокислоты, например метан-, бенэол-, или толуолсульфокислоты, в присутствии основания.

Алкилирующими средствами формулы 5

К1- Х являются метилбромид, метилйодид, метилхлорид, диметилсульфат, метиловый эфир метан-, бензол-, толуолсульфокислоты, этилбромид,этилйодид, этил слорид, диэтилсульфат, 20 этиловый эфир метан-, беизол-, толуолсульфокислоты, пропилбромид, про. пилйодид, пропилсульфат, пропиловый эфир метан-, бензол-, толуолсульфокислоты, бутилбромид, бутилйодид, днбутилсульфат, бутиловый эфир метанбензол-, толуолсульфокислоты, амилйодид, амилбромид, амиловый эфир метан-, бензол-, толуолсульфокислоты.

Выделяющаяся во время алкилирова- зО ния сильная кислота улавливается присутствующим основанием. В качестве оснований применяют, например, сильные щелочи, такие как алкоголяты щелочных металлов,-гидроокиси щелоч- З5 иых металлов (NaOH, КОН, LiOH), карбонаты щелочных металлов (Ба2СО, К СО ), четвертичные гидроокйси аммония (гидроокись тетраметиламмония)..

Реакцию взаимодействия ведут обычно 40 в полярном растворителе, таком как вода, низшие спирты (МеОН, этиленгликоль, пропиленгликоль, глицерин), низшие простые гликолевые эфиры (метоксиэтанол, этоксиэтанол, бутилоксиэтанол), кетоны (ацетон, метилэтилкетон, метилизопропилкетон, метилиозобутилкетон), или в исключи1.

- тельно апротонных растворителях, таких как гексаметанол (MHT), диметил- формамид (ДМФ), диметилацетамид (ДИАЦ), диметилсульфоксид (ДМСО) или в смесях растворителей. Подогреванием смеси ускоряют реакцию.

Можно приготовить реакционноспособное производное 5-(N-алкил- -оксиациламино)-2,4,6-трийодизофталевой кислоты общей формулы 1У, которое

052 затем подвергают взаимодействию с диоксипропиламином или его функциональным производным и проводят гидролиз.

Подходящими реакционноспособными производными кислоты для названной реакции взаимодействия являются галогенангидриды кислоты, в частности ее хлорангидрид, т.е. дихлорангидрид

5-(N-алкил-Ы;ацилоксиациламино)-2,4,6-трийодизофталевой кислоты, или соответствующий ангидрид с органической или неорганической кислотой. Подходящими органическими кислотами являются например, низшие жирные кислоты, такие как пропионовая, масляная, валериановая, или полуэфиры угольной кислоты, такие как монометиловый, моноэтиловый или монобензиловый эфир угольной кислоты. Подходящими неорганическими кислотами являются азотистоводородная кислота, полуэфиры серной кислоты, фосфорная и фосфористая кислоты, диалкиловые эфиры фосфористой кислоты, например диэтиловый.

Реакцию взаимодействия с диоксипропиламином или его производным ведут обычно в инертном растворителе, например таком, как ДИФ, ДМАЦ, при темо пературе от -!О до примерно 150 С.

В качестве оксиалкиламинов или их производных применяют предпочтительно следующие соединения: 1,3-диоксииэопропиламин (Серинол); 2,3-диоксипропиламин; трис-(-оксиметил)-аминометан (2-амино-2-оксиметил-1,3-пропандиол), а также его кетами или ацетали, например 5-амино-2,2-диметил-1,3-диоксан, 4-аминометил-2,2-диметил-1,3-диоксолан; 5-амико-2-метил-1,3-диоксан; 5-амино-2-фенил-1,3-диоксан или 5-амико-1,3-диоксан.

Пример 1. Бис-(диоксинзопропиламид) L-5 (N-метил-oL-оксипропионилами но)-2,4,6-трийодизофталевой кислоты.

58,3 г бис-(1,3-диоксиизопропилами- . да) L-5-о -оксипропиониламино-2,4,6-трийодизофталевой кислоты растворяют в 200 мл воды, а затем к раствору добавляют стехиометрическое количество 2 н. раствора едкого натра. Раствор с рН 11,9 выпаривают в вакууме досуха. Остаток, состоящий из S-N"

-натриевого соединения (натриевой соли) бис-(1,3-диоксиизопропиламида)

L-5-g-оксипропиониламино)-2,4,6-трийодизоЬталевой кислоты, высушиЮ вают в вакууме при 100 С °

052

30

S 1087

Эквивалентный вес для С1 Н21Т Н,НаО : вычислено 799,27; найдено 799,08.

Полученную натриевую соль (60 r) растворяют в 220 мл диметилацетамида (ДИАЦ), а затем при 30 С по каплям 5 о добавляют 12,7 метилйодида. После этого йеремешивают в течение 1 ч при 40 С, пока реакция практически о не завершается, что контролируют с помощью хроматографии. Затем раствор выпаривают в вакууме. Сиролообразный остаток при перемешивании вводят в

600 мл ацетона, причем выпадает продукт (и йодистый натрий). Полученный осадок отфильтровывают, растворяют в 400 мл воды и наконец полностью обессоливают, пропуская раствор сначала через колонку, загруженную катионитом (например Amberlite

IR 120), а затем через колонку, загруженную анионитом (например Amberlite IR 45). Элюат выпаривают досуха.

Выход целевого продукта 42,2 г (71X от теоретического). Т (после перекристаллизации иэ абс. этанола) около 250 С (спекается при 190 С).

Тонкослойная хроматограмма (ТСХ) на силикагеле: растворитель хлороформ/метанол/аммиак (25X) 6:3: 1.

R 0,29 и 0,33.

Найдено,X:I 47 99.

С18 Н2„Т, Н 08

Вычислено, Х: I 48, 12.

Водорастворимость 100Х (г/об.) при 25 С.

То же соединение получают, если в описанной исходной смеси метилйодид заменяют 11,4 r диметилсульфата

10 (0,09 моль) и поступают дальше, как описано.

Иетилированием только ограничено водорастворимого бис-(1,3-диоксиизо- 45 пропиламида) DL5 -оксипропиониламино-2,4,6-трийодиэофталевой кислоты получают бис-(1,3-диоксиизопропиламид) ПТ -5-(И-метил-д(;оксипропионяламино)-2,4,6-трийодизофталевой кислоты. Т1,„ 298-300 С (с разложением) .

ТСХ : Ц 0,34 и 0,39 с

СНС6 (Иебй)НН40Н 6:3:1. Этот продукт очень легко можно растворить в воде, но его растворы являются пересыщеняыми °

Пример 2. Бис-(1,3-диоксииэопропиламид) L-5-(N-этир-ц -оксипролиониламино)-2,4,6-трийодизофталеной кислоты.

90 r 5 N-натриевого соединения бис-(1,3-диоксиизопролиламида) L-5-е -оксипропиониламино-2,4,6-трийодизофталевой кислоты в 240 мл ДИАЦ подвергают реакции с 26,5 г этилйодида и перерабатывают аналогично примеру

1 ° Получают 66 г названного соединения (73Х от теоретического) .

Тщ 295-297 С (с разложением). о

ТСХ : К = 0,27; растворитель

СНСО (ИеОН)NH OH (25X) 6:3: 1.

Найдено,X: Т 47,21.

С19 НЯ ТЗН О

Вычислено,Х: Т 47,29.

Ь() = 18,83 (с = 10Х в воде).

Пример 3. Бис-(1 3-диоксиизопропиламид) L-5-(N-пропил-Ы-оксипролиониламино)-2,4,6-трийоднзофталевой кислоты.

38 г 5N-натриевого соединения бис-(1,3-диоксиизолропиламида) L-5-ц -оксипропиониламино-2,4,6-трийодизофталевой кислоты в 120 мл ДИАЦ подвергают реакции с 7 5 r пропилЭ

0 бромида аналогично примеру 1 при 80 С.

Распределением между бутанолом и водой обессоливают продукт.

Выход: 18,43 r целевого продукта, т.е. 50Х теорет, Т „ 149 С (спекается при 142 С).

ТСХ: К = 0,35; 0,42 и 0,48. Растворитель СН СР /СНС 95 10: 3.

Найдено, Х.: I 46,25.

С20НдВ Т 5И РО8

Вычислено, Х: I 46,47.

Водорастворимость7< 100Х (г/об.) при 25 С.

Пример 4. Бис-(1,3-диоксиизопропиламид) L-5-(К-бутил- й-оксипропиониламино)-2,4,6-трийодизофталевой кислоты.

80 r натриевой соли бис-(1,3-диоксиизолропиламида) L-5- ;оксипропиониламино-2,4,6-трийодизофт 1левой кислоты в 240 мл ДИАЦ подвергают реакции с 1?,8 r бутилбромида при о

40-80 С. Распределением между метилэтиленом и водой (лротивоточной экстракцией) обессоливают продукт.

Внход 30 r целевого продукта.

Т „ (лосле переосаждения из изолропанола/простого дииэопропилового эфира и повторного перерастворения в воде) 140-145 С.

1087052

TCX: Ry = 0,36; 0,46 или 0,51.

Растворитель СЙ2С6 /ЙеОН 10: 3, Найдено,X: I 45,88.

CZ(IqpjgNq08

Вычислено,X: I 45,69.

Водорастворимость ) 100X (г/об.).

Пример 5. Бис-(1,3-диоксиизопропиламид) 5-(N-метилоксиацетиламино)-2,4,6-трийодизофталевой кислоты.

50 г натриевой соли бис-(1,3-диок сиизопропиламида) 5-N-оксиацетиламино-2,4,6-трийодизофталевой кислоты . в 250 мл ДИАЦ подвергают реакции с

13 8 г метилйодида аналогично примеру

1. Получают 37,9 r бис-(1,3-диоксииэопропиламида) 5-(N-метилоксиацетиламино)-2,4,6-трийодизофталевой кислоты, т.е ° 77Х теоретического выхода.

Тч„ 215-220 С

TCX: Ri = 0,45. Растворитель этилацетат/ледяная уксусная кислота/водЫ

15:3:5.

Найдено,, Х: Т 48,61.

С,, Н, Т. 1 08

Вычислено,X: I 48,99.

Применяемый в качестве промежуточного продукта бис-(1,3-диоксииэопро- ЗО пиламид) 5-оксиацетиламино-2,4,6- .

-трийодизофталевой кислоты получают согласно известному способу.

A) 59,6 г дихлорангидрида 5-амино-2,4,6-трийодиэофталевой кислоты в з5

ДИАЦ подвергают реакции с 34 г ацеток сиацетилхлорида с получением 67,5 г дихлорангидрида 5-ацетоксиацетиламино-2,4,6-трийодизофталевой кислоты с Т»„ 234-235 С. 40

Б) К 150 г дихлорангидрида 5-ацетоксиацетиламино-2,4,6-трийодизофталевой кислоты в 810 мл ДИАЦ добавляют

80 r трибутиламина, а затем 49,2 r

Серинола (1,3-диоксиизопропиламина) 4 в 540 мл ДИАЦ. Получают 172 г бисвЂ(1,3-диоксиизопропиламида) 5-ацетоксиацетиламино-2,4,6-трийодизофталевой кислоты, который расплавляется с разложением при 190-192 С. Это gg о соединение взвешивают в воде и при

45 С тщательно обрабатывают 1 н. раствором едкого натра при значении рН 11 до полного гидролиза ацетоксигруппы. 5$

Полученный раствор обессоливают перколяцией, пропуская его через колонку с катионитом (Amberlite © IR 120) а затем через колонку с анионитом (Amberl ite IR 45) . Элюат выпаривают досуха, а затем растворяют в 90%-ном этаноле с получением 73 г названного промежуточного продукта в кристаллическом виде. Т„„ 300 С (с раэложео нием) .

Пример 6. Бис-(1,3-диоксиизопропиламид) 5-(Н-этил-оксиацетиламино)-2,4,6-трийодизофталевой кислоты.

Продукт получают реакцией 50 г натриевой соли бис-(1,3-диоксиизопропиламида) 5-оксиацетиламино-2,4,6-трийодизофталевой кислоты с этилйодидом. Т,„210 С.

Найдено,X: I 48,10.

Сщ Н 4 IgЬ 08

Вычислено,X: 1 48,12.

Пример 7. Бис-(1,3-диоксиизопропиламид) L-5-(N-метил-о -оксипропиониламино)-2,4,6-трийодизофта" левой кислоты (синтез).

К раствору 14,5 r дихлорангидрида

L-5-(N-метил-а4-ацетоксипропиониламино)-2,4,6-трийодизофталевой кислоты в 35 мл ДИФ с перемешиванием при 0—

2 С добавляют по каплям 9, 1 г о

Серинола (1,3-диоксиизопропиламина) в 30 мл ДИФ. Затем перемешивают еще 3 ч при 20 С и наконец вью паривают реакционную смесь до образования сиропа. Остаток выкристаллизовывается при растирании с дихлорметаном. Сырой продукт растворяют в

100 мл воды. Эвакуированием удаляют растворитель и при 40-50 С 2 н. водо ным раствором едкого натра значение рН доводят до 11,6, а затем проводят гидролиз. Непрерывно добавляя гидроокись натрия, поддерживают значение рН на постоянном уровне. Всего расходуется 29 мл 2 н. раствора едкого натра.

Полученный щелочной раствор разбавляют 200 мл воды и обессоливают перколяцией, пропуская его через колонку с катионитом (например

Amberlite IR 120) и через колонку с анионитом (например АшЬег1дйе

IR 45) . Элюат выпаривают досуха.

Выход 11,08 г целевого продукта,т.е.

70Х теоретического выхода. Тп„(после повторной перекристаллиэации из абс.этанола) «r 280 С (спекается при о

210 С) .

1087052

ТСХ на силикагеле: растворитель этилацетат/ледяная уксусная кислота/ вода 10:5:3. Одно пятно при Ry 0,29.

Используемый в качестве промежуточйого продукта дихлорангидрид 5

L-5-(N-метил-g-ацетоксипропиониламино) -2,4,6-трийодизофталевой кислоты получают следующим образом.

А) 5-амино-2 4 6-трийодизофталеЭ S

10 вую кислоту в серной кислоте обрабатывают формальдегидом по известному способу с получением 5-метиламино2,4,6-трийодизофталевой кислоты с

Т 198-200 С.

ТСХ на силикагеле с растворителем этилметилкетон/этанол/вода/ледяная уксусная кислота 20:8:5:1,5. Q 0,55.

Б) .23 г 5-метиламино-2,4,6-трийодизофталевой кислоты кипятят при температуре дефлегмации в 120 мл тионилхлорида в присутствии О, 1 мл хинолина в течение 7 ч. После полной отгонки тионилхлорида остаток при перемешивании добавляют к 120 г ледя" ной воды, содержащей 125 r поваренной25 соли и 12 г бикарбоната натрия.

Полученный продукт экстрагируют

200 мл этилацетата. Из экстракта концентрированием получают дихлорангидрид 5-метиламино-2,4,6-трийодизофта- З0 левой кислоты. Т>< 167 С.

ТСХ на силикагеле с растворителем бензол/гексан 1:1; Rg 0,50.

Найдено,X: Cg 11,74; J 62,74.

С Н„С I>NO

Вычислено, : СР 11,62; У 62,44.

В) К 12 г дихлорангидрида 5-метил амино-2,4,6-трийодизофталевой кислоты в 30 мл ДИАЦ при 0-2 С добавляют по . каплям хлорангидрид L-аЬ-ацетоксипропионовой кислоты. Затем перемешивают еще 1-2 ч при 20 С.

Реакционный раствор, перемешивая, добавляют к ледяной воде. Выпавший продукт отфильтровывают,высушивают и перекристаллиэовывают из незначительного количества бензола.

Таким образом, получают 14 г дихлорангидрида L-5-(N-метил-а -ацетокси50 пропиониламино)-2,4,6-трийодизофталевой кислоты с Т 187-190 С.

ТСХ на силикагеле с растворителем гексан/хлороформ/этилацетат 3:1:1;

2 пятна при В 0,22 и 0,5.

Найдено,X: С 9,80; I 52,46.

С14 Н о С1 Ту МО

Вычислено,%: С 8 9, 76; I 52,59.

Пример 8. Бис-(2,3-диоксипропиламид) L-5-(N-метил-о -оксипропиониламино)-2,4,6-трийодизофталевой кислоты.

В 14,5 г дихлорангидрида L-5-(Nметил-ф;ацетоксипропиониламино) -2,4,6-трийодизофталевой кислоты в 30 мл

ДИФ по каплям растворяют 9,4 г 2,3диоксипропиламина (1-амино-2,3-пропандиола) . К раствору добавляют 50 мл

ДМФ, после чего его подвергают обработке, описанной в примере 7.

Получают 10,8 r целевого продукта, т.е. 68% теоретического выхода.

Tä„ (после перекристаллизации из этанола) 195 С (спекается при 187 С) °

ТСХ на силикагеле: растворитель этилацетат/ледяная уксусная кислота/ вода 10:5:3. Одно пятно при Rg 0,45.

Найдено,7.: I 47,0; Н О 2,8 °

СЩ Н 4Т М. О8 Н О

Вычислено, : I 47,05; Н О 2,23.

Пример 9. Бис-(2,3»диоксипропиламид) 5-(И-метилоксиацетиламино)-2,4,6-трийодизофталевой кислоты.

К 5-М-натриевому соединению бис-(2,3-диоксипропиламида) 5-оксиацетил. амино-2,4,6-трийодизофталевой кислоты (49 r) в 250 мл ДИАЦ, полученному аналогично примеру 1, добавляют по каплям при 25 С 13,5 г метилйодида, о а затем смесь перемешивают еще несколько часов. Реакционную смесь выпаривают в вакууме. К остатку добавляют 300 мл метиленхлорида, в результате чего выпадает образовавшийся продукт в смеси с йодистым натрием.

Сырой продукт растворяют в воде и обессоливают с помощью ионообменника.

Получают 36 г бис-(2,3-диоксинропиламида) 5-(N-метилоксиацетиламино)-2,4,6-трийодизофталевой кислоты, т.е. 752 от теоретического. Тп 190191 С (аморфный продукт).

ТСХ на силикагеле: растворитель

2-бутанон/ледяная уксусная кислота/ вода 15:3:5. Пятна при значении

" 0,48 и 0,40.

Растворимость: продукт очень легко растворяется в воде и метаноле, но только ограниченно в этаноле (в

20 об.ч. при температуре кипения и в 35 об.ч. при 25 С).

Применяемый в качестве промежуточного продукта бис-(2,3-диоксипропиламид) 5-оксиацетиламино-2,4,6-трийод1087052 изофталевой кислоты получают согласно известному способу.

24,4 r дихлорангидрида 5-ацетокси. ацетиламино-2,4,6-трийодиэофталевой кислоты в 60 мл ДМАЦ при перемешива- 5 нии по каплям добавляют к раствору

15,9 r 2,3-диоксипропиламина (1-амино.

-2,3-диоксипропана) в,100 мл ДМАЦ.

Получают маслянистый бис-(2,3-диоксипропиламид) 5-ацетоксиацетиламино-2,4,6-трийодизофталевой кислоты.

Это соединение растворяют в 250 мл воды и при 40 С тщательно обрабатывают 40 мл 1 н. раствора едкого натр" до полного гидролиза ацетокси-группы. 15

Полученный раствор обессоливают перколяцией, пропуская его сначала через колонку с катионитом (Amberlite

IR 120) а затем через колонку с анионитом (Amberlite(IR 45). Элюат 2О выпаривают. Через некоторое время про. водят кристаллизацию. Перекристаллизацией из небольшого количества води получают желаемый промежуточный продукт, бис-(2,3-диоксипропиламид)

5-оксиацетиламино-2,4,6-трийодизофта" левой кислоты (19,4 г) в чистом виде.

Т11„ 290 С.

TCXt Rg 0,24; растворитель этилацетат/этанол/аммиак (25%»ный) ЗО

15:7:6.

Найдено,X С 25,01; I 49,75.

С,611ga Т,,Н 08

Вычислено,%: С 25,18; I 49,89.

Пример 10. Бис-(2,3-диокси« пропиламид) 5-(М-метилоксиацетнламино)-2,4,6-трийодизофталевой кислоты.

А) 90 r бис-(2,3-диоксипропиламида) 5-оксиацетиламино-2,4,6-трийод40 изофталевой кислоты суспендируют в 700 мл ДИАЦ. При 40 >С к суспензии добавляют 95 г раствора едкого натра в метаноле. Образуется 5-К-натриевое соединение. Метанол, реакционную воду и часть ДМАЦ отгоняют в вакууме.

Получают 496 г раствора, содержащего 0,234 моля 5-й-натриевого соеди нения бис-(2,3-диоксипропнламида)

5-оксиацетиламино-2,4,6«трийодизофталевой кислоты.

Б) К раствору 13 r метилбромида в 160 г ДИАЦ с перемешиванием при

0 С прикапывают в течение 45 мнн о

390 г (0,091 моля) раствора, описан- 5, ного выше, а затем перемешивают еще несколько часов при 0-5 С. Обработку осуществляют по примеру 9.

Получают 60,1 r бис-(2,3-диоксипропиламида) 5-(N-метилоксиацетиламино)-2,4,6-трийодизофталевой кислоты,. т.е. 85% от теоретического.

ТСХ на силикагеле, растворитель этилацетат/ледяная уксусная кислота/ вода 10:5:3. Пятна при значении

Р 0,3 и 0,45. Продукт можно перекристаллизовывать из 95%-ного этанола.

Т „ 305-310 С (с разложением).

В) К раствору 13,8 г {0,109 моль) диметилсульфата в 150 мл ДИАЦ с перемешиванием в течение 50 мин по каплям добавляют 390 г описанного под А раствора натриевого соединения бис-(2,3-диоксипропиламида) 5-оксиацетиламино-2,4,6-трийодизофталевой кислоты. Реакционную смесь перемешивают несколько часов, а затем ее перерабатывают по примеру 1.

Получают 62,4 r бис- {2,3-диоксипрониламида) 5-(g-метилоксиацетилами-. но)-2,4,6-трийодизофталевой кислоты, т.е. 88% от теоретического. Tgg (после перекристаллизации из 95%-ного эта. иола) 305-310 С (с разложением).

Пример 11. Бис-(2,3-диоксипропиламид) 5-(Й-метилоксиацетнламино)-2,4;6-трийодизофталевой кислоты.

К раствору 18,2 r 1-амино-2,3,— пропандиола в 70 мл ДМАЦ с перемешио ванием прн 5 С в течение 45 мнн по каплям добавляют 28,4 г дихлорангидрида 5-(М-метилацетоксиацетиламино)-2,4,6-трийодизофталевой кислоты в

90 мл ДМАЦ. Реакционную смесь перемешивают еще несколько часов и потом выпаривают в вакууме до образования сиропа. Остаток растирают с метиленхлоридом и ацетоном, затем декантируют растворитель. Обработкой вакуумом остаток освобождают от растворителя, а затем его растворяют в 200 мп воды и поддерживают на уровне значения рН 11-11,5, осторожно добавляя при

45 С всего 50 мл 2 н. раствора едкого натра, в результате чего гидролизуется ацетоксигруппа. !

Полученный раствор обессоливают перколяцией, пропуская его через колонку с катионитом (например 200 мл

Amberlite () IR 120), а затем через другую колонку с анионитом (например

250 мл Amberlite ("У ТК 45) . Элюат выпа" рнвают, остаток растворяют в метаноле.

>К раствору добавляют затем метиленхлорид, в результате чего необходимый продукт выпадает в осадок. Выход

1087052

14

22 г названного соединения, т.е. 717J е от теоретического. Т1 около 190 С (спекание происходит при 165оС).

ТСХ на силикагеле: растворитель

2-бутанон/ледяная уксусная кислота/ 5 вода 15:3:5. Пятна при Rg 0,48 и

0,40.

Найдено,X: I 48,69.

СЦ Н2 1 И О 1О

Вычислено,X: I 48,99.

Соединение очень легко растворяется в воде и метаноле (100X г/об.)..

Используемый в качестве промежуточного продукта дихлорангидрид 5-(й-15

-метилацетоксиацетиламино)-2,4,6-трийодизофталевой кислоты получают следующим образом.

К 32 г дихлорангидрида 5-метиламино-2,4,6-трийодизофталевой кислоты в 80 мл ДМАЦ при перемешивании при

0-5 С добавляют по каплям 10,7 г о ацетоксиацетилхлорида. Смесь затем в течение ночи перемешивают при комнатной температуре. При перемеши- вании реакционный раствор добавляют к ледяной воде и получают 36,7 г дихлорангидрида 5-(К-метилацетоксиацетиламино)-2,4,6-трийодизофталевой кислоты с Тп 198-200 С. Выход 98,8 ЗО от теоретического.

ТСХ на силикагеле с растворителем бензол-метанол 10:3; Ry 0,64.

Найдено,7.: CC 10„05; I 53,41.

С1 НВСС2 1 НО

Вычислено,X: С 9,9; Х 53,3.

Пример 12. Бис-(2,3-диоксипропиламид) 5-(К-метилоксиацетиламино)-2,4,6-трийодиэофталевой кислоты. 4О

А) Бис-2,3-иэопропилидендиоксипропиламид) 5-(М-метилоксиацетиламино)-2,4,6-трийодизофталевой кислоты или бис- (2,4-диметил-1,3,-диоксолан-(4)-илметиламид1 5-(11-метилоксиацетиламино)-2,4,6-трийодизофталевой кислоты.

К 17,8 r дихлорангидрида 5-(NФ

-метилацетоксиацетиламино)-2,4,6 "

-трийодизофталевой кислоты в 50 мл

l1MAU при 5-8 С при перемешивании и о по каплям добавляют раствор 16 r

4-аминометил-2,2-диметил-1,3-диоксолана. Смесь перемешивают 18 ч при комнатной температуре, затем отфильт-5 ровывают выпавший в осадок гидрохлорид и выпаривают фильтрат полностью под вакуумом. Остаток суспендируют в воде, отфильтровывают, растворяют в водном растворе метанола и обрабатывают 2 н. раствором едкого натра при 50-55 С и значении рН 10,5-11,0, 0 причем гидролизуется полностью ацетоксигруппа. Осторожно добавляя соля ную кислоту, полученный раствор доводят до нейтральной реакции в воде, причем выкристаллизовывается бис-(2,3-изопропилидендиоксипропиламид)

5-(й-метилоксйацетиламино)-2,4,6-трийодизофталевой кислоты. Выход

15,2 г, т.е. 71% от теоретического.

Т 1„ (после перекристаллиэации из разбавленного метанола) 180-181 С. о

ТСХ: Ry 0,295, растворитель хлороформ/гексан/метанол 3:3:1.

Найдено, : I 44,08.

С Н О 1 1 1,08

Вычислено,%: I 44,41.

Это соединение очень легко растворяется в метаноле, этаноле и хлороформе, но плохо растворяется в воде.

Б) Бис-(2,3-диоксипропиламид) 5-(N-метилоксиацетиламино)«2,4,6-трийодизафталевой кислоты.

15 г бис-(2,3-изопропилидендиоксипрониламида) 5-(К-метилоксиацетиламино)-2,4,б-трийодизофталевой кислоты растворяют в растворе 185 мл 0,.1 н, водной соляной кислоты и 185 мл метанола и при перемешивании выдерживают 5 ч при 500С. Перколяцией реакционный раствор освобождают от соляной кислоты, пропуская его через колону с 75 мл слабо основного ионита, например АаЬег1 йе (" IR 45, и выпаривают досуха. Получают 12,2 r бис-(2,3-диоксипропиламида) 5-(4-метилоксиацетиламино)"2,4,6-трийодизофталевой кислоты, т.е. 90% от теоретического. Тп 190 С (аморфный продукт) .

Т„„ после перекристаллизации из 95%ного этанола 300 С (с разложением).

Среди описанных в примерах соединений предпочтение в применении отдается бис-(оксиалкиламидам) 5-(К-метил- -оксиациламино)-2,4,6-трийодиэофталевой кислоты формулы (111), так как они по сравнению с высшим

М-алкилпроизводными лучше растворяются в воде и легче доступны.

Среди соединений формулы (111) оксиацетнлпроиэводные обычно предпочитают оксипропионилпроиэводным, так как их получают более простым обра1087052

16

Таблица 2

Соединение

Содержание I мг/мл

Осмотичность, м/Осм/кг, 37 С

Осмоти-. ческое давление атм,37оС

250

452

11,52

13,64

15, 98

13,09

15,76

18,77

300

536

628

350

250

514

300

619

350

737

Вязкость, сП, водных растворов содержащих

Е мг/мл

Соеди нение аствориость в вое,% (г/об), ри 20 С

300

Температура, ОС

20 7,55 22,0

37 4,19 9,87

20 8,95 40,6

37 4,70 16,1

20 11 7 77,8

А р 100

В л80

37 5,98 26,9 зом, они обладают требуемой высокой водорастворимостью.

Среди оксиалкиламидов благодаря простоте своего изготовления предпочивают 2,3-диоксипропиламиды.Типичный. 5 представитель этой группы бис-(2,3диоксипропиламнд) 5-(Й-метилоксиацетиламино)-2,4,6-трийодизофталевой кислоты (соединение А). По сравнению с другими соединениями он отличается очень высокой водорастворимостью, низкой вязкостью своих водных растворов и высокой стабильностью.

В табл. 1 и 2 представлены свойства соединения и двух других из- 15 вестных неиоиогенных рентгеноконтраст ных средств, а именно

Б) бис-(1,3,-диоксиизопропиламида)

1.-5-Ж-оксипрониониламино-2,4,6-трийодизофталевой кислоты и В) 3-ацетил 20 амино-4-11-метилацетиламино-2,4,6-трийодбензоилглюкоэамина.

Таблица 1

Из табл. 1 видно, что полученное согласно изобретению соединение А 5О обладает .более высокой растворимостью в воде и значительно более низкой вязкостью, чем известные соединения

Б и В. Следовательно, растворы соединения А можно применить в более 55 высоких концентрациях, причем их ввод впрыскиванием благодаря низкой вязкости не создает затруднений.

Из табл. 2 видно, что осмотическое давление полученного согласно изобретению соединения А нижне осмотического давления известного соединения. Следовательно, нагрузка организма при даче соединения А более низкая, чем при даче соединения Б.

Бис-(оксиалкиламиды) 5-(Ц-алкил-К-оксиациламино)-2,4,6-трийодизофталевой кислоты общей формулы (11) применяются, главным образом, в виде их водных растворов.

В зависимости от вида назначения применяют 15-85%-ные растворы (г/об., т.е. 100 r контрастного средства в

100 мл раствора) с содержанием йода, от 60 до и 420 мг/мл. Предпочтение отдается концентрированным растворам.

Вид ввода зависит от органа, который должен стать видимым.

Для вазографии растворы впрыскивают или вливают в соответствующие кровеносные сосуды. Для урографии растворы впрыскивают или вливают внутривенно. Для усиления контрастов в томографии с ЭВИ растворы в зависимости от усиливаемого контраста (органа или ткани) вводят либо внутривенно в кровообращение либо избирательно впрыскиванием в кровеносную систему отдельного органа или в полость тела. Для миелографии и радикулографии растворы инстиллируют после люмбальной или субокципитальной пункции. При вентрикулографии пункти1 руются прямо желодочки.

1087052

17

Дозировка: миелография 5 — 15 мл; радикулография 3 — 5 мл; вентрикулография ж1 — 2 мл.

Изготовление растворов рентгеноконтрастных средств простое, так 5 как отпадает необходимость в изготовлении соляных растворов.

Чистые амиды 2,4,6-трийодизофталевой кислоты, полученные согласно описанным примерам, растворяют, например, в стерильных условиях в необходимом количестве двухкратно ) Растворы (по 20 мл) с содержанием йода, мг/мл

Ингредиенты и свойства

200

300

420

8,16

12,25

17,15

11,0

7,8

5,2

20,0

14,2

9,5

Плотность,при 37 С

Вязкость при 37 С, сП

1,207

1,316

1,453

4, 19

1,87

20,03

) натриевой соли этилендиамиитетраук35 сусной кислоты и доливают бидистиллированной воды до 125 мл. Затем отфильтровывают, в среде азота разливают в ампулы и стерилизуют. Содержание йода 400 мг/мл.

40 Пример 15. Раствор для влиP вания.

Смешивают 155,9 r бис-(1,3-диоксиизопропиламида) 5-(М-метил- -оксипропиониламино)-2,4,6-трийодизофталевой

45 кислоты, 0,02 г динатриевой соли этилендиаминтетрауксусной кислоты и доливают бидистиллированной воды до

250 мл. В среде азота раствор разливают в бутылки и стерилизуют. Содер50 жание йода 300 мг/мл.

Натриевая-кальциевая соль этилен-, диаминтетрауксусной кислоты, трометамин и контрастное средство раство-, ряют в бидистиллированной воде. В случае необходимости устанавливают значение рН раствора 7, добавляя

1 н. соляную кислоту. Доливают бидистиллированной воды до достижения объема в 20 мл. Раствор отфильтровывают через мембрану величиной

0,45 ммк. Фильтрат разливают в ампулы .и стерилизуют 30 мин при 120 С.

Пример 14. Раствор для

"л впрыскивания, Смешивают 82 r бис-(1,3-диоксиизопропиламида) 5-(H-метилоксиацетиламино)-2,4,6-трийодизофталевой кислоты, 20,5 r бис-(2,3-диоксипропиламида) 5-(N-метилоксиацетиламино)

-2,4,6-трийодизофталевой кислоты, 0,4 r карбоната натрия, 0,02 r диВНИИПИ Заказ 2272/53 Тираж 688 Подписное

Филиал ШШ "Патент", г.Ужгород, ул.Проектная, 4

Соединение А, г

Динатриевая- кальциевая соль гексагидрата этилендиаминтетрауксусной кислоты, мг

Трометамин (трис-(оксиметил)-аминометан1, мг

Бидистиллированная вода до, мл дистиллированной воды, отфильтровывают, наливают в бутылки для сыворотки или ампулы и затем стерилизуют.

Предлагаемые амиды трийодизофталевой кислоты при стерилизации при высокой температуре не разлагаются.

Пример 13. Состав растворов 1 для впрыскивания, сОдержащих бис-(2,3-диоксипропиламид) 5-(И-метилоксиацетиламино)-2,4,б-трийодизофталевой кислоты (соединение А),представлен в табл.3.

Таблица 3

Предложенное рентгеноконтрастное средство обладает высокой водорастворимостью и низкой вязкостью.