2,3-диметокси-15-метил-8,16-диазагона-1,3,5(10), 13-тетраен- 12,17-дион, обладающий иммуностимулирующей, антиагрегационной и противовоспалительной активностью

 

2,3-Диметокси-15-метип-8,16-диаза гона-1 ,3,5

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

GOLlHAËÈÑTÈ×ЕСНИХ

РЕСПУБЛИК (191 (И) А1 (50 4 С 07 Л 73/00; A 61 К 31/58.ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ

Н,С

В 00

Н3 0 в со HCl, ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТНРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР

1. (21) 3509107/23-04 (22) 05. 11.82 (46) 23.10.89. Бюл. 11t 39 (71) Институт биоорганической химии

АН БССР и Минский государственный медицинский институт (72) А.А. Ахрем, Ф.А. Лахвич, В.Н.Пшеничный, О.Ф. Лахвич, Б.Б. Кузьмицкий, Б.А. Волынец, M.Á. Голубева, Ю,Л.Журавков и Л.П. Малаева (53) 547.689.6(088.8) (56) .Авторское свидетельство СССР

11tt 636235, 1976, кл. С 07 J 73/00.

Пар А. Левамизол как .иммуномодуля- . тор (Химия, фармакология, механизм действия и клиническое применение).

Гедеон Рихтер. Будапешт, 1980.

Изобретение относится к новому гетероциклическому стероиду-2,3-диметокси-15-метил-8,16-диазагона-1,3,5 (10),13-тетраен-12,17-диону формулы I ( обладающему иммуностимулирующей, антиагрегационной и противовоспалительной активностью.

Известен структурный аналог заявляемого соединения — 15-метил-8,16диазагона-1,3,5(10),13-тетраен-12,17дион формулы II

2 (54) 2, З-.gHMETOKCH-15-МЕТИЛ" 8, 16-ДИА- .

ЗАГОНА-1, 3, 5 (10):, 13-TETPAEH-12, 17-ДИОН, ОБЛАДАЮЩИЙ ИМИУНОСТИМУЛИРУЮЩЕЙ, АЦ ИАГРЕГАЦИОННОЙ И ПРОТИВОВОСПАЛИ-.

ТЕЛЬНОЙ АКТИВНОСТЬЮ (57) 2,3-Диметокси-15-метил-8,16-диазагона-1,3,5(10),13-тетраен-12,17дион формулы обладающий иммуностимулирующей, анти-. агрегационной и противовоспалительной активностью.

Указанное соединение обладает кардиотоническим и гипотензивным действием.

Изучение биологической активности заявляемого соединения проводили в сравнении со структурным аналогом ?Т и левамиэолом - гидрохлоридом (S)-2,3,3,5,6-тетрагидро-б-фенилимидазо- f2, 1-в(-тиазола

1088349 .

Последний применяется в клинической практике в качестве иммуностимулятора, Целью изобретения является расши5 рение арсенала средств воздействия на живой организм.

В соответствии с поставленной целью синтезирован 2,3-диметокси-15метил-8,16-диаэагона-1,3,5(10),13- 1О тетраен-12,17-дион, обладающий иммуностимулирующей, антиагрегационной и противовоспалительной активностью.

Способ получения его заключается во взаимодействии 6,7-диметокси-3,4-дигидроизохинолина и 3-ацетил5-метилтетрамовой кислоты при кипячении в уксусной кислоте.

Пример. Смесь 0,95 г (0,005 моля) 6,7-диметокси-3,4-ди- 20 гидроиэохинолина и 0,75 г (0,005 моля) 3-ацетил-5-метилтетрамовой кислоты в 30 мл ледяной уксусной кислоты нагревают до кипения в течение 3 ч в токе аргона. Остаток после упари- 25 вания растворителя промывают эфиром (3 х 50 мл) и перекристаллиэовывают иэ С НЕОН-эфир, получая 1,30 r (86 )

2,3-диметокси-8,16-диаза-15-метил8,16-диаэагона-1,3,5(10),13-тетра- 30 ен-12,17 дйона в виде игл желтого цвета с Т.пл. = 265 С (разл.).

Вычислено, : С 65,84;.Н 6,14;

0 8,53.

Найдено, 1: С 65 31; H 6,17; 35

N 8,77.

Структура 2,3-диметокси-8,!6-диаза-15-метил-8,16-диазагона-1,3,5(10), l3-тетраен-l2,17-диона подтверждает. ся ИК- и ПМР-спектрами. 40

Соединения I u II стимулируют включение Н-тимидина в лимфоциты и уве3

l личивает количество трансформированных Т-лимфоцитов в 3,2 и 1,8 раза по сравнению с контролем — фитогемагглютином (ФГА). Наиболее выраженный иммуностимулирующий эффект наблюдается при добавлении соединений в концентрации 10 ммоль/мп. Однако жизнеспособность клеток существенно не сни50 жается в диапазоне концентраций 10

10 ммоль/мп. Соединение I в тест-системе ФГА-индуцированных лимфоцитов по активности в 2 раза превосходит структурный аналог.

Оба соединения угнетают биосинтез белка в опытных культурах. Этот эффект усиливается с увеличением концентрации веществ до 10 ммоль/мл. При этом жизнеспособность клеток несколько ухудшается, но снижается лишь до

91-92, что свидетельствует о.низкой цитотоксичности исследуемых веществ (иммунодепрессант стероидного ряда преднизолон в концентрации 1х

-4 !О ммоль/мл снижает жизнеспособность лимфоцитов до 85 ).

Левамизол в условиях культуры клеток не оказывает влияния на трансформацию Т-лимфоцитов, а в целостном организме опосредована усиливает созре" вание иммунных лимфоцитов.

Соединение I (95 мг/кг) стимулирует образование антителообразующик клеток (AOK) в селезенке мышей в

4-5 раза по сравнению с контролем, тогда как соединение II в эквивалентной дозе (150 мг/кг) усиливает первичный иммунный ответ примернб в 2 раза. Левамизол (20 мг/кг) при одновременном введении с эритроцитами барана (ЭБ) на образование АОК в селезенке мышей не влияет, что связано с непродолжительностью действия последнего.. В случае же введения левомизола за 48 ч до учета первичного иммунного ответа, его стимулирующий эффект равен эффекту соединения II.

Соединение I в дозах 24-48 мг/кг (2,5-5 . от СД ) в 1,5-2 раза усиливает образование клеток, продуцирующнх 9gm-антитела к ЭБ, и, следова- тельно, в эквивалентных дозах в 2-.4 раза активнее левамизола и соединения 1Т. Максимальное стимулирующее действие соединение I проявляет в дозе 10 . от СД . . Параллельно с образованием OAK нарастает титр гемагглютинирующих антител в ЭБ.в сыворотке мышей. Наибольшая стимуляция первичного иммунного. ответа достигается при введении соединения 1. одновременно с иммунизацией животных или спустя 24 ч. Выраженный эффект отмечается также в случае введения за

24 ч или спустя 48 ч после иммунизаЦииа

"При увеличении дозы соединения I до 140 мг/кг (1,5 . от СД ) стимулирующий эффект его резка ослабевает и проявляется тенденция ингибировать первичный-иммунный ответ у мышей. эб

Представляет интерес, что соединение I не оказывает влияния на синтез иммуноглобулинов и ДНК в системе, содержащей только В-лимфоциты, стимулированные протеином Х, который

Составитель А. Кузнецова

Редактор С. Титова Техред JI.Cåðäþêîâà Корректор И. Пожо

Зака 6881 Тираж 339 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

1 13035, Иосква, Ж-ÇS, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", г.Ужгород, ул. Гагарина, 101

10883 представляет собой избирательный митоген В-клеток и не требует присутствия Т-лимфоцитов. При добавлении в культуру В-клеток макрофагов включе ние Н-тнмидина и синтез иммуноглобу3 5 .ликов несколько возрастает..Однако наиболее выраженное стимулирующее действие соединение I проявляет в полной системе мононуклеаров (В-, Т- лимфо- 10 циты и микрофаги). Установлено, что соединение I в дозе 90 мг/кг проявляет лишь тенденцию стимулировать фагоцитоз макрофагами (индекс Гамбургера в опыте — 53,1; в контроле — 50,4).15

Таким образом, соединение I индуцирует перестройку клеточного и гуморального иммунного ответа в основном через посредство Т-лимфоцитов; Этими клетками могут быть Т-хелперы, продуцирующие рост-стимулирующий фактор независимо от биосинтеза белка. Возможно также усиление межклеточного взаимодействия путем активизации распознающих структур иа поверхности клеток. Несомненно, что соединение обладает высокой избирательностью иммунотропного действия, стимулируя опосредованный Т-лимфоцитами иммунитет.

Соединение Т оказывает выраженное противоотечное действие на модели термического (до 70 ), агарового (293) и бентонитового (24 ) отека, слабо влияет на гистаминовый и серотонино вый отек. Противовоспалительная активность соединения I является существенным дополнением к его иммунологическому профилю. Известно, что некоторые иммуностимуляторы могут усиливать воспаление, адъювантный артрит и ускорять отторжение кожного трансплантата.

Результаты исследований свидетельствуют, что соединение I обладает высокой антиагрегационной активностью

49 6 в пробирочных опытах и в условиях целостного организма. Так, под влиянием, соединения I (1О ммоль/мп) степень агрегации АДФ стимулированных тромбоцитов через 1, 10 и 25 мин соответственно снижается на 24, 50 и 57Х. Однонаправленную и более высокую антитромбоцитарную активность проявляет соединение I и в условиях целостного организма. В дозе 50 мг/кг оно снижает степень дезагрегации тромбоцитов до 73, увеличивает степень дезагрегации тромбоцитов на 46,7Х по сравнению с контролем. Следовательно, соединение I представляет интерес не только как иммуностимулятор, но и.для коррекции тромбоцитарных функций и предупреждения виутрисосудистой агрегации тромбоцитов, последствиями которой являются тромбоэмболические осложнения.

При изучении острой токсичностиновых соединений и левамнзола установлены следующие показатели

СД мг/кг, в/б:

Соединение I 940

Соединение II 1500

Левамизол (210 в желудок) .

Соединение I в 19 раз менее токсично по сравнению с известным иммуностимулятором левамизолом. Оно уступает по токсичности в 1,5 раза структурному прототипу (соед. II),. Однако индекс широты терапевтического действия для соединения I равен 40, для соединения II †10.

Иммуностимулйрующая активность изученного диазастероида удачно сочетается с противовоспалительиой (про- тивоотечной) и антиагрегационной активностью, что дополняет спектр его фармакологической активности и расширяет фармакотерапевтические возможности соединения.

2,3-диметокси-15-метил-8,16-диазагона-1,3,5(10), 13-тетраен- 12,17-дион, обладающий иммуностимулирующей, антиагрегационной и противовоспалительной активностью 2,3-диметокси-15-метил-8,16-диазагона-1,3,5(10), 13-тетраен- 12,17-дион, обладающий иммуностимулирующей, антиагрегационной и противовоспалительной активностью 2,3-диметокси-15-метил-8,16-диазагона-1,3,5(10), 13-тетраен- 12,17-дион, обладающий иммуностимулирующей, антиагрегационной и противовоспалительной активностью 

 

Похожие патенты:

Изобретение относится к новым 1ц оизаодным 15-16-бензо-8-азагонана, конкретно 15,16-бензо-8-азаг она 1,3,5/tO/,9/tt/,13-пeнтaeн-12,17диoнaм формулы

Изобретение относится к новым 1ц оизаодным 15-16-бензо-8-азагонана, конкретно 15,16-бензо-8-азаг она 1,3,5/tO/,9/tt/,13-пeнтaeн-12,17диoнaм формулы

Изобретение относится к ингибиторам стероидной 5альфа-редуктазы, имеющим следующую формулу: где Y - кислород или сера; R - группа: а) -OR4, где R4 - водород или C1-С6 алкильная группа; б) , где каждый из R5 и R6 независимо водород или C1-C6 алкильная группа; в) , где R7 - водород или C1-C6 алкильная группа, W - группа; (I) , где R8 - C1-C6 алкильная группа, C5-C6 циклоалкильная группа, C6-C9 циклоалкилалкильная группа, фенильная группа или беннзильная группа; или (II) , где R9 - C1-C6 алкильная группа или C5-C6 циклоалкильная группа, или (III) , где R5 и R6 определены выше; г) , где каждый из R10 и R11 - независимо водород или C1-C6 алкильная группа или оба вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют пентатомное или гексатомное насыщенное гетеромоноциклическое кольцо, по желанию включающее по крайней мере один дополнительный гетероатом, выбранный из кислорода и азота; n - целое число от 2 до 4; R1 - водород, C1-C6 алкильная группа, C5-C6 циклоалкильная группа, C6-C9 циклоалкилалкильная группа или арильная группа; каждая из R2 и R6 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, C1-C6 алкила, C5-C6 циклоалкила, C6-C9 циклоалкилалкила и арила или R2 и R3 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют пентатомное или гексатомное насыщенное гетеромоноциклическое кольцо, по желанию включающее по крайней мере один дополнительный готероатом, выбранный из кислорода и азота; символ обозначает одинарную или двойную связь, при условии, что, когда это двойная связь, водород в 5-положении отсутствует, и его фармацевтически приемлемые соли
Наверх