Малеинат гидразида бензиловой кислоты, проявляющий противосудорожную активность

 

Малеинат гидразида бензиловой кислоты формулы :CJ--CJONHNH2 II H-ti-COQir проявляющий противосудорожную активность . Изобретение относится к органической химии, 3 именно к малеинату гидразида бензиловой кислоты формулы I : проявляющему противосудооожную активность , что позволяет предполагать возможность его использования в медицине. Известен близкий аналог по структуре данному соединению - гидразид бензиловой кислоты формулы /Л CJ-dONHNHz / II он (Л полученный при взаимодействии метилового эфира бензиловой кислоты с гидразикгидратом в этаноле. Биологическая активность или какое-либо иное назначение веществааналога не известны. . Известны также производные гидразида бензиловой кислоты общей формулы II.. оо 00 О 1чЭ со /CJ-COMJNH /Vin где R - п - OCHj; О - OCHj; которые проявляют противосудорожную активность. Сравнительные данные по активности и токсичности малеината гидразида бензиловой кислоты и соединений общей формулы II представлены в таблице.

CQKj3 СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

° ., ч». -... ° .- «»

«««»

/ X

e— - eîÿннн

/i ОМ

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГННТ СССР (21) 351735" /Оч (22) 29„11.82 ()6) 29.02.92. Бюл. Р 8 (71) Пермский государственный фар- мацевтический институт (72) 1).С. Андрейчиков, В,С. Залесов

В.О. Козьминых и К,В. Долбилкин (53) 547.398,67 (O88.8) (54) МАЛЕИНАТ ГИДРАЗИДА БЕНЗИЛОВОй

KHCJlOTbl, llPORBflHl0llNA ПРОТИВОСудОРО/)4HYI0 АКТИВНОСТЬ

Изобретение относится к органической химии, а именно к малеинату гидразида бензиловой кислоты Формулы I

/ Н(. — COOH

С- 001пБнд ц г нС вЂ” СООн

ОН проявляющему противосудорожную активность, что позволяет предполагать воэможность его использования в медицине.

Известен близкий аналог по струк. туре данному соединению - гидразид бензиловой кислоты Формулы

„„SU„„1088291 А 1 (51)5 С О7 С 245/26, С О7 С 57/145

К 67 1 57/15; A 61 K 1 05

»1. 3 С (57) Малеинат гидразида бензиловой кислоты Формулы

H-Q- СООЕ

С вЂ” СОИНИНг н- -OOmr

Он проявляющий противосудорожную активность. полученный при взаимодействии метилового эфира бензиловой кислоты с гидразингидратом в этаноле, Биологическая активность или какое-либо иное назначение веществааналога не известны.

Известны также производные гидра- «.. аида бензиловой кислоты общей Фор- ( мулы II 00 О, С - CGRHNH он где R — п — 0CH,. о — осн,; которые проявляют противосудорожную активность. Сравнительные данные по активности и токсичности малеината гидразида бензиловой кислоты и соединений общей формулы II представлены в таблице, 3 10882

Известен также гексамидин (эталон сравнения по действию), испоЛьзующийся в качестве противосудорожного препарата. 5

Целью изобретения является расширение арсенала средств воздействия на живой организм. Цель достигается

Р малеинатом гидразида бензиловой кислоты формулы Х 0

Н- б- ВООК

С-СОБНЯН, !! (0H

/ Н б 00GE 15 который проявляет противосудорожную активность. . Малеинат гидразида бензиловой

- кислоты формулы I получают.при взаи- модействии гидразида бензиловой кислоты с эквимолярным количеством малеиновой кислоты в спирте при 7075О C.

Пример. Малеинат гидразида бензиловой кислоты.

К раствору 2,42 г (0,01 r,ìoëü) гидразида бензиловой кислоты в о

100 мл этилового спирта при 70-75 С добавляют при перемешивании раствор

1,16 г (0,01 г.моль) малеиновой кислоты в 30 мл спирта. Полученную реакционную массу охлаждают- до комнатной, температуры, выдерживают в течение

:1 ч, затем спирт испаряют и остаток 35 .перекристаллизовывают из этилацетата. ,Получают 3 5 r (97,7ь) кристаллического продукта с т.пл. 147-148 С (с, разложением).

Найдено,й: N 7,79; С 60,57; 40 ,Н 5,04.

С щ Н э N z06

Вычислено, Ж: N 7,817; С 60,33; Н 5,062.

Соединение формулы Т представляет 45 собой бесцветное кристаллическое ., вещество, растворимое в.воде, спир-, те, хлороформе, нерастворимое в гек-r сане.

В. ИК-спектге малеината гидразида бензиловой кислоты присутствует полоса поглощения при 1695 см, обусловленная валентными колебаниями

4 карбонила карбоксильной группы, полоса при 1624 см ", обусловленная колебаниями амидного карбонила, а также полосы при 3200-3150 и 3503 см, соответствующие колебаниям %1-групп и гидроксильной группы соответственно, В спектре ПМР-данного соединения. снятом в растворе дейтерированного диметилсульфоксида, присутствует синглет протонов двух СН-групп при

6,18 м.д., мультиплет десяти протонов фенильных радикалов с центром около

7,40 м.д., а также мультиплет протонов NH-групп с центром около

10,38 м.д.

Соединение формулы Х испытывают на противосудорожную активность при внутрибрюшинном пути введения белым. мышам по тесту максимального электрошока.

Изучена острая токсичность данного соединения на белых мышах при внутрибрюшинном введении. Экспериментальные данные обрабатывают статистически по методу Литчфильда и

Уилксона при P 0,05. Полученные данные сравнивают с таковыми для гексамидина.

Как видно из таблицы, соединение формулы I проявляет. высокую противосудорожную активность, действуя максимально через 15 мин, его ЭД

59 мг/кг. Гексамидин действует значительно позже; его пик действия наступает через 240 мин, а ЗД 90 мг/кг, т.е. он уступает данному соединению в 16 раз и по скорости всасывания в организм и по силе противосудорожного действия в 1,6 раза. Ценность лекарственного препарата определяется его безвредностью. Данное;соединение в 2 раза менее токсично, чем гексамидин и в 3 раза превосходит его по условной Фармакологической широте: отношению средней летальной

Лозы (ЛЛ О) к средней эффективной дозе (ЭД qo}, Таким образом, данное соединение является биологически активным и может найти применение в медицине в качестве лекарственного средства для купирования судорожных приступов.

1088291

Острая тоКсичность

ЛД 50 мг/кг

Рациональное название

Пик действия мин

Тест максимального электФормула рошока, ЭД Бо мг/кг н б бщщ Малеинат гид б-60янян II разида бензиь Н-" 000Е ловой кислоты

15 59

55-62

583-840

1 l,8

Гидразид ди-иметоксифенилгликолевой кислоты

60 560 Нет гибе- 5

374-840 ли до

3000

Щ0

Гидразид ди-(ометоксифенилгликолевой кислоты

15 173 730

148-199 712-747

120 270 !

86-391

ОЛЕЙ

000 Н п г

cгН5 0H

Гидразид ди-(пэтилфенил)гликолевой кислоты

Нет гибе- 11 ли до

3000

340, 288-401

Ге ксамидин

240 90

79-103

3,7 ян —

0 9 5

КорректоР А. Обручар

Редактор О. Йркова Техрел И.Дилык Заказ 1310 Тираж Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", г.ужгород, ул. Гагарина,101

Противосудорожная активность и острая токсичность малеината гидразида бензиловой кислоты в сравнении с гексамидином и . известными структурными аналогами

Q ЩЯЩЩ

I / СН,0 он

000АННН

g 1и

ОЩ

Условная фармакологическая широта, ЛД о/ЭД gazoo