3-(бензилоксиметил-3-(4 @ -метоксифенил)-4-(3н)-хинозолон, проявляющий противомикробную активность

 

2-Бензилоксиметил-З-

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СРЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИН (1Е (И) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ "Юйй!М

1 з1/,, 1; У, „,„) "1Я, . -.!

-(-осн, С 2 ОСН2С6Н

«)-дсн

СН2 ОСН2С6Н

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР (2 1.) 3465250/04 (22) 08 ° 07.82 (46) 15.09.91. Бюл. P.- 34 (71) Пермский государственный фармацевтический институт (72) Н.И.Чернобровин, Ю.В.Ножевников, А.Н.Плаксина, Н.В.Семякина и В.С.Залесов (53) 547.856 .1(088.8) (54) 2-БЕНЗИЛОКСИМЕТИЛ-3-(4 -ИЕТОКСИФЕНИЛ)-4(ЗН)-ХИНАЗОЛОН, ПРЬЯВИзобретение относится к новому химическому соединению, конкретно к 2-бензилоксиметил-3-(4 -метокси( фенил) -4 (ЗН) -хиназ олону формулы I

0 проявлякщему противомикробную активность.

Указанное свойство позволяет предполагать возможность применения его в медицине.

Известен ближайший структурный аналог заявленного соединения 2-этил-З-бензилиденамино-4(ЗН)-хиназолон, проявляющий противомикрббную активность

Целью изобретения является расширение арсенала средств воздействия на живой организм.

Поставленная цель достигается ,новым 2-бензилоксиметил-3-(4 -метокl рц5 С 07 П 239/91, А 61 К 31/505

ЛЯКЩИЙ ПРОТИВОМИКРОБНУЮ АКТИВНОСТЬ ! (57) 2-Бензилоксиметил-3- (4 -мето- . ксифенил) -4 (3H) -хиназолон формулы I проявляющий противомикробную активность.

O сифенил) -4 (ЗН) -хиназолоном, прояве ляющим противомикробную активность.

Указанное соединение получают взаимодействием 2-хлорметил-3-(4 -мета- С ксифенил)-4(ЗН)-хиназолона с бензилатом натрия в метаноле.

Целевой продукт представляет собой бесцветное кристаллическое вещество, трудно растворимое в этаноле, растворимое в диоксане, толуоле и ацетоне.

Пример 1. Получение 2-хлор" ! метил-3-(4 -метоксифенип) -4 (ЗН) -хиназолона.

К раствору 2,42 r (Q,01 моль) . п-анизилида антраниловой кислоты в

10 мл ледяной уксусной кислоты в три приема приливают 2,3 r (0,02 моль хлорацетилхлорида в 3 мл уксусной кислоты, нагревают на кипящей водяной бане 2 ч, затем после охлаждения к: реакционной смеси приливают раствор

5 r ацетата натрия в 15 мл воды и оставляют на 10 ч. Выделившийся осадок отфильтровывают, промывают на

1089935

25 во растворяли в этиловом спирте. в соотношении 1:100 и разводили мясопептонным бульоном (МПБ) до соотношения

1:500.

Бактериостатическую активность изучали методом последовательных разве- 40 дений полученного раствора в МПБ по отношению к. эталонным штаммам золотистого стафилококка (грамположйтельные бактерии) и кишечной палочки (грамотрицательные бактерии). При 45 этом использовали смыв суточной культуры, выращенной на мясопептонйом агаре, стерильным физиологическим раствором хлорида натрия и готовили исходное разведение с концентрацией 500 млн микробных тел в 1 мл смыва по бактериальному стандарту.

Полученную смесь разводили стерильфильтре 300 мл воды, кристаллизуют из этанола. Иглы с т.пл.136-137 С.

Выход 48,7%.

Найдено,%: С 63,81, Н 4,32; N 9,42; 5

Cl 11,75.

С 6К С1 И 02 .

Вычислено,%: С 63,90; Н 4,35;

N 9,31; С1. 11,78. (ИК-спектр, см (вазелиновое масло): 1688 (С=О); 1645," 1615, 1480, (хиназолоновые полосы) .

П р и м. е р 2. Получение 2-бензилоксиметил-3-(4 -метоксифенил) -4

f (ЗН)-хнназолона. 15

Раствор 3,0 r (0,01 моль) 2-хлорf метил-3-(4 -метоксифенил) -4 (ЗН) -хиназолона в 10 мл метанола приливают к раствору бензнлата натрия, полученного из 0,23 г (0,01 г-ат) метал- 20 лического натрия и 3 мл бензилового спирта, затем реакционную смесь нагревают 2 ч,метанол отгоняют, после охлаждения выпавший осадок отфильтровывают, кристаллизуют из этанола.

Иглы с т.пл. 28-131 С. Выход 55%.

Найдено,%: С 74,22, Н 5,40 N-7,77.

СдЗН, Nag

Вычислено,%: С 74,17, Н 5,41, ИК-спектр, см (вазелиновое масло): 1690, 1600, 1515 148? 1290.

Для определения бактериостатиче-ской активности исследуемое вещестным NIB, в 100 раз. Это разведение бактериальной. культуры с концентрацией 5 млн.. микробных тел в 1 мл и было рабочим раствором. Последний в количестве О, 1 мл вносили в 2 мл

NIIR, содержащий соответствующее разведение исследуемого вещества. Таким образом бактериальная нагрузка на 1 мл жидкости составляет 250 000 микробных тел. Результаты опытов учитывали после 18-20 ч выдержки контрольных и опытных пробирок в термостате при 36-37 С. Регистрировали наличие роста бактериальных культур или отсутствие его за счет бактериостатического действия препарата. За действующую дозу принимали минимальную ингибирующую концентрацию препарата в мкг/мл, которая задерживала рост бактериальных культур.

Острую токсичность соединения определяли при однократном введении нарастающих доз, вызывающих гибель от 0 до 100% животных. Соединение вводили внутрибрюшинно в 2%-ной крахмальной слизи. В опыт на каждую дозу брали по 6 мышей массой 1620 r. Наблюдение проводилось в течение 10 сут с ежедневной регистрацией гибели животных. Исследование проведено на 36 мышах.

Результаты эксперимента обрабатывались статистически по методу Литчфнльда и Уилкоксона при р 0,05.

Средняя летальная .доза ЛД о рав.на 740(700-782) мг/кг.

Результаты исследований противомикробной активности 2-бензилоксиметил-3-(4 -метоксифенил)-4(ЗН) -хиназолона представлены в таблице.

Таким образом, соединение формулы

T обладает высокой антимикробной активностью по отношению к эталонному штамму золотистого стафилококка

209-Р в концентрации 62 мкг/мл, как видно из таблицы, соединение Т в

8 раз превосходит антимикробную активность аналога по структуре

2-этил-3-бензилиденамино-4(ЗН)-хиназолона и может найти применение в медицине °

1089935

Минимальная для эталонных IBTBMMQB ингибирукщая концентрация, мкгlмл, Структурная формула

500

62 500

500

500

500

ТехРед А,Кравчук

Корректор .С.щекмар

Редактор Т.Шарганова

Заказ 3725 Тираж Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", г Ужгород, ул. Гагарина, 101 золотистого стафилококка кишечной палочки

Вас. anth. гасо des ас.Fr idenderg.