Способ получения производных 3,4,5-триоксипиперидина

 

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 3,4,5-ТРИОКСИПИПЕРИдаНА общей формулы v-KH НО- VdHe-NH-S/O -I (I) где R - С..-С„-алкил не замещенный или замещенный хлором, фенил, не замещенный или замещенный метилом, хлором, метокси-, нитрогруппон, амино-группой или ацетиламино-группой , или если R - хлорфенил, его гидрохлорида, отличающийся тем, что соединение формулы (II) ЙНгО-Н v-NH (iH2-iHz (и) сл подвергают взаимодействию с соединением общей формулы (Ш) (Б1) C1-SO -R где R имеет вышеуказанное значение, с последующим вьщелением целевого о оо о продукта в свободном виде или, если R - хлорфенил, в виде гидрохлорида . 4

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕН1 ф

К ПАТЕНТУ неон

CHg — ã

HO

%

О

Cl-S0 -R (ш) бы - мя- Фо — в

Н (I) НО

CO

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 3403315/23-04 (62) 2652748/23-04 (22) 16.03.82 (23) 25.08.78 (31) Р2758025.2 (32) 24.12.77 (33) ФРГ (46) 15.04.84. Бкл. В 14 (72) Бодо Юнге, Ханс Петер Краузе, Лутц Июллер и Вальтер Пульс (ФРГ) (71) Байер АГ (ФРГ) (53) 547.822.3.07 (088.8) (56) 1. Физер Л., Фиэер М. Реагенты для органического синтеза. М., 1970, т ° 3, с. 363.

2. Патент ФРГ Ф 2656602, кл. С 07 D 211/40, опублик. 1977. (54)(57) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 3,4,5-ТРИОКСИПИПЕРИДИНА общей формулы

1к,он

„„SU „„1087074 А

3(б1) C 07 Q 211/40 // А 61 К 31/445 где К вЂ” С -С -алкил не замещенный

1 8», или замещенный хлором, фенил, не замещенный или замещенный метилом, хлором, метокси-, нитрогруппой, амино-группой или ацетиламино-группой, или если R — хлорфенил, его гидрохлорида, о т л и ч а юшийся тем, что соединение формулы (11) подвергают взаимодействию с соединением общей формулы (3П) где R имеет вышеуказанное значение, с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или, если

R — хлорфенил, в виде гидрохлорида.

1087074 2 где R имеет вышеуказанное значение, с последующим выделением целевого. продукта в свободном внде или, если R — - хлорфенил, в виде гидро" хлорида °

Изобретение относится к способу получения новых производных 3,4,5-триоксипиперидина, которые можно применять в качестве средства от диабета, гиперлипемии и ожирения, а также в качестве агента, влияющего на соотношение мяса и жира у животных, в частности к способу получения производных 3,4,5-триоксипиперидина общей формулы (1) t0 сн< он неон

Н0

Н0

HO 0Н где R — C -С -алкил не замещенный

1 6 или замещенный хлором, фенил, не замещенный или замещенный метилом,,хлором, метокси- нитрогруппон, амино«20 группой или ацетиламино-группой, или,если К вЂ” хлорфенил, его гидрохлорида.

Известно взаимодействие аминов с

25 хлорангидридами сульфокислот t 13.

Реакцию, как правило, проводят при нагревании, если необходимо, в при.сутствии основания и растворителя.

Известны производные 3,4,5-триоксипиперидина, в частности 2-оксиЗО метил-3,4,5-триоксипиперидин (1-дезоксинойиримицин), который можно применять в качестве средства от диабета, гиперлипемии и ожирения, а также в качестве агента, влияющего 35 на соотношение мяса и жира в пользу мяса у животных 523, Цель изобретения — разработка на основе известного метода способа получения новых производных 3,4,5-триоксипиперидина с улучшеннными свойствами.

Поставленная цель достигается тем, что согласно способу получения производных 3,4,5-триоксипиперидина вышеприведенной общей формулы (I) соединение формулы (11) CHzOH

НО.КО OH

Ф

2,3 г гидрохлорида 1-аминометил40

-1-дезоксинойиримицина суспендируют в

40 мл диметилформамида. Затем каплями добавляют 3 мл триэтиламина и 2,5 мл хлорангидрида октансульфокислоты.

Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Затем еще раз добавляют 0,3 мп триэтиламина и 0 5 мл хлорангидрида октансульфокислоты и перемешивают при комнатной температуре в течение

2 ч. Растворитель упаривают и оста" ток подают в колонну, содержащую катионит марки Амберлите IP 120 в водородной форме. При этом элюацию проводят сначала смесью этанола с водой (4: 1) и затем смесь этанола с 10Х-ным аммиаком (4: 1). Аммначный элюат сгущают н остаток очищают хроматографией на колонне, содержащей цел1Нг ОЯ (Hg — 5Hz

НО (и1 подвергают взаимодействию с соеднпением общей формулы (ir<)

СУ-Sol-R (m) Пример 1. 1-Тозиламидометил

-1-дезоксинойиримицин

СНг -МН-ВОг Нз,60 мг 1-аминометил-1-дезоксинойири мнцина и 1 г тознлхлорида в 10 мл

ИеОН/H20 i:1 нагревают с обратным холодильником в течение 3 ч. Затем растворитель упаривают и остаток растирают с ацетоном. Твердое вещество отсасывают, растворяют в воде и нейтрализуют основным ионитом.

После удаления ионита раствор сушат и остаток перекристаллизовывают из воды. Выход б00 мг (34,7X) 1-тозиламидометил-1-дезоксинойиримицина с т.пл. 173-175 С.

Пример 2. 1-н-Октилсульфониламинометил-1-дезоксинойиримицин н,-m-go,-(н,1,d з

1087074

dHgOH

НО

3 люлозу, с применением смеси ацетона с водой. После перекристаллизации из этанола получают 600 мг (16,2%)

1-октилсульфониламинометил-1-дезокси" нойиримицина с т.пл. 197 С.

Пример ".. 1-Метилсульфонамидо-1-дезоксинойиримицин 10 (Н2 н 02 Í

1,92 г 1-аминометил-1-дезоксинойиримицина РаствоРяют в 10 мп 4 н. едкого кали и смешивают с 3,2 г хлористого тетрабутиламмония и 12 мл толуола. Затем по каплям добавляют раствор 2,76 мл хлорангидрида метансульфокислоты в 12 мл толуола при

0-5 С. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение

6 ч, разделяют и водную фазу очищают путем пропускания через колонну, содержащую целлюлозу, с применением ацетона в качестве элюента.

Чистые фракции собирают и сгущают.

Получаемая пена кристаллизуется из ацетона Получают 0,6 г (22,2%) бесцветных кристаллов с т.пл.184 С (разл.).

Аналогично примерам 1-3 получают следующие соединения.

1-Бутилсульфониламинометил-11

-дезоксинойиримицин с т.пл. 178 С, выход 16,8Х.

1-(4-Хлорбутилсульфониламинометил)-1-дезоксинойиримицин с т.пл.

182 С, выход 18%.

1-(4-Хлор -бензолсульфонамидометил)-1-дезоксинойиримицин с т.пл. .243 С (НС(), выход 17%.

1-Бензолсульфонамидометил-1-дезоксинойиримицин с т.пл. 115 С выход 19,2%.

1-(2-Нитро-бензолсульфонамидометил)-1-дезоксинойиримицин с т.пл.

143-147 С (из изогропанола), выход 16,4Х °

1-(4-Нитро-бензолсульфонамидо- 5 метил)-1-дезоксинойиримицин с т.пл.

207 С, выход 17,6%.

1-(4-Иетокси-3-нитро-бензолсульфонамидометил)-1-дезоксинойиримицин с т.пл. 128ОС, выход 16 9Х.

1-(4-Ацетиламино-бензолсульфонамидометил)-1-дезоксинойиримицин (пена) выход 18,2Х.

1-(4-Амино-бензолсульфонамидометил) -1-дезоксинойирнмицин с т.пл.

153 С, выход 18,6%.

Опыт по определению степени торможения в пробирке.

Этот тест в пробирке дает возможность определить энзимоингибиторную активность вещества путем сравнения активности растворенного кишечного комплекса дисахаридазы в присутствии или в отсутствии (100% значение) ингибитора. Как субстрат, который определяет специфичность теста ингибиции, служит при этом практически свободная от глюкозы сахароза (глюкоза (100 ч. на мл), определение активности энзима основывается на спектрофотометрическом определении освобожденной глюкозы посредством дегидрогеназы глюкозы и никотинамнд-аденин-динуклеотида в качестве кофактора.

Одна единица ингибитора сахарозы (EVC) определена как такая ингибиторная активность, которая в определенной исходной смеси теста восстанавливает заданную сахаролитическую активность на одну единицу (единица сахарозы -ЕС); единица сахаразы определяет активность энзимов, которая при данных условиях. расщепляет 1 мкм сахарозы в минуту и этим освобождает каждый 1 мкм глюкозы, которая определяется тестом, и фруктозы, которая тестом не охватывается. Кишечный комплекс дисахаридазы получают из слизистой оболочки тонкого кишечника свиньи путем триптического переваривания, осаждения о из 66% этанола при -20 С, поглощения осадка в 100 мМ фосфатного буфера, РН 7,0 и в заключение диализ против буфера.

В, 10 мкл пробного раствора, который изготовлен так, что экстинкции исходной смеси лежат по меньшей мере на 10%, однако не разбавленного комплекса дисахаридазы в О, 1 М малеинатового буфера, РН 6,25,и предварительно инкубируют при 37 С в течение 10 мин. Разбавление комплекса дисахаридазы следует устанавливать на активность 0,1 ЕС/мл.

Затем начинают сахаролитическую реакцию путем добавки 100 мкл раствора 0,4 м сахарозы в 0,1 Y малеинатового буфера, РН 6,25,и по истечении 20-минутной инкубации при 37 С путем добавления 1 мл реактива

1087074

Составитель Ж.Сергеева

Редактор В.Ковтун ТехредМ.Надь Корректор C.Øåêìàð

Заказ 2287/54 Тираж 410 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал IIIIII "Патент", r. Ужгород, ул. Проектная, 4 на основе глюкозы и дегидрогенаэы (1 флакон смеси глюкозы и дегидрогеназы лиофилируют и растворяют

331,7 мг y — никотинамид;адениндинуклеотида в 250 мп 0,5 М трис-буфера, рН 7,6) прекращают реакцию.

Для доказательства глюкозу инкубируют в течение 30 мин при 37 С и затем при 340 нм фотометрируют в отношении реактива (с энэимом, однако без сахарозы).

Расчет тормозящей активности ингибиторов затрудняется тем, что уже незначительные изменения в системе теста, .например незначительно варьирующее от определения к определению значение iCOX имеет такое влияние на результат теста, которое не может быть оставлено без внимания. При каждом определении берут также стандарт. Стандартом служит ингибитор сахароэы формулы С Н 0 М который

25 4318 имеет специфическую активность торможения 77 700SIE/r и при взятых количествах 10 до 20 мг в тесте

5 приводит к выше специфицированному порядку величины. При знании разницы экстинкций при 340 нм значения 100Х и заторможенной стандартом смеси можно из разницы экстинкций

1О и заторможенной пробным раствором смеси с учетом взятого количества ингибитора известным образом высчитать его тормозящую активность, выражаемую в единицах ингибитора саха15 розы на грамм (EVC/ã).

Специфическая тормозящая сахарозу активность 1-дезоксинойиримицин (известен) 465 000 ЕЧС/г, 1-тоэил20 амидометил-1-дезоксинойиримицин

1800 000 EVC/ã.

Способ получения производных 3,4,5-триоксипиперидина Способ получения производных 3,4,5-триоксипиперидина Способ получения производных 3,4,5-триоксипиперидина Способ получения производных 3,4,5-триоксипиперидина 

 

Похожие патенты:
Наверх