Способ получения производных пиридо-/2,3- @ /-асимм.- триазина или их кислотно-аддитивных солей

 

1. Способ получения производных пиридо-С2,3-е -асимм.-триазина общей формулы (t) где R1 и R2 независимо друг от друга означают водород, низший алкилкарбонил , хлорзамещенный низший алкилкарбонил , бензоил, фенилацетил, циннамоил, никотиноил, низший алкр-. (Ьсикарбонил причем хотя бы один Из R или R не является водородом. R - хлор, окси, низшая алкоксиили алкоксикарбонилоксигруппа, ди(низший алкил)амино-, морфолино или N-бензилпиперазиногруппа, (или их кислотно-аддитивных солей, отличающийся тем, что производное дигидро1ТИридо-С2,3-е аснмм .-триазина общей формулы (ц) н ,-N-H где R3 имеет указанные значения, или его кислотно-аддитивную соль подвергают взаимодействию при темGO пературе 10-125°С с ацилирующим агентом общей формулы ( (i ) , где R - низший алкилкарбонил, хлорзамещенный низший алкилкарбонил, бензо L ил, фенилацетил, циннамоил, никотиноил, низший алкоксилкарбонил} X - хлор, окси или низшая алканоилоксигруппа, СО IND с последующим в.ыделением целевого, продукта в свободном виде или в виде 01 кислотно-аддитивной соли. 2. Способ по п. 1, о т л и ч а- , ю щ и и с я тем, что взаимодейст- ,. вие ПРОВОПЯТ в атмосфере инертного газа В среде избытка ацилирующего агента или в среде органического растворителя при молярном соотношении соединения общей формулы (§) и ацилирукщего агента.общей формулы ((О равном 1:2-1:7.

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

3@0 07 Ь 471/04. 253/08,,221/04 // A 61 К 31/53

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

Н

R1

1 ° )Я-Я

М 2

J — -Rа

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ll0 ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 2913906/23-04 (22) 25.04.80 (31) ЕЕ-2654 (32) 28.04.79 (33) ВНР (46) 15.05.84. Бюл. 11 18 (72) Андраш Мешшмер, Пал Бенко, Дьердь Хайош, Луиза Петец, Иболиа Кошоцки и Петер Герег (ВНР) (71) Эдьт Дьедьсерведьесети

Дьяр (ВНР) (53) 547.873.07(088.8) (56) 1. Вейгенд — Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии.

М., "Химия", 1968, с. 431-432.

2. Там хе. с. 450. (542 СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

ПИРИДО"t2,3-е3-ACHMM.-ТРИАЗИНА ИЛИ . их кислотно-Аддитивных солей. (57) 1. Способ получения производных пиридо-(2,3-е)-асимм.-триаэина .общей формулы (t) где R и R2 незаависимо друг от друга означают водород, низший алкилкарбонил, хлорзамещенный низший алкилкарбонил, бенэоил, фенилацетил, циннамоил, никотиноил, низший алкоЖсикарбонил, причем хотя бы один из К или R не является водородом, SU „„1093250 А

Н3 — хлор, окси, низшая алкоксиили алкоксикарбонилоксигруппа, ди(низший алкил)амино-, морфолино или N-бензилпиперазиногруппар (или их кислотно-аддитивных солей, отличающийся тем, что пРоизводное дигидРопиРидо-12р3-е)асимм.-трназина общей формулы (Й)

1 где К3 имеет указанные значения, или его кислотно-аддитивную соль ф подвергают взаимодействию при температуре 10-125 С с ацилирующим агентом леней формулы (% ) ра -Х, (, где R Р— низший алкилкарбонил, хлорзамещенный низший алкилкарбонил, бенэо р ил, фенилацетил, циннамоил, никотиноил,1 низший алкоксилкапбонил

Х вЂ” хлор, окси или низшая алканоилоксигруппа, с последующим выделением целевого. продукта в свободном виде или в виде Ю кислотно-аддитивной соли. Сл

2. Способпоп. 1, отличаю шийся тем, что взаимодействие пповонят в атмосфере инертного газа в среде избытка ацилирующего агента или в среде органического растворителя при молярном соотношении соединения общей формулы (tt) и ацилирующего агента. общей формулы (%) равном 1:2-1:7.

10932SO

Изобретение относится к синтезу новых биологически активных производных пиридо- 2,3-е1-асимм.-триазина, которые могут найти применение в медицинской практике. 5

Известны способы ацилирования вторичных аминосоединений путем взаимодействия последних с галогенангидридами соответствующих кислот или их ангидридами F 13 и (2 ).

Условия проведения реакции можно варьировать в зависимости от ацилируемых соединений и используемых ацилирующих агентов.

Цель изобретения — синтез новых производных пиридо-(2,3-еj-асимм.— триазина, обладающих биологической активностью.

Поставленная цель достигается тем, что согласно способу получения производных пиридо-(2,3-е )-асимм.— триазина общей формулы

B,g

2, «Я» Я

3 кз

Ж где R" и Фнезависимо друг от друга означают водород, низший алкилкарбо- 30 нил, хлорзамещенный низший алкилкарбонил, бензоил, фенилацетил, циннамоил, никотиноил, низший алкоксикарбонил, причем хотя бы один иэ

R или R не является водородом, 1 ° 2

R5 — хлор, окси, низшая алкоксиили алкоксикарбонилоксигруппа. ди(низший алкил)амино-, морфолиноили N-бензилпиперазиногруппа, 4 или их кислотно-аддитивных солей 40 производное дигидропиридо-Г2.3-е асимм.-триазина общей формулы г Ю вЂ” H

М

N я где R5 имеет укаэанные значения, или его кислотно-аддитивную соль подвергают взаимодействию при температуре 10-125 С с ацилирующим агентом общей формулы р4

55 где R — низший алкилкарбонил, хлорзамещенный низший алкилкарбонил, .бензоил, фенилацетил, циннамоил, никотиноил, низший алкоксикарбонил:

Х вЂ” хлор, окси или низшая алканоилоксигруппа, с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде кислотно-аддитивной соли.

Причем взаимодействие проводят в атмосфере инертного газа в среде избытка ацилирующего агента или в среде органического растворителя при молярном соотношении соединения общей формулы (A) и ацилирующего агента общей формулы (Й ) равном

1:2-1:7.

В качестве апилирующих агентов общей формулы (ш) можно испольэовать обычные производные карбоновых кислот, например хлорангидриды, ангидриды и эфиры соответствующих кислот..

При получении соединений общей формулы (I), в которой R" и К означают низшую алкоксигруппу, в качестве ацилирующего агента, в частности, используют низшие алкиловые эфиры хлормуравьиной кислоты. Исходные соединения общей формулы (A) могут применяться как в форме свободных оснований, так и в форме солей. Это могут быть соли, образованные путем взаимодействия оснований с обычными неорганическими или органическими кислотами (например, гидрохлориды, гидробромиды, фумараты, тартраты и т.д.) .

В качестве растворителя можно использовать, например, галогенированные углеводороды (например, метиленхлорид, .хлороформ и т.д.), ароматические углеводороды (например, ксилол, толуол, бензол), различные простые эфиры (например, диэтиловый эфир, тетрогидрофуран, диоксани т.д.), смеси углеводородов (например, бензин), алифатические или ароматические карбоновые кислоты или смеси указанных растворителей.

По одному из вариантов осуществления предлагаемого способа 1-7 мольэкв. ацилирующего агента общей формулы (ф) растворяют или суспендируют в подходящем инертном растворителе, затем к полученной суспензии добавляют 1 моль-экв. соединения общей формулы (0) и при необходимости создают атмосферу инертного газа.

B случае использования в качествес ацилирующего агента ангидрида или эфира карбоновой кислоты реакцию

10932

3 проводят при 40-125 С, преимущественно при температуре кипения реакционной смеси.

В случае же использования для ацилирования хлорангидрида карбоновой кислоты реакцию можно проводить при более низкой температуре. По мере протекания реакции исходные соединения, как правило, переходят в раствор, реакционная смесь стано- 10 вится гомогенной и, наконец, конечный продукт выпадает в виде кристаллического осадка. Выделение и очистку (в случае необходимости) конечного продукта осуществляют обычными 15 способами.

При использовании ацилирующих соединений общей формулы (Е) в зависимости от их строения и природы заместителя в 3-м положении могут образовываться моно- или диацильные производные общей формулы (Й}.

Полученные в результате соединения общей формулы (I) могут быть при желании переведены в их фарма- 25 цевтически приемлемые кислые аддитивные соли. Для получения солей можно использовать неорганические (например, галоидводородные, такие как хлористоводородную и бромистоводородную, а также серную, азотную или фосфорную) или органические (например, уксусную, молочную, яблочную, малеиновую, фумаровую и т.д.) кислоты.

Соединения общей формулы (E), в которой R u R имеют укаэанное значение, а R означает оксигруппу, 3 вследствие особенностей химического, строения могут существовать также в енольной форме, т.е. в данном случае имеет место кето-енольная таутомерия. С учетом того, что при осуществлении этих реакций обычно образуются обе таутомерные формы, 45 которые в некоторых случаях нельзя разделить, предлагаемый способ охватывает получение всех изомеров и их смесей.

Пример 1. Получение 3-мор фолино-1,2-дипропионил-1,2-дигидропиридо-(2,3-е )-ас.-триазина.

Смесь 3,0 r (0,01 моль) гидрохлорида З-морфолино-1,2-дигидропиридо(2,3-е |-ас.-триазина и 40 мл ангидрида пропионовой кислоты нагревают в течение 2 ч при 125 С. Образуюо щийся темно-желтый раствор охлаж50 4 дают. После прибавления эфира обра зуется осадок, который отфильтровывают, перемешивают с насыщенным раствором карбоната натрия и, по мере надобности, перекристаллизовывают из спирта.

Получают 1,5 г указанного соединения, т.пл. 173-174 С. Выход 58Х.

Данные элементного анализа:

Вычислено — N 21,10Х, найдено—

N 21,05 М.в. 331.

Пример 2. Получение 3-диизопропиламино-1-пропионил-1,2-дигидропиридо-(2,3-е1-ас.-триазина.

Смесь 5,0 г (0,021 моль) 3-диизопропиламино-1,2-дигидропиридо- 2,3-e)

-ас.-триазина и 40 мл ангидрида пропионовой кислоты нагревают при 120 С в атмосфере аргона. Через 2 ч реакционную смесь охлаждают, выделившийся кристаллический продукт отфильтровывают, растворяют в хлороформе, раствор пропускают через колонку, заполненную кремневой кислотой, и затем концентрируют.

Получают 3,5 г указанного соединения. Выход 57 ., т.пл. 199-200 С.

Данные элементного анализа: вычислено — N 24,20, найдено — N

24,22%, M.â. 325.

Пример 3. Получение 3-хлор1-прапионил-1,2-дигидропиридо(2,3-е1-ас.-триазина.

Смесь 8,0 г (0,048 моль) 3-хлор1,2-дигидропиридо-(2,3-е j-ас.триазина и 60 мл ангидрида пропионовой кислоты нагревают при 120 С в атмосо фере аргона 30 мин.

Из гомогенного раствора вскоре выделяются кристаллы, которые через

1 ч отфильтровывают. Выход 6,8 г (64 ), т.пл. 205-206 С.

Данные элементного анализа: Вычислено — И 24,94Х, найдено — Н 24,65, М.в. 224.

Пример 4. Получение 3-метокси-1-пропионил-1,2-дигидропиридо(,—

2,3-е Д-ас.-триазина.

Смесь 4,5 г (0,027 моль) 3-метокси-1,2-дигидропиридо-t2,3-е jec.-триазина, 25 мл ангидрида пропи оновой кислоты и 25 мл пропионавой .кислоты нагревают в атмосфере аргона при 100-120 С. После охлаждения отфильтровывают выделившиеся в осадок кристаллы. Выход 4,5 г (75Х), т.пл. 197-198 С.

1093250!

40

Данные элементного анализа: вычис. I лено — М 25,44Х, найдено — N 25,29Х.

М,В. 220.

Пример 5. Получение 3-окси1,2-дипропионил-1,2-дигидропиридо- 5

Г2,3-е З-ас.триазина.

2,0 г (0 018 моль) 3-окси-1,2дигидропиридо 2,3-е)-ас.триазина и

16 мл ангидрида пропионовой кислоты обрабатывают аналогично примеру 3, Получают 2 45 r указанного соедине-

Э

О ния. Выход 72%, т.пл. 186-187 С.

Данные элементного анализа: вычислено — N 21,36%, найдено — N 21,29Х.

М.в. 262.

Пример 6. Получение 1-фенилацетил-3-окси-1,2-дигидропиридо(2,3-e)-ac.-триазина.

2,5 r (0 016 моль) 3-окси-1 2дигидропиридо-(2,3-e)-ас.-триаэина обрабатывают 3,5 мл (5,8 г, 0,038 моль) фенилацетилхлорида в 50 мл, безводного ацетонитрила в атмосфере аргона при 60 С в течение 1 ч. Проо дукт выделяют при охлаждении из

25 реакционной смеси.

Получают 2,8 г указанного соединения. Выход 63% T.пл

Данные элементного анализа: 30 ! вычислено — N 20,88Х, найдено—

N 20,95%. М.в. 268.

Пример 7. Получение 3-окси1-циннамоил-1 2-дигидропиридо1 35 (2, 3-е j-ac . -триаз ин а.

7,5 г (0 05 моль) З-окси-1,2дигидропиридо-(2,3-е -aс.-триазина обрабатывают аналогично примеру 1

17 г (0,102 моль) хлорангидрида коричной кислоты в 150 мл ацетонитрила. Получают 9,0 г (65%) названного соединения. j.пл. 22 1-223 С.

Данные элементного анализа: вычислено - N 20,00Х, найдено —,.

Й 20,20Х. М.в. 280.

Пример 8. Получение 1,2-дибензоил-1,2-дигидро-3-оксипиридо(2,3-е)-ас.-триазина.

Реакцию проводят аналогично примеру 6, но вместо фенилацетилхлорида применяют бенэоилхлорид. Получают названное соединение. Выход 91%, т.пл. 198-199 С.

Вычислено, Х: С 67,10, Н 3,94, 55

N 15,65.

Найдено, Х: С 67,35, Н 3,0, N 15,12.

H p и м е р 9. Получение 1-дихлорацетил-3-окси-1,2-дигидропиридо(2,3-е1-aс.-триаэина.

Реакцию проводят аналогично .примеру 6, но вместо фенилацетилхлорида применяют @ихлорацетилхлорид. Получено укаэанное соединение. Выход 58%, т.пл. 210-211 С.

Вычислено, %: С 36,82, Н 2,33, Н 27,47, Cl 27,17.

Найдено, Х: С 36,70, Н 2,5, N20,,94,,С1 27,15.

П р и, м е р 10. Получение 1,2диацетил-3"окси- t,2-дигидропиридоГ, 2,3-е3-ас.-триазина.

Аналогично примеру 3 подвергают взаимодействию З-окси-1,2-дигидропиридо-(2,3-е1-ас.-триаэин и уксусный ангидрид. Выход 79.5%, т.пл. 149150 С.

Вычислено, %: С 51,33, Н 4,31, И 23,94.

Найдено, Х: С 51 04 Н 4,63, N 23,9.

Пример !1. Получение гидрохлорида 1-никотиноил-3-(N-бензилпипераэино)-1,2-дигидропиридо- 2,3-е 1ас.-триазина.

Аналогично примеру 6 из гидрохлорида 3-(N-бензилпиперазино)-1,2дигидропиридо-1 2,3-е)-ас.триазина и гидрохлорида никотиновой кислоты получают названное соединение. Выход

83%, т.пл. 218-219 С.

Вычислено, Х: С 63,36, Н 5,55, N 19,28, Cl 8, l5.

Найдено, %: С 63,3, Н 5,6, N 19,4, Cl 8,0.

Пример 12. Получение гидрохлорида 1-метоксикарбонил-3-метоксикарбонилокси-1,2-дигидропиридо(2,3-е -ас.-триазина.

2,5 г (0,015 моль) З-окси-1,2дигидропиридо-(2,3-e)-ас.триазина и 2, 16 г (0,03 моль) метилового эфира хлормуравьиной кислоты в 100 мл диоксана обрабатывают при 5-10 С в о течение 3 ч и при 40-50 С 5 ч.

После удаления растворителя получают названное соединение. Выход

3,58 r (79Х), т.пл. 159-160 С.

Вычислено, Х: С 39,77, Н 3,67, N18,,5,,С1 11,74.

Найдено, Х: С 39,6, Н 3,7, N 18,65, Cl 11,6.

Новые производные пиридо-(2,3-eJас.триазина общей формулы (l) и их фармацевтически приемлемые кислые

1093250 аддитивные соли обладают ценными терапевтическими. свойствами. Они оказывают, в частности, действие на центральную нервную систему, а также оказывают седативное, обезбо- 5 ливающее, наркотическое, противовоспалительное действие и тормозят действие тетрабензина. Поэтому они могут использоваться в терапии.

Преимуществом синтезированных новых соединений является также то, что их можно применять в любой форме (например, путем орального, внутривенного, внутримьппечного нли подкожного введения в организм)., t5

Фармацевтические препараты, полученные на основе синтезированных соединений, содержат в качестве активного вещества по меньшей мере одно соединение общей формулы (E} 20 или одну фармацевтически-приемлемую

Ф кислую аддитивную соль указанных соединений, а также подходящий инертный твердый или жидкий фармацевтически приемлемый носитель. 25

Активное вещество можно получать в виде твердых (например, таблеток, драже, капсул, свеч и т.д.) или жидких (например, растворов, суспензий, эмульсий и т.д.} препаратов. Зб

Предпочтительно, чтобы содержание активного вещества в оральных препаратах составило 5-200 мг на одну дозировочную единицу.

Таблетки, драже, капсулы и т.д. могут содержать обычные фармацевтически приемлемые носители и/или другие добавки (например, связующее, такое как трагант, крахмал, желатин, однозамещенный фосфат калия, диспер- 4О гатор, в частности крахмал, альгиновую кислоту, смазочные средства типа стЖрата магния, сладкие добавки типа сахарозы, лактозы, средства, улучшающие вкус, например перец и 45 другие).

Фармацевтические препараты, которые вводятся путем инъекций (например, стерильные растворы или дисперсии),. могут содержать растворитель (например, воду, этанол, полиолы типа глицерина, жидкие полиэтиленгликоли, пропиленгликоль или их смеси, растительные масла и т.д.).

Фармацевтические препараты, полученные на основе синтезированных соединений могут содержать обычные для фармацевтической промьппленности носители, вспомогательные вещества и/или добавки.

Суточная оральная доза соединений общей формулы (I) составляет в общем около 50-1200 мг. Однако в каждом данном случае принимаемая доза лекарства в соответствйи с предписанием врача может также быть больше или меньше указанных йределов.

Биологическую активность новых соединений общей формулы (7) определяют стандартными методами испы; таний, обычными для определения фармакологического действия

Оральную токсичность определяют на мышах. Соответствующие значения

LD5g IIpHBo+HTcH B табл. 1. (LD5q— летальная доза, приводящая к гибели

507 вредителей).

Действие по торможению .моторики соединений общей формулы Щиспытывают орально на мьппах. Результаты приведены в табл. 2.

Наркоэопотенцирующее действие испытывают орально на мьппах.

Результаты представлены в табл. 3.

Действие по торможению действия тетрабенэина определяют орально на мышах.

Результаты приведены в табл. 4.

Потенцирование токсичности иохимбина определяют орально на мышах.

Результаты приведены в табл. 5.

Анальгетическое действие определяют орально на мьппах. Результаты приведены в табл. 6.

Противовоспалительное действие определяют орально на крысах. Результаты приведены в табл. 7.

1093250

Таблица 1

LD мг/кг

Испытуемое соединение

По примерам

1600

2000

1100

Мепробамат

Амитриптилин

Парацетамол

Фенилбутазон

Ацетилсалициловая кислота

225

510

1000

1500

Таблица 2

ED мг/кг

5о

Испытуемое соединение

Терапевтический индекс

По примеру

320

250

270

4,1

Ме про бамат

Ф

Доза, оказывающая действие у половины подопытных животных.

Таблица 3

EDg<, мг/кг

Терапевтический индекс

Испытуемое соединение

По примерам

29,6 о

50

4,2

260

Мепробамат

1093250

Таблица 4

Испытуемое соединение

ED5р ю мг/кг

Терапевтический индекс

По примерам

320

150

13,3

Таблица 5

Е р, мг/кг

Терапевтический индекс

Испытуемое соединение

По примерам

320

140

14,5

Таблица 6

Испытуемое соединение

ЕР р, мг/кг

Терапевтический индекс

По примерам

300

5,3

350

5,7

180

Парацетамол

2,8

Таблица 7 б

Испытуемое соединение

Терапевтический индекс

ED 0, мг/кг

По примерам

300

5 3

450

4,4

ВНИИПИ Заказ 3289/47 Тираж 410 Подписное ., Филиал ППП "Патент", r.Óàrîðîä, ул.Проектная, 4