N-[4-(3,3-диметилтриазено)-фенилсульфонил]бензамид, проявляющий диуретическую активность

 

союз советских социАлистичесних

РЕСПУБЛИН

„„SU„„1095594 А 1 (51)5 С 07 С 311/15 А 61 К 31/63

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

flo изоБРетениям и ОТНРытиям

IlpH Гннт сссР

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н А ВТОРСИОМ,Ф СВИДЕТЕЛЬСТВУ

2 (54) N- 4- (3 3-ДИМЕТИЛТРИАЗЕНО) -ФЕНИЛСУЛЬФОНИЛ.(НННЗАИИЛ, ЛРОЯИЛЯНИНЙ

ДИУРЕТИЧЕСКУ10 АКТИВНОСТЬ

1 (21) 3491202/23 04 (22) 10. 09. 82 (46) 30.10.90. Бюл. У 40, (72) Д.А.Казлаускас, М.А.Кажемекайте, Е,Б.Берхин и Я.Ф.Зверев .,(53) 547.541.52 (088.8) (56) Кажемекайте М.А. Кандидатская диссертация "Синтез и исследование

3,3-диметилтриазенон ароматического ряда", Вильнюс, 1983.

Машковский М.Д. Лекарственные средства. — Yi. . Медицина, т.1, 1971, с. 384 386. г (57) N- 4-(3,3-диметилтриаэено)-фенилсульфонил)бензамид формулы ICH3(2 N N=N Coo-SO2NHCOI-©

I проявляющий диуретическую активность.

- с (--(Я.И©-$0ЯИНСОСНЗ вЂ” - " (М ЯН © $+N(C0CH))g (С1 1 Н ) М

Изобретение относится к новому Укаэанное свойство предполагает химическому соединению, в частности возможность его использовання,в меи N- (4-(3,3-диметилтриазено)-фенил- дицинской практике в качестве днуре- .

; сульфонил}бензамиду, проявляющему тического средства, : днуретическую активность. . Известен 4-пипериднноазо-N,N-диа- цетилбензосульфамид формулы (((Я-N=N OSO N(COCHgg (П который проявляет диуретическую ак- Однако структурный аналог не ста.тивность H является структурным ана- билен (6 месяцев) и его получают -3логом предложенного соединения., стадийным синтезом по следующей схеме:

НС11 NGNOz С1СОСН1

H2NCOO $02ИНЯ СИ Х НСЗ $0 ИНг К Со

1095594 (сн,), х-м=й-©-80г1чнсО- 0) 1 (и) HC1/NGN0g щ" Ооьо,унт, (сн,у-N=N-©p-во,ин, (CH3)2NH

Исследования диуретической актив25 ности проводят в хронических опытах на крысах, у которых ежесуточно опре-.. деляют диурез, потребление воды,экскрецию натрия, калия, мочевой кислоты и креатинина. Последняя служит мерой клубочковой фильтрации. Соединение вводят однократно и длительно (7 дней).

При длительном введении указанные показатели определяют до начала введения, затем. в 1 3, 5 и 7 дни введений и через 2 и 5 ч после водной нагрузки. Все полученные величины обрабатывают статистически по общепринятым формулам.

Максимальные эффекты соединения

40 при однократном и длительном введении

50 мг/кг внутрь представлены в табл.1.

Таблица1

45 Показатели

Изменения в Ж к исходным иола. Получают 3,7 г (56,4 ) N-(4(3,3-диметилтриазено)-фенилсульфонил) бензамида с температурой плавления

174 — 176 C. Иолекулярный вес 332,384.gp

Спектра IIMP (м.д., 8 ): N (СН )

3,21; 3,54; С6Н 7,51; 8,102; БН 10,81

С6НР 7,2; 8,0 (D — ацетон).

Найдено,%: С 54,37; H 5,20;

И 16,75; Я 9,55.

С g Н <61<у803

Вычислено,7.: С 54,20; Н 4,85;

М 16,86;. S 9,66.

Однократное

Длитель" ное введение

Потребление воды

Суточный диурез

Выделение натрия

Выделение калия

Выделение креатинина

М.

+ 90

+ 380

+ 55

+ 250

+ 24

Целью изобретения является изыскание новых триазенопроизводных бензолсульфамидов, проявляющйх высокую диуретическую активность, низкую токсичность и повышенную стабиль!

Способ получения предложенного соединения, основанный на реакции ацилирования соответствующего бензолсульфамида галогенангидридом карбоновой кислоты (I), заключается в том, что 4-(3,3-диметилтриазено)бензолсульфамид растворяют в ацетоне, добавляют К СО и к полученной сус ф.Выход целевого продукта составляет 56,4 7. Данные элементного анализа, ПИР-спектра и Т.пл. представлены в примере.

Способ получения соединения формулы (ХХ) иллюстрируется следующим примером.

Пример. 4,56 r (0,02 r-моль), 4-(3,3-диметилтриазено)-бензолсульфамида растворяют в 250 мл-ацетона, добавляют 27,6 г (0,2 r-моль) К СОэ.

В полученную суспензию при перемешивании и . комнатной температуреЭ по каплям прибавляют 5,2 мл (0,04 r-моль) бензоила хлористого.

Реакционную смесь кипятят 6 ч при постоянном перемешивании. Продукт и избыток поташа отфильтровывают, промывают ацетоном и помещают в 300 мл воды и 0,2 кг льда.. Полученную суспензию нейтрализуют конц. НС1 до рН 7.

Продукт фильтруют, промывают горячей водой и влажный кристаллизуют из этаность, полученных по более простой технологии, I

Поставленная цель достигается, предложенным соединением формулы пензии при перемешивании и комнатной температуре прибавляют хлористый бензоил, реакционную смесь кипятят 6 ч и выделяют целевой продукт.

Исходный 4- (3, 3-диметилтриаз ено)— бензолсульфамид получают по следующей схеме:

5 1095594

Знак у указывает на отсутствие статистически достоверных изменений.

Из табл.1 видно, что при однократном введении соединения (25, 50, 75 мг/кг внутрь) получают доза — за5 висимый эффект: усиление диуреэа,натриуреза и в меньшей степени выделения калия. При длительном введении (7 дней по 50 мг/кг внутрь) суточный диуреэ и натриурез постепенно нарас-, тают и остаются достоверно повышенными еще через 2 - 5 дней после окончания введений. Калиурез при длительном введении существенно не изменяется. Выделение креатинина во всех сериях опытов остается стабильным.Водный диурез при введении дозы 30 мг/кг . внутрь не изменяется. Выделение мочевой кислоты существенно не изменя- 20 ется.

При сравнении активностей предложенного соединения, дихлотиазида (3) и ближайшего структурного аналога формулы (I) (10 мг/кг) по основным 25 показателям получают следующие результаты (в процентах к исходным величинам, принятым за 100) приведенные в табл. 2.

Продолжение табл.2

2 3 J4

Суточный диурез при длительном введении

Выделение натрия при длительном введении

Выделение калия при длительном введении

190!

250

480

600 850

100 100 175

Острая токсичность (ЛД ) при введенни внутрь мышам оказалась

) 1500 мг/кг, для дихлотиазида и для ближайшего структурного аналога з 1500 мг/кг.

Как видно из табл.2, активность предложенного соединения находится на уровне структурного аналога,причем по суточному диурезу при длительном введении предложенное соединение преобладает над анапогом по структуре. Преимуществом предложенного соединения является также его высокая стабильность (более 2 лет), а у структурного аналога она составляет

6 мес, .а также простота синтеза за счет двухстадийного осуществления против трехстадийного способа получения структурного аналога.

Таким образом, предложенное соединение благодаря своим свойствам может представить интерес для медицины в качестве диуретических средств.

Таблица2 30

35, Суточный диуреэ при однократ- . ном введении ! !

155 160-200 190

Редактор С.Титова

Корректор В.Гирняк

Техред Л.Олийнык

Заказ 4352 Тираж 341 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", г.ужгород, ул. Гагарина,101