Способ получения производных 1-(4-арилциклогексил) пиперидина или их фармацевтически пригодных солей или их стереоизомерных форм
Способ получения производных 1-
СОЮЗ СОВЕТСКИХ
РЕСПУБЛИК
09) Ш) О
И . СН-N или формулы
) — и-к
c,J
ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР
ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЬГПФ (21) 3254454/23-04 (22) 09.03.81 (31) 199. 142 (32) 22. 10. 80 (33) СП!А (46) 30.05.84. Бюл. У 20 (72) Раймон Стокброекс, Джон Виллемс и Марсель Луикс (Бельгия) (7 1) Жансен Фармасетика Н.В. (Бельгия) (53) 547.822.3.07(088.8) (56) 1. Практикум по органической химии:. Пер, с немецкого. М., "Мир", 1979, т. 2, с. 118-119.
2. Патент США У 4076821, кп. С 07 D 211/32, опублнк. 1977.
3. Машковский М.Д. Лекарственные средства. М., "Медицина", 1972, с.41 т. 1. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ! †(4-АРИЛЦИКЛОГЕКСИЛ)ПИПЕРИДИНА ИЛИ . ИХ ФАРМАЦЕВтИЧЕСКИ ПРИГОДНЫХ СОЛЕЙ, ИЛИ ИХ СТЕРЕОИЗОМЕРНЫХ ФОРМ. (57) Способ . получения производных
1-(4-арилциклогексил) пиперидина общей формулы 1 где R — водород или низший алкил !
R — водород, циано-,окси-,карбок. сигруппа, низший алкилкарбо-. нил, бензоил, низший алкилоксикарбонил, феноксикарбо1 нил у низший алкилокси
Ar — фенил,4-фторфенил,З-метипфенил 3- или 4-метоксифенил, 1,3-бензодиоксолил-5; 1- или
3(Я) С 07 D 401/04, 235/26, 233/32, 211/10 // А 61 К 31/445
2-нафталил, 2-тиенил, 2-пиридил, А — двухвалентный радикал формулы
1где Аг — 4-фторфенил, фенил;
R — водород, низший алкил,фенил (низший алкил), циано (низший алкин), амино (низший алкил), низший алкил-окси-низший алкил, низший алкилкарбонил, бензоил или радикал формулы
С Н (Q) С (Х) (Y) Кз где, когда Х =Ч -кислород и Р = О, то R — низший алкил, гп = 0 или 1 и
A = 1-4; когда Х = Y — кислород и P = 1, то
R — низший алкил, m = 0 или 1, Р = 1-4 и Q = NR4 где R4 водород, низший алкил, когда )(— кислород или сера и р О, то (=NH М= 1, 0=0, R низший алкил или фенил, или их фармацевтически пригодных солей, или их стереоизомерных форм, 1095878
H — N А
М А
\ б
:1О где RRe »«
Аг .или формулы
30 а-в где Ar у о т л и ч а ю щ н и с я тем, что циклогексанон формулы П где R и Ar имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с. пиперидином формулы Ц
Изобретение относится к способу получения новых производных 1-(4-арилциклогексил)пиперидина общей формулы водород или низший алкил, водород,циано-, окси-, карбоксигруппа, низший алкилкарбонил бензоил, низший алкил 15 оксикарбонил, феноксикарбонил, низший алкилокси, фенил,4-фторфенил,3-метилфенил,3-или 4-метоксифенил, 1,3
-бензодиоксолил-5, 1-или -
2-нафталил, двухвалентный радикал форму лы О
И ,г5 мг
4-фторфенил,фенил, — водород, низший алкил,фенил,(низший алкнл),циано где А и R имеют указанные значения, при перемешивании в инертном раство.рителе при 30-100 С в атмосфере -воо дорода и в присутствии катализатора палладяя на угле, и целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде его фармацевтически пригодной соли, или его стереоизомерных форм.
2 (низший алкил),амино(низший алкил-окси-низший-алкил,низший алкилкарбонил, бенэоил или радикал формулы:
-С„Н,„- (q)„- C(X) — (Y)Ä - R, з которой, когда Х = Y — - кислород и
Р = О, тЬ К вЂ” низший алкил, п1 = О или 1 и и
1-4
Э когда Х = Y — - кислород и. Р = 1, то
R3 — низший алкил, П1 = 0
Р @R4 где R4 — водород, низший алкил, когда Х вЂ” кислород или сера и р = О, .то Y NH N 1, и = О, R — - низший алкил или фенилэ или его фармацевтически пригодных солей или его стереоиэомерных форм, которые могут найти применение в химико-фармацевтической промышленности. . Известен способ получения эамещенных аминов путем каталитического.восстановительного аминирования кетонов.
Реакцию проводят в инертном растворителе, например спирте, при повышенной температуре в атмосфере водорода, испоЛьзуя такие катализаторы как скелетный никель, платина или палладий на угле j1) .
Цель изобретения — разработка на основе Известного метода, способа получения новых соединений, обладающих психотропными и противорвотнымн свойствами.
1095878
H-Я А
1/ (Ш) где А и К имеют указанные вьппе зна20 чения при перемешивании в инертном растворителе при 30-100 С в атмосфере водорода и в присутствии катализатора
25 палладия на угле, и целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде его фармацевтически пригодной соли, или его стереоизомерных форм.
Пригодными для данной цели растворителями являются, например, вода, низшие алканолы, такие как метанол, 2-пропанол и так далее, простые циклические эфиры, такие как 1,4-диоксан и другие, галогенированные угле. водороды, такие как трихлорметан и другие, N N.,-диметилформамид, диметилсульфоксид и другие, либо смесь двух или более указанных растворите. лей. Для того, чтобы не допустить нежелательное дальнейшее гидрирование некоторых функциональных групп химических реагентов и продуктов реакции, желательно вводить в реакционную смесь каталитический яд, например тиофен.
4S
Соединения формулы (I) могут быть превращены в фармацевтически активные кислые адцитивные соли путем обработки их соответствующей кислотой, например неорганической кисло" той, такой как галоидоводородная кислота, например соляной кислотой, бромистоводородной кислотой, такими как серная кислота, фосфорная кисло" та, или органической кислотой, таких как уксусная кислота, пропионовая кислота, 2-оксиуксусная кислота, 2-оксипропионовая кислота, 2-оксопроПоставленная цель достигается тем, что согласно способу получения производных 1-(4-арилциклогексил)пиперидина приведенной формулы (r) или их фармацевтически пригодных солей, или их стереоизомерных форм, заключающемуся в том, что циклогексанон формулы
1
А (n) где К и Ar имеют указанные значе1
-ния подвергают взаимодействию с пиперидином формулы IS пионовая кислота, пропандикислота, бутандикислота, (7)-?-бутандикисло- та, (Е-)-2-бутандикислота, 2-оксибутандикислота, 2,3-диоксибутандикислота, 2-окси-1,2,3-пропантрикарбоновая кислота, бензойная кислота 3-феиил-2-пропеновая кислота, о . -оксибензолуксусная кислота, метансульфокислота, этансульфокислота, бензолсульфо-, кислота, 4-метилбензолсульфокислота, циклогексансульфаминовая кислота, 2-оксибензойная кислота, 4-амино-,2-оксибензойная кислота и другие -кислоты.
В зависимости от типа замещения в кольце циклогексила соединения формулы (T) могут иметь две геометрически изомерные формы, форму цис-изомера и форму транс-изомера.
Частые геометрические изомерные. формы соединений формулы (Т) могут быть получены в соответствии с хоро,шо известными процессами отделения геометрических изомеров друг от друга с помощью физических методов, например хроматографии с противоточным распределением, хроматографии с использованием разделительной колонки и так далее. !
Чистые -стереохимически .изомерные, формы могут быть также получены из соответствующих чистых стереохимически изомерных форм соответствующих исходных продуктов при условии протекания стереоспецифических реакций.
Исходные соединения являются известными продуктами или могут быть получены известными методами.
Соединения формулы (i), их фармацевтически пригодные кислые.аддитивные соли и их геометрически активные изомерные формы обладают сильными психотропными и противорвотным действиями. Психотропное и противорвотное действие данных соединений доказано . экспериментальными данными, полученными при испытаниях на крысах с введением в организм одновременно эпоморфина, триптамина и норэпинефрина (норадреналина) и при испытании на собаках с введением апоморфина.
Аналогом по структуре соединений формулы (X) являются 1-(4,4-дифенилциклогексил) пиперидины, -обладающие анальгезирующей и противовоспалительной активностью, а также расширяющим коронарные сосуды, понижающим давление и психотронным действием Pj .
109
Однако противорвотное действие известных соединений не известно. Аналогом по применению является аминазин, обладающий как нейролептическим так и вротиворвотимм действием j3J.
Указанные соединения формулы (3) могут. применяться в виде порошков, таблеток и в других лекарственных формах.
Пример . 1. Соединения форму 10 лы (7).
К части раствора, содержащего
2 вес. ч тиофена в 40 частях этанола, добавляли 2,2 части 1-(4-фторфенил)-4-оксоциклогексанкарбонитрила, 2-7-части 1-(4-фторфеннл)-3-метил-1,3,8-триазаспиро{4,5)-декан-4-она и 90 ч 2-метоксиэтинола. Смесь подвергали гидрированию при нормаль- .
-ном давлении и при 50 С с использо- 20
О. ванием 2 частей катализатора палладия на угле (107), После расходования рассчитанного количества водорода катализатор отфильтровывали и фильтрат выпаривали. Остаток после 25 выпаривания очищали на хроматографической колонке, наполненной силикагелем, с использованием в качестве элюента смеси трихлорметана с метанолом s соотношении 98:2 (по объему).30
Из первой фракции (А-изомер) элюент выпаривали, остаток перекристаллизо» .вывали из смеси 2,2-окси-бис-пропа-. на. с метанолом, в результате чего получали 0,5 части (11X) (А)-1-(4-фторфенил)-4-(1 -(4-фторфенил)-3S 35
-метил-4-оксо-1,3,8-триаэаспиро(4,5)
-децил-8-)-циклогексанкарбонитрила. т.пл. 187,1 С.
Из второй фракции (В-изомер) вы40 паривали элюент. Остаток кристаллизовали иэ смеси 2,2-окси-биспропана и метанола, в результате чего получали 1,5 части (ЗЗХ) (В)-1-(4-фтор- фенил)-4-(1-)4-фторфенил/-3-метил45
-4-оксо-1,3,8-триазаспиро(4,0)-децил-8)циклогексанкарбонитрила, т. пл. 158,5 С.
Осуществляя процесс аналогичным образом, получали также монохлоргидрат(А)-8(4-ацетил-4-)4-фторфенил(цик50 логексил-)-1-(4-фторфеннл)1,3,8-триазаспиро(4,5)-декан-4-она, т.пл.
258 ° 9 С, монохлоргидрат(В)-8-(4-ацетил-4-)4-фторфенил(циклогексил-)-1-(4-фторфеннл)-1,3,8-трназаспиро(4, 5
5S
5)-декан-4-она, т. пл. 286,0 С и и другие соединения, указанные в табл. 1 и 2.
П р н м е р 2. К 1 части раствора, содержащего 2. вес.ч тиофена в
40 частях этанола, добавляли 4,34 части 1-(4-фторфенил)-4-оксоциклогексанкарбонитрила, 6,3 части монохлоргидрата 1-(4-фторфенил)-3-(фенилметил)—
t"t,3,8-триазаспиро(4,5)-декан-4-она, 5 частей ацетата калия и 100 частей
2-метоксиэтанола. Всю смесь гидрировали при нормальном давлении и при о
50 С с использованием двух частей катализатора палладия на угле (10%).
После расходования рассчитанного количества водорода катализатор отI фильтровывали и фильтрат выпаривали.
Остаток растворяли в воде и раствор подщелачивали гидратом окиси натрия.
Полученный продукт экстрагировали трихлорметаном. Экстракт промывали водой, высушивали, фильтровали и выпаривали. Остаток кристаллизовали из смеси 2,2-окси-бис-пропана с метанолом. Продукт отфильтровывали и перекристаллизовывали из смеси 2,2оксибис-пропана с метанолом, в результате чего получали 4,5 части (49X) (В)-1-(4-фторфенил)-4-(1-)4-фторфенил(4-оксо-3-фенилметил)-1,3,8-триазаспиро(4,5)-децил-8)циклогексанкарбонитрнла, с т.пл.131 С.
Осуществляя аналогично процесс восстановительного аминирования и используя эквивацентные количества соответствующих исходных материалов, получают продукты, указанные в табл. 3, Пример 3. Биологическая активность.
1. Испытение на крысах с введением одновременно апоморфина (APO), триптамина (ТРУ), инорэпинефрина (N0R), Экспериментальные животные, используемые в данном испытании, представляли собой взрослые мужские особи крыс Mistar (весом 240 + 10 г).
После суточного голодания осуществляли подкожную инъекцию (1 мл/ 100 r) водного раствора исследуемого соединения и помещали этих крыс в отдельные клетки для наблюдения. Через тридцать минут осуществляли внутривенную инъекцию хлоргццрата апомор.фина (доза 1,25 мг/кг), и в течение одного часа наблюдали наличие или отсутствие вызванных апоморфином симптомов: возбужденность и стереотипное жевание. Через 1 час осуществляли внутривенную инъекцию трипта1095878
Т а б л и ц а 1
Я
II м ян
Ar (Основание Т .пл., С или соль
Температура оС
Выход, Ж.HCI
300
С6 Н4-4F
38,7
ОН
) 90
56,3
С Н4-4Р
191,3
264, 7
ОСН
С6Н4-4F
48,9
100
СООС Н
HCI
1,3-бензоди- ОСН оксолил-5
51,4
189, 7
50
50,3
251,3
С Н 30 СН, . ОСН
300
HCI
С6Н3
С Н
211,8
47,9
СООС Н
ОСН мина (ТРУ) дозой 40 мг/кг и отмечали вызванные триптамином двусторонние тонические судороги. Через 2 ч. после первоначальной инъекции (время =
120 минут) осуществляли внутривенную инъекцию норэпинефрина (дозой ,1,25 мг/кг) (NOR) и выявляли возможный смертельный исход по прошествии
60 мин.
2. Испытание на собаках с введением в организм апоморфина (АРО) на собаках.
Соединения; перечисленные в табл. 4, 5 и 6, вводили путем подкожной инъекции в организм бельгийских собак различными дозами, и по прошествии одного часа в них вводили стандартную дозу (0,3 1 мг/кг) апоморфина путем подкожной инъекции.
5 В табл. 4, 5 и 6 даются значения
ЕД о- для ряда исследуемых соединений. В данном случае величина ЕД это доза исследуемого соединения, которая защищает 50Х животных от вызванной апоморфином рвоты.
Таким образом, предлагаемый способ.позволяет получать новые соединения формулы (t), обладающие по сравнению с аналогом по структуре не только психотропным, но и противорвотным действием.
1095878 О л 1 / Р1 С 1 — О О л л л л л л л л л
Ел! Ch Ф Ф СО Vl W и 0 ф
Л с С 1 О Ю О - СЧ с1 1Е З (Ч 00 ф л л л л
О СО (Ч i- СЧ CV а л о л л л сп л о г л со
С4 (1 00 л л со о л
iО iО CO о х х х н и н х х х х х
v v v u o v o o v v v о х о х х х о î o o o н
СЧ сп о v!
1 t х х
u v Й . Й х 0 Э
o u ! 1
Р Р
1 Ф ф- Ф. + х х
o o v
1 1 1
Р.е Рч и
1 1 1
u v! !
Ье Рч
1 . t М х х о
u u
1 1
Гт Р
1 i и
Р х х х х х х х х х х
rt 4В Ю х х х д О
o o o
1 1 и Ь и ! 1
Ф 2 с3х х х ,р
v o u v
I 1 i 1
Р Ь Гтч Рч
1 1 1 1
Ф 1 и
Рч
1 и и
Р Рч! 1 к я а к к х к к к
v v u u u u u u u u х о
1 о
Ю
1 х о) х о
1 х х
v v
1 1 е О х ъ
v v
1 ж о
t ез х и
1 х и О
N x х о о о о !
v o
1 1 х" х
u v х о х х
o v
1 i n
cv ач х о о
Х 1 ез
o o, х
z o
1095878 а
00 -Ф 00 1 л ф ч с"1 Г1 л
СаЪ
ГаЪ
К) л
О 00 л
M л л с4
Ch аO л
Р1 а л (X)
CO . CV л о л (! СЧ
Са1
< 4
I аО
<М! л л л л0 л л о
Сч!
Сч!
Са!
Ch л ч л с4 о сч
СМ а о л л
01 С о (4 N. 00
С0 !0 Ф CA !0 Ф !0 Ф3 о х
СЧ н
H н Х Х Х Х Х H o H
V V O O И И О u o O X v о о х х ° о о о о о х х х и
1 х и ач ч 1 х о
o о и о u м
Х а4) g а ъ и са
1 х
Х ач и !, х м О 1
Х I ю ч0 и и к и а3- < а ч3 х х х- х аМ аО аО а0
v v u v
1 I I I аа !аа !аа !за
I 1 I I ф х х х а0 аО а0
o v o
I 1 I. аа Гла Гаа
1. 1 1 х х х х х х х х х х х х
1й х о
Ра
1 х
0 аО
v o
1 1
Р» !аа
1 I
Х ат чФ
О х х и
o o. ! а 1
1 !аа Рн
1 1 х х чУ аФ аЮ 4)
o u
1 1
Ьа Ра
1 1 и.
1м
1 и
1 ! аа !
И Ы - K K И _#__#_ K R Я Х И 1
v o o u u u v o o u o o
Ф ч! х х Ф а0
o. o
Р Ра
I ча ач о ч а
О О
\.
1 м х
Х м
u o Ф чу х х аО
o v
I 1
1 1 чФ х и
СЭ
ОХ Х г
1 о и и х и
I ач О гч 1 м - Е
Х 1
О ач г
1 ач ач Х
1
1
3. 1 х 1 а0 1 и
1
1
1
1 .1 х х а0 Ь
o o
I 1
Ва !аа
1 1
1095878
Таблица 3
СтеT ° пл
С. реоизомер
Сбй 5
4 F-с Н4 а 4
4-F-С6Н, СООС2 НФ
С6н
4-F-С Н
6 4
СООН
4-F-С Н
6 4
Н HCI
4-F-С Н
6 4
4-F-С Н
6 4
4-F-с н6 4
4-F-СбН4
4-F-С6Н
6 ф со-сбн
4-F-CaН,»
4 F-С6Н»i
234;3
268,8
Ас
0Н
CD0H
4-F-Сб Н4
СООСН
4-F-С Н
4-к-сбн соос„н
Н основание А-В
Н основание А+В
Н .основание А+В
Н основание А+В
4-F-С Н4, 4-F-С Н@
4 -СбН»
4-F-С Н::
6 4
ОСН
216, 7
С6Н, 237,5
Н
В
Н
А+В
Н
tl. CN
Н
В
4-F-С6Н, СН з
СН з
CN цис
4-F-C H4 транс 247,8
4-F-С Н (3-ОСНз-С6Нф
ОООС, Н Сбн
СООС, H y 4-1"-Cg H»., СООС6Н4, 4- -СбН»
4 "ОСНз СбК»
2-нафталенил
2-тиенил
2-пир иди нил
1-нафталеннл
4-F-С Н
6 ф
4-Р-сбн4, 4-F-С Н б 4/ . 4-г-сбн
4-F-С Н б
4-F-с н»
6 4
4-F-С Н, 4-F-с с, 4-F-СбН
4- F-С,Н4
4-F-С Н»
R Основание или соль
Н основание
Н основание
Н основание
Н основание
Н основание
Н основание
Н основание
Н HCI
Н HCI>H О
Н основание
Н основание
Н основание
234,5
251,4
209, 2
224, 7
287,8
226,5
219,1
282,8
214,5
221,5
174,5
188, 7
211-242
184, 3
231, 6
253,6
213,6
16
Таблица 4
1095878
О
Ar
° 1
Ar2
Основание или соль
Геометрический иэомер
О, 001
0,007
Основание 10
С4Н
С6Н
И
4-С?-С6Н4 С6Н 5
4-F C6H4 С6Н 5
5,0
10 0,0005 .
0,16
0,002
10
0,07
СООС Н5 4 Р-С6Н4
2,5
0,31
СНВ.
0,08 2,0
0,00063
0,009
1,25 5
СООС Н С Н
СООС2Н5 4-F Ñ6Н4
С00СН 4-F;C6H
2,5
2,5 0,003
О, 0018
0,008
СОНН 4-F C6Н4
1,25 0,008
2,5 0 03
1,25 0,008
10 0,03
0,6Р 5
5 16
2 5
HCI
СОСН 4-F-С6Н
4-F-С H В
6 4
CN 4-ОСНэ С6Н4 С6Н5
CN С6Н С Н4-F-С Н
6 Ф
4-F-С Н
6 4
4-F-С6Н
4-Р-С,Н В
СООн. С4Н 4"F-С Н 4-Р-С Н А-В
4 Ч 6 4 Ь 4
0СН з
4-F-С Н4 4-Р=С Н А-В
6 4 6 4
СООТГ.СзН» 4-F C6H4 4-Р-С6Н Ф А-В
"АРΠ— апоморфин " ТРУ вЂ” триптамин, NOR — норэпинефрин (норадреналин).,+М «. з
ЕДКО (АРО) крысы (подкожно), мгlкг
ЕД 50 (ТРУ) крысы (подкожно), мг/кг
ЕД ц (ВОР7 под" кожно, мг/кг
ЕД 50 (АРО)— собаки (подкож" но), мг/кг
1095878
18!
Таблица 5
Основание нли соль
E So (АРО) собак, мг/кг
Гео" метОснование 0,16 1,25
НС1 0,63 10
Основание 0,04
0,16
0,08
0,31 сн сн/сн /сн соосн в нс1
10 0,008 сн,с,н
Основание
СН СЯ СОСН В НС1 Н О
0,002 сн,сн/сн,/соосн, в нс1 . 10
10 0,01
10 0,001
10 сн/сн, /ся, Основание 10
В, С-NH-СН з О.::
0,004
0,16 со-ян-с н рический изомер
СН,СН,CN В
CH СИ,СООСН, В сн,сн/сн,/сн в
Д50 (АРО)крысы (подкоано), мг/кг
ЕД SO (ТРУ) (подкоиио), мг/кг
Ед so (N0R) (подкоано), мг/кг
О, 0005
О, 002
О, 001
0,0005
0,002
1095878
Таблица Ь
ГеоА
ЕД «яо (АРО) (подкожно), мг/кг
Основание метрический или соль иэомер
0,31 0 15
Основание 0,16
0,04
0,31
2,5
СО/СНз /з 4-F-С6Н 4
0,31 5
СООСз Нф 4-F-С6Нф
НС1
1,25
НС1
С6Н
НС1„Н О
Основание 1, 25 5
0,25
1,25
Составитель В.Борисова
Редактор А.Долинич Техред N.Tenep Корректор О.Тигор
Заказ 3645/46 Тираж 410 Подписное
ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий
113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5
Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4
4-F-С Н
6 4
4-Р-С,Н4
СО/CH / 4-ОСН,-С6Н . СООС,Н, ЕД Юо (АРО) крысы (подкожно) мк/кг
ЕД so (ТРУ) (подкожно), мг/кг
ЕД so (N0R) (подкожно), мг/кг
1,25
2,5 0,04
1,25 0,06
