Способ получения производных 4 @ -пиридо(1,2-а)пиримидин-4- она или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей

 

Способ получения производных 4Н-ПИРИДО

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ н пдтянту сн — Сн — Н01

0 ю ск

СН -СЯ3,!

© (Z1). 3372597/23-04 (62) 3261927/23-04 (22) 12.01 ° 82 (23) 24.03.81 (31) 134845 (32) 28.03.80 . (33) США (46) 15.05.84. Бюл. 9 18 (72) Людо Эдмон Жозефин Кеннис и Жозефин Каролюс Мертенс (Бельгия) (71) Жансен Фармасетика Н.В. (Бель-гия) (53) 547.859.07(088.8) (56) 1. Заявка Японии. В 146-497, кл. С 07 D 471/04, опублик. 1976. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

4Н-ПИРИДО (1,2-А) ПИРИМИДИН-4-ОНА

ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫХ

КИСЛОТНО-АДДИТИВНЫХ СОЛЕЙ. (57) Способ получения производных

4Н-пиридо (1,2-а) пиримидин-4-она общей Формулы,„Я0„„1093251 А

Э(я),С 07 D 471/04 // А 61 К 31/505. где Š— водород или метил;

R2 — водород, метил, хлор нли бром, !

;или их.фармацевтически приемпемых, кислотно-аддитивных солей о т л ич а ю щ и и -с я тем, что осуществляют взаимодействие 4Н-пиридо (1,2-а) пиридин-4-она общей формулы 11 с производным пиперидинила формулы 111 в присутствии основания в инертном органическом растворителе, при темпе.1 ратуре кипения растворителя, с последующим выделением -целевого продукта в виде основания ипи соли.

1 1093251 . 1

Изобретение относится к новым биологически активным соединениям— производным 4Н-пиридо (1,2-а) пиримидин-4-она или их фармацевтически при-. емлемым кислотно-аддитивным солям, которые могут найти применение в медицине.

Известен способ получения производных 4Н-пиридо (1,2-а) пиримидин-4-онов, содержащих в 3-м положении 10 аминоалкильный заместитель 1 3 путем алкилирования аминов 3-галЬид-4Н-пиридо (1,2-а) пиримидин-4-онами.

Цель изобретения — получение новых соединений — производных 4Í-пиридо (1,2-а) пиримидин-4-она или их фармацевтически приемлемых солей, обладающих интересными фармакологическими свойствами.

Поставленная цель достигается тем, 20 что согласно способу получения производных 4Н-пиридо (1,2-а) пиримидин-4-она общей формулы

К

30 где К вЂ” водород или метил;

К2 водород метил хлор бром, или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей осуществляют взаимодействие 4Н-пиридо (1,2-а) пиридин-4-она общей формулы с производными пиперидинила формулы в присутствии основания в инертном органическом растворителе, предпочтительно при температуре кипения растворителя, с последующим выделением целевого продукта в виде основания или соли

А. Получение промежуточных продуктов.

П р и и е р 1. К смеси, состоящей из 20 ч. метилата натрия и 160 ч.

55 метанола при перемешивании добавляют

50 ч. 2-тиофенацетонитрила и далее по каплям 66 ч. 1-(фенилметил)-4-пиперицинона. Полученная таким образом смесь подвергается нагреваник при дефлегмировании и перемешиванию о при температуре дефлегмирования в течение 1 ч. Эту реакционную смесь охлаждают и выпаривают. Остаток под- вергают дистилляции на установке молекулярной дистилляции. В результате получают 70 ч. с -(1"(фенилметнл)-4-пиперидинилиден )-2-тиофенацетонитрила в качестве остатка. Аналогичным образом получен 4-метил-о - 1-(фенилметил)-4-пиперидинилиден1бензолацетонитрил, т.пл. 193,4 С.

Пример 2. Смесь, состоящую иэ 70 ч. о(-(1-(фенилметил)-4-пиперидинилиден)-2-тиофенацетонитрила в

800 ч. метанола, подвергают гидрогенизации при нормальном давлении и при комнатной температуре с 10 ч. 10Хного катализатора — палладия на древесном угле. После ввода расчетного количества водорода катализатор

1 отфильтровывают и фильтрат выпаривают. В результате получают 70 ч. остатка, представляющего собой 1-(фенилметил)-d-(2-тиенил)-4-пиперидинацетонитрила.

Аналогичным способом получен ди-r6 (4-метилфенил)-4-пиперидинацетоннтрил в виде остатка.

Пример 3. К смеси, состоящей из 74 ч. дн-о(-(4-метилфеннл)-4-пиперидинацетонитрила, 95,4 ч. карбоната натрия, нескольких кристаллов диодида калия в 1840 ч. 4-метил-2-пентанола, добавляют порциями 39,21 ч. (хлорметил)-бензола. Полученную смесь подверФ гают перемешиванию и дефлегмированию в течение 24 ч. Реакционную смесь охлаждают и добавляют 400 ч. воды. Органический слой отделяют, сушат с помощью карбоната калия, фильтруют и выпаривают. Маслообразный остаток растворяют в 1,1-оксибисзтане и в полученный раствор вводят газообразный хлористый водород. Выпавшую в осадок соль — гидрохлорид - отфильтровывают и сушат. Выход: 68 ч. ди-сЬ(4-метилфенил)-1-(фенилметил)-4-пиперидинацетонитрила, т.пл. 212-210 С.

H p и м е р 4. К перемешанной смеси, состоящей из 29,6 ч. 1-(фенилметил)-Ы(2-тиенил)-4"пиперидинаце- о тонитрила в 100 ч. диметилсульфокси3 10932 да, добавляют по частям 4 ч. 601-ного гидрида натрия и продолжают перемешивание еще в течение ночи. Реакционную смесь выливают в воду, выпавший в осадок продукт отфильтровывают и экстрагируют трихлорметаном. Экстракт сушат, фильтруют и выпаривают. Остаток кристаллизуют из 2,2 -оксибиспро"

J пана. Выход: 10 ч. (357) (1-(фенилметил)-4-пиперидиннл)-(2-тиеннл) ме- 10 танона, т.пл. 100,5 С. Аналогичным образом получен (4-метилфенил)-11-(фенилметил)-4-пнперидинил метанол, т.пл. 83,9 С.

Пример 5. К 5 ч. добавляют

2, 18 ч. 1,2-дибромэтана и небольшое количество йода для инициирования реакции. Далее добавляют по каплям раствор, состоящий из 28 ч. 4-хлор, -1-метилпиперидина в 180 ч. тетра- 2о гидрофурана, и в это время реакционная смесь подвергается нагреванию до 70 С. После охлаждения добавляют о по каплям раствор, состоящий из 14 ч.

3-метилбенэонитрипа в 90 ч. тетрагид- 25 рофурана. Перемешивание продолжают еще в течение 1 ч. при температуре дефлегмирования. Реакционную смесь охлаждают и выливают в раствор, состоящий из 75 ч. хлорида аммония в воде. Продукт подвергают экстрагированню 2,2 -оксибиспропаном. Полученный экстракт промывают водой, сушат,. фильтруют и упаривают. В результате получают 35 ч. (3-метилфенил)-(1-ме35 тил-4-пиперидинил) метанола в виде маслообразного остатка.

Пример 6. К 7 ч. магния добавляют по каплям раствор, состоящий иэ 50 ч. 1-бром-2-метилбензола в

140 ч. 1,1-оксибисэтана. Полученную таким образом смесь подвергают дефлегмированию. Затем смесь перемешивают в течение 15 мин при дефлегмировании.

Комплекс Гриньяра охлаждают до 10 С и добавляют по каплям к раствору, состоящему иэ 30 ч. 1-(фенилметил)-4-пиперидинкарбонитрила в 70 ч. °

Пример 8. Смесь, состоящую, из 12 ч. этилкарбохлоридата, 31 ч. 50 (2-метилфенил)-(1-(фенипметил)-4-пиперидинил)метанона и 270 ч. диметилбензола, перемешивают и дефлегмируют в течение 4 ч., далее эту смесь упаривают и остаток растворяют в 3" 5 хлорметане. Полученный раствор промывают разбавленным раствором хлористоводородной кислоты. Органическую фаззу

51 4 отделяют, сушат, фильтруют и выпаривают. В результате получено 20 ч. этил-4-(2-метилбензоил)-1-пиперидинкарбоксилата в виде маслообразного остатка.

Пример 9. Используя методику, аналогичную примеру 8, и применяя эквивалентные количества соответствующих исходных материалов также получены: этил-4- (2-тиенилкаубонил) -1-пипе- ридинкарбоксилат в виде остатка; этил-4-(4-метилбензоил)-1-пиперидинкарбоксилат в виде остатка; этил-4-(4-фторбензоил) -4-метил-1-пиперидинкарбоксилат в виде остатка.

Пример 10. К перемешанной смеси, состоящей иэ 35 ч. (3-метилфенил)-(1-метил-4-пиперидинил)метаноата, 1 ч. карбоната натрия и 225 ч. диметилбензола, добавляют по каплям

22 ч. этилкарбонохлоридата при 20 С.

Процесс перемешивания продолжают еще в течение 6 ч при температуре дефлегмирования. Реакционную смесь упаривают, получают этил-4-(3-метилбензоил)-1-пиперидинкарбоксилат (12 ч.) в виде масла.

Аналогично получен этил-4-(4-бромбензоил)-1-пиперидинкарбоксилат.

Пример 11. Смесь, состоящую из 103 ч. этил-4-(4-метилбензоил)-1-пиперидинкарбоксилата и 900 ч. 48Хного раствора бромистоводородной кислоты в воде, перемешивают и дефлегмируют в течение 3 ч.. Реакционную смесь продолжают перемешивать, охлаждают в ледяной ванне, выпавший в осадок продукт отфильтровывают, осадок промывают водой и 2-пропаноном.

Получают 4-метилфенил-(4-пиперидинип) метанон гидробромид (91 ч.,86 ), т.пл. 300 С.

Пример 12. Используя процедуру гидролиза, аналогичную примеру

11, получают: (3-метилфенил) †(4-пиперидинил) метанон гидробромид; (4-бромфенил)-(4-пиперидинил) ме анон гидробромид; (2-метилфенил)-(4-.пиперидинил) метанои гидробромид; (4-пи перидинил)"(2-тиенип) метанон гидробромид и (4-фторфенип)-(4-метил-4-пиперидинил) метанон гидробромид.

П р и и е р 13. Смесь, состоящую из 3,8 ч. 3-(2-хпорэсил)-2,8-диметилi -4Н-пиридо (1,2-а) пиримидин-4-она;

3 ч. 3-(4-пиперидинил)-1Н-индола; 10 ч. карбоната натрия; 0,1 ч. диS 10932 йодида калия и 240 ч. 4-метил-2-пен" тенона, дефлегмируют при постоянном перемешивании в течение 20 ч. Реакционную массу фильтруют в горячем состоянии через "Ну 1о", фильтрат упаривают. Остаток чистят хроматографией на колонке, заполненной силикагелем. В .качестве элюента используют

lcMecb, состоящую из трихлориетана и четанола (90: 10 объемных долей)&Чис- 10

tnae фракции собирают, элюат упаривают

Остаток кристаллизуют из смеси, состоящей из 2-пропанола, 2,2-оксибиспропана и 4-метил-2-пентанона. Получают 3-(2-(4-(PH-индол-Э-.ил)-1-пиле- 15 ридинил) этип)-2,8-.диметил-4Н-пиридо (1,2-а) пирнмидин-4-он (4,7 ч.), т. пл. 235, 9 С.

Пример 14 ° Используя методику примера 13 и применяя эквивалент- 20 ные количества соответствующих исходных материалов, получают: 3-(2-f4-(1Н-индол-3-ил)-1-пинеридинип1этилJ-2, 7-диметил-4Н-пиридо (1, 2-а) " пирймидин-4-он, т.пл. 203,7 С;

7-хлор-3-(2- (4-(1Н-индол-Э-ил) -1-пиперидинил3 этил)-2-метил-4Н-пиридо (1 2-а) пирииидин-2-он, т.пл.

240,9 С;

3-(2-Е4-(1H-индол-3-ил)-1-пипери- зо динил)этил)-2,6,8-триметил-4Н-пиридо (1,2-а) пиримидин-Ф-он, т.пл. 223,4 С;

7-бром-1-(2-(4-(1Н-индол-Э-нл)-.

-1-пиперидинил)этил -2-метил-4Н-пиридо 1,2-а) пиримидин-4-он, т.пл.

224,8 С.

Пример 15. Смесь, состоящую из 4,8 ч. 3"(2-хлорэтан)-2,6-диметил-4Н-пиридо (1>2-а)пиримидин-4-она;

4 ч. 3-(4-пнперндинил)-1Н-индола1 щ

8,5 ч. карбоната натрия и 120 ч.

4-метил-2-пентатона, подвергают перемешиванию и дефлегмированию в течение ночи с использованием водного сепаратора. Реакционную смесь охлаж- g5 дают, добавляют воду, и выпавший в

& осадок продукт отфильтровывают. Затеи

его растворяют в смеси, состоящей из трихлориетана и метанола (90: 10 объемных долей). Полученный раствор отфильтровывают на силикагеле и фильтрат упаривают. Остаток кристаллизуют из 2-пропанола. Выход 2,5 ч. (31 )

3-(2-(4-индол-Э-ил)-1-пиперидинил этйл -2, б-диметил-4Н-пиридо(1 2-а)-пиримидин-4«она, т.пл. 224,9 С.

Пример 16 ° Используя методику примера 15 и применяя эквива51 4 лентные количества соответствующих исходных материалов, получают

3-Г2-14-(1Н-индол-3-ил)-1-пиперидинил)этил -2-метил-4Н-пиридо (1,2-а пиримидин-4-он.

П р и g е р 17. 1 ч.. 7-бром-3-(2 (4-индол-3-ил)-1-пиперидинил этил-2-метил-4Н-пиридо(1,2-а) пиримидин-4-она в 80 ч. ацетонитрила нагревают, затем подкисляют 2-пропанолом и насыщают хлористым водородом.

При перемешивании продукт подвергают кристаллизации. Его отфильтровывают и высушивают с получением 1 2 ч. дигидроиоордда 7-бр&и-3-t2-t4-(1Í-индол-Э- ил) -1-пиперидинил) этил).".2"метил-4Н-пиридо (1,2-а) пиримидин-4-она, т.пл, 227,9-234,2 С (разл.).

Аналогичным образом получают дигидрохлорид-3-12-f4-(1H-индол-3-ил)—

-1-пиперидинил)этил3-2,8-диметил-4Н-пиридо (1,2-a) пиримидин-4-она (т.пл. 282,7 С) и дигидрохлорид 3-f2- f4-(1Í-индол-3-ил) -1-пиперидинил)- этил)-2,7-диметил-4Н"пиридо (1,2-а) пиримидин-4-она (т.пл. 250,1259,4 С) °

Проведены биологические испытания описываемых производных 4Н-пиридо (1,2-a) пирииидин-4-она и их солей.

Тест 1. Антагонистическая активность по отношению к серотонину на каудальной (хвостовидной) артерии у крыс.

В соответствии с опытом используют каудальные артерии, взятые у самцов весом 210-235 г. Две спиральные полоски длиной 5-6 см и шириной

2 мм, полученные из каждой артерии, устанавливают вертикально. в органической ванне емкостью 100 мл заполненной оксигениоованным раствором

Кренса-Хензелейта (Kreps-Heuseleit).

Субмаксимальные сокращения артериальных полосок вызывают путем добавления единичных доз серотонина (40 нг на мл) в органическую ванну в течение 2 мин и с интервалом 10 мин после каждого добавления. Амплитуда сокращений измеряется до и после пяти минут добавления препарата. После промывания антагонист добавляют снова три раза с тем, чтобы проверить сох- . ранилось нли нормализовалось сокращение. Первая колонка в таблице пока зывает величину ЕД в нг/мл для ря- да соединений, характеризуемых форму„лой (1) в указанном опыте. Значение

ЕД О обозначает минимальные концент1 8 испытаниям.. Спустя один час 5-f4-(дифенилметил)-пиперизинил-метилj-1-метил-1Н-бензимидозол-2-метанол вводился подкожно всем крысам в количестве 2,5 мг/кг живого веса. Через 2 ч

1после орального ввода соединения, подвергаемого испытаниям, соединение

48/80 (только что растворенное в воде в концентрации 0,25 мг/мл) вводилось внутривенно всем крысам (доза . 1 мг/кг}, за исключением "чистых" крыс. Спустя 4 ч после внутривенной инъекции соединения 48/80 крысы обезглавливались и у них извлекались желудки. Далее желудки исследовались на разбухание и содержимое (кровь, жидкость, пища) и тщательно промывались. Макроскопические поражения оценивались по шкале от 0 до +++, при этом 0 соответствует полному отсутствию видимых поражений, и наиболее высокая оценка соответствует красным сильнык пятнам, покрывающим более половины поверхности железы.

Вторая половина таблицы относится к соединениям, характеризуемым формулой (1) и дозам (в мг/кг живого веса), при которых вздутие живота, также как и заболевания в области желудочной железы, полностью отсутствует у 50Х исследуемых крыс (т.е. ЕДу значение).

Соединение 48/80 (смесь олигомеров, полученных путем конденсации 4-метокси-Н-метилбензолэтанамина и формальдегида) представляет собой потенциальный агент, обеспечивающий освобождение вазоактивных аминов из !

5 эндогенных источников, таких как, например, гистамин и серотонин. У крыс, которым введено соединение 48/80, наблюдаются значительные изменения в потоке крови в различных сосудистых слоях, цианоз (синюха) ушей и

20 конечностей наблюдается в течение пяти минут после инъекции соединения, и спустя 30 мин крысы погибают от moка. Если крысам предварительно ввес25 ти классический Н1 антагонист, шока с последующим смертельным исходом можно избежать. Однако стимулирующий эффект на желудочную секрецию не был подавлен таким образом и крысы, o6.— работанные соединением 48/80 и защи- ЗО щенные лт шока 1Н антагонистом, могут иметь все признаки интенсивной актив7 109325 рации препаратов, которые снимают амплитуду сокращений по крайней мере на 50Х по отношению к нормальному значению.

Тест 2. Исследование при желудочных заболеваниях.

Му

Заболевания, вызванные соединениями 48/80. ности желудочной железы: значительная очевидная аутопсия, указывающая на раздутые живота с анормальным со- З5 держанием, и сильные ярко-красные пятна на всей слизистой оболочке, соответствующей участкам на разрушенных железах. Ряд известных серотониновых антагонистов, таких как, на- 40 пример, метисергид, ципрогептадин, цнкасерин, пипамперон, спиперон, пизотифен, тереголин, полностью препятствуют цианозу (синюхе) ушей и конечностей, так же как и заболеваниям, 45 связанным с железами живота и анормальным раздутием живота.

Метод.

Самцы крыс породы "Вистар" (Mistar), рожденные от родителей, состоя-50 щих в родстве между собой, весом

220-250 r выдерживались без пищи в течение 16 ч, а вода им давалась без ограничений. Соединения, подвергаемые кспытаниям, вводились орально в виде 55 раствора нли суспенэии в жидкой среде. Контрольная крыса и "чистая" получали соединение, подвергаемое

Каудальная артерия

ЕД%@,ng/mg

0,14

0,08

0,31

0,04

0,31

0,63

0,63

0,63

6-СН 8-СН

3 3

0,16

0,63

Н 7-Br

0,31

1,25

0,16

Н 6-СН, 3

0,08

Предлагаемые соединения полностью препятствуют поражению органов или

Н Н

Н 8-СН3

Н 7-СН

Н 7-С3

Желудочное заболевание

Едбоэ

mg/kg

1093 тканей, которое вызывается избыточным выделением серотонина, и также блокируют вызванные серотонином соК ращения бронхиальных тканей и крове-. носных сосудов, артерии, а также вен. Следовательно, .предлагаемые соединения могут быть использованы для лечения гастроинтенстинальных язв, бронхиальных спазмов, геморроя, vakises и им подобных заболеваний, 10 все из которых вызваны гиперемией.

С точки зрения их ценных антигипереминальных свойств предлагаемые соединения могут быть приготовлены в виде различных фармацевтических 15 форм для приема различными способами.

Для приготовления фармацевтических композиций эффективное антигипереминальное количество характерного соединения в форме основания или при- щ соединенной соли кислоты, представляющего собой активный ингредиент, тщательно перемешивается в смеси с фармацевтически пригодным носителем.

Последний может иметь большой диапазон различных форм в зависимости от формы приготовления, необходимого для приема. Эти фармацевтические композиции производятся предпочтительно в унитарной дозировке, т.е. в форме, пригодной предпочтительно для орального ввода, рентального ввода или в виде парентеральных инъекций. Например, при приготовлении композиций в форме, пригодной для орального ввода, могут быть использованы любые из пригодных фармацевтических средств, например вода, гликоли, масла, спирты и им подобные соединения, если используются жидкие оральные приготов- 4р ления, например суспензии, сиропы, элексиры и растворы, или твердые носители, например крахмалы, сахара, каолин, лубриканты, связывающие вещества, дезинтегрирующие агенты и им 45 подобные соединения, в случае приготовления порошков, капсул и таблеток.

Вследствие простоты приема таблетки и капсулы представляют собой наиболее удобную единичную форму для орального применения и в этом случае целесообразно использовать твердые фармацевтические носители. Для парентеральных композиций носитель может представлять собой стерильную воду, по крайней мере не большую часть, хотя другие ингредиенты, например способствующие солюбилизации, могут

251

10 быть введены. Растворы для инъекций, .например, могут быть приготовлены таким образом, что в них носитель представляет собой раствор соли, раствор глюкозы или смесь раствора соли и раствора глюкозы. Суспензии для инъекций могут также быть получены, и в этом случае пригодные жидкие носители, суспендирующие агенты и им подобные соединения могут быть использованы. Соли присоединения кислоты вследствие их увеличенной растворимости в воде. по сравнению с соответствующими основными формулами являются, очевидно, более пригодными для приготовления водных композиций.

Особенно предпочтительным является приготовление указанных фармацевтических композиций в единичной дозировочной форме для облегчения приема и равномерности дозы. Дозировочная единичная форма предлагаемого изобретения относится к физически дискретным элементам, пригодным для использования в качестве унитарной дозы, и каждый элемент содержит заранее установленное количество активного ингредиента, рассчитанное таким образом, чтобы обеспечить требуемый терапевтический эффект в сочетании с требуемым фармацевтическим носителем.

Примерами таких дозировочных единичных форм являются таблетки (включая с насечкой, бороздкой и покрытые таблетки), капсулы, пилюли, пакетики с порошками, облатки, жидкости для инъекций или суспензии, полные чайные ложки, полные столовые ложки и т.д. и их сегрегированные составные комплексы.

Хотя количество активного ингредиента, которое должно быть введено пациенту, может изменяться в широких пределах в зависимости от характерных обстоятельств, таких как природа и тяжесть заболеваний, дозы примерно от 0,005 до примерно 1 мг активного ингредиента на килограмм живого веса, в Ьсобенности примерно от 0,01 до примерно 0,50 .мг на килограмм живого веса, вводймые единовременно или повторно, являются в общем случае удовлетворительными.

Приводимые в качестве примеров типичные антиконвульсивные фармацевтические композиции в единичных дозировочных формах являются пригодными

1093251

12 для систематического ввода людям и животным в соответствии с изобретением. Эти примеры даны с целью иллюстрации и никак не ограничивают объемы притязаний предлагаемого изоб- 5 ретения.

Капли для орального применения.

Получают 50 л раствора для использования в виде капель для орального ввода, содержащего 10 мг 3-(2-(2-(4- IO

"фторбензоил)-1-пиперидинил)-этил)-2-метил-4Н-пиридо (1,2-а) пиримидин° ° 4-она в качестве активного ингрединта (А.1) на мнллилитр.

Раствор содержит: I5

А.1., r 500

2-Оксипропановая кислота, л 0,5, Сахарин натрия, r 1750

Какао, л 2,5 20

Очищенная вода, л 2,5

Полиэтиленгликоль добавляют до полного объема, равного 50 л.

Активный ингредиент подвергают растворению в 2-оксипропановой кис- 25 лоте и 1,5 л полиэтиленгликоля при температуре 60-80 C. После охлаждения до 30-40 С добавляют 35 л полиэтиленгликоля и полученная таким образом смесь тщательно перемешивается.ЗО

Затем добавляют раствор сахарина натрия в 2,5 л очищенной воды и при одновременном перемешивании добавляют еще какао и полиэтиленгликоль до полного объема. Полученный таким образом раствор разливают по требуемым контейнерам.

Раствор для орального применения.

Готовят 20 л раствора для орального применения, содержащего 20 мг

3-(2-(4-фторбензоил)-1-пиперидинил1этил-2-метил-4Н-пиридо (1,2-а) пиримидин-4"@на в качестве активного ингредиента (А.1) на чайную ложку (5 мл)..

Раствор содер кит:

А.1., r 20

2, 3-Диоксибутадионовая кислота, r

Сахарин натрия, г

1,2,3-Пропентриол, л

Сорбитол, 707.-ный раствор, л 3

Метил 4"оксибензоат,г 9

Пропил 4-оксибензо- 55 ат, r 1

Малиновая эссенция, мл 2

Эссенция крыжовника, мл 2

12

Очищенную воду добавляют до полного объема, равного 20 л.

Метил 4-оксибензоат и пропил 4-оксибензоат растворяют в 4 л кипящей очищенной воды. В 3 л полученного таким образом раствора растворяют вначале 2,3-диоксибутадионовую кислоту, а затем активный ингредиент.

Последний раствор смешивают с оставшейся частью первого раствора и добавляют 1,2,3-пропантриол и раствор сорбитола. Раствор сахарина натрия растворяют в 0 5 л воды и затем добавляют экстракт малины и экстракт крыжовника. Последний раствор смешивают с первым и добавляют воду до полного объема. Полученный таким образом раствор разливают по требуемым контейнерам.

Приготовление капсул.

Готовят 1000 -капсул, каждая из которых содержит 20 мг 3- 2-(4-(4-фторбензоип)-1-пиперидинил этил )-2,4-метил-4Н-пиридо (1,2-а) пиримидин-4-она в качестве активного ингре- диента (А.1). Капсула содержит, г:

А.1. 20

Сульфат лурила натрия 6

Крахмал 56

Лактоза 56

Коллоидная двуокись кремния 0,8

Стеарат магния 1,2

Эта композиция получена путем тщательного перемешивания указанных ингредиентов. Полученная таким образом смесь расфасовывается по твердым .желатиновым капсулам. . Получение таблеток, покрытых пленкой.

10000 твердых таблеток, каждая из которых содержит в качестве активного ингредиента 10 мг 3-(2-(2-(4фторбензоил)-1-пиперидинил1этил)-2-метил-4Н-пиридо (1,2-а) пиримидин-4-она, получено из следующего приготовления, r t.

А. 1. 100

Лактоза 570

Крахмал 200

Поливинилпиролидон (Коллидон

К-90) 10

Микрокристаллическая целлюлоза (Авицел) 100

Сульфат додецила натрия 5

1093251

4

0,05

1,8

0,2 до объе5

2,5

Проведенные испытания показали,что предлагаемые соединения и их соли обладают ценными фармакологическими свойствами, являются действенными антагонистами по отношению к серотонину и могут найти применение при ле-! чении заболеваний, в которых выделение серотонина имеет преобладающее значение. .%ЮЮ ЮЮ 4 ород,ул. Проектная, 4. Уиг

Гидрогенированное растительное масло (Стеротекс) 15

Из этого приготовления состоит центральная часть таблетки.

Покрытие таблетки получено из следующих ингредиентов:

Метилцеллюлоза (Метоцель 60 НС), г 10

Этилцеллюлоза (Зто- !О цель 22 ср.), г

1, 2,3-Пропантриол, мл

Пол из тилен глик оль

6000, г 10

Концентрированная цвет- 1S ная суспензия (Паспрей К-1-2109),мл 30

Поливинилпиролидон (Повидон), r 5

Октодеканоат магния,г 2,5 р

Получение композиции для центральной части таблеток.

Смесь, состоящая из активного ингредиента, лактозы и крахмала, тщательно перемешивают и увлажняют с 2 помощью раствора сульфата додецила натрия и поливинилпиролидона примерно в 200 мл воды. Влажную порошкообразную смесь просеивают, сушат и снова просеивают. Затем добавляют микро- ЗО . кристаллическую целлюлозу и гидрогенированное растительное масло. Полученная таким образом смесь хорошо перемешивается и из нее изготавливаются таблетки.

Покрытие.

К раствору метилцеллюлозы в 75 мл денатурированного этанола добавляют раствор этилцеллюлозы в 150 мл дихлорметана, затем 75 мл дихлорметана 40 и 1,2,3-пропантриола. Полиэтиленгликоль плавится и растворяется в 75 мп дихлорметана. Последний раствор добавляют к первому и к полученной таким образом .смеси добавляют октодека-4> ноат магния,поливинилпиролндон и концентрированную цветную суспензию. Вся эта смесь подвергается гомогенизации.

Таблетки покрывают полученной смесью с помощью соответствующих устройств для нанесения покрытия.

5о

Раствор для инъекций. °

Готовят 1 л раствора, содержащего

4 мг 3-f2-(4(4"фторобенэоил)-1-пиперидинил3этил3-2-метил-4Н-пиридо (1,2а) пиримидин-4-она активного ингредиента на один миллилитр, Получено, А.1.

Молочная кислота

Пропилеи-rsrnrcosrr

Метил 4-оксибензоат

Пропил 4"оксибензоат

Очищенную воду добавляют ма, равного 1 л.

Метил 4-оксибензоат и пропил 4-оксибензоат растворяют примерно в

0,5 л кипящей воды, пригодной для инъекций. После охлаждения примерно о до 50 С добавляют при перемешивании молочную кислоту, пропилен-гликоль и активный ингредиент. Этот раствор охлаждают до комнатной температуры и разбавляют водой для инъекций до полного объема. Затем этот раствор стерилизуют путем фильтрации (U.S.P.

ХУ11. р. 811) и заполняют в стерильные контейнеры.

Супозитарии (свечи) .

100 супозитариев, каждая из которых содержит 20 мг 3-(2-(4-(4-фторбензоил)-1-пиперидинил1этил)-2-метил-4Н-пирндо (1,2-а} пиримидин-4-она в качестве активного ингредиента, получены из следующих приготовлений:

А.1., г 3

2,3-Диоксибутадионовая кислота„ r 3

Полиэтиленгликоль 400,мл 25

Поверхностно-активное вещество (Спан}, г 12

Трнглицерипы (Витепсол 555) доводят до полного объема, равного 300 r

Активный ингредиент растворяют в смеси 2,3-диоксибутадионовой кислоты в полиэтипенгликоле 400. Поверхностно-активное вещество и триглицериды сплавляют. вместе и эту смесь тщательно перемешивают с полученным ранее раствором. Полученную таким образом смесь выливают в формы нри температу ре 37-38 С с образованием супозитариев.