Способ получения производных 2-аминокарбонилоксиалкил-1,4- дигидропиридина
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 2-АМИНОКАРБОНИЛОКСИАЛКИЛ-1,4-ДИГИДРОПИРИДИНА общей формулы (JOOR: AOCCUHRc Н где нитро или 2-циано, 2-хлор, 2-низший алкокси; каждый из Rjj и Rj - низший алкил, низший алкокси(.)-алкил; низший хлоралкил, фенилокси (.)-алкил, фенил()алкилокси ()-алкил, низший алкенокси(.)-алкил{ RA- метил; А - метилен; водород, низший алкил, циклогексил . фенил, 4-хлорфенил, 3,4-дихлорфенил, отличающийся тем, что 2-оксиалкил-1,4-дигидропиридин общей формулы где R -R и А имеют указанные значения , ( подвергают реакции с изоцианатом об щей формулы , СО ел где К - хлорсульфонил, низший алкил, циклогексил, фенил, 4-хл6рфенил , 3,4-дихлорфенил, и целевой продукт выделяют или при необходимости гидролизуют.
СОЮЗ СОВЕТСКИХ
СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ
РЕСПУБЛИН
RgA—
К вЂ”
doom
АОН
R200Ñ
В ООС СООТГ 3
ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР
ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 3425004/23-04 (22) 22.04.82 (31) 60677/1981 (32) 23.04.81 (33) Япония (46) 07.06.84. Бюл. У 21 (72) Тецудзи Мияно, Кунио Сузуки и Нобуо Нарада (Япония) (71 ) Баниу Фармасьютикал Ко., ЛТД (Япония) (53) 547.822.2.07(088.8) (56) 1. Патент США Ф 3485837, кл. 260-250.
2. Машковский М.Д. Лекарственные средства. M., "Медицина", 1972, т. 1, с. 345.
3. Практикум по органической химии
"Органикум", M., "Мир", 1979, т. 2, с. 112-113. (54)(57) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ
2-АМИНОКАРБОНИЛОКСИАЛКИЛ-1,4-ДИГИДРОПИРИДИНА общей формулы
Е 5 066 НВ
K где R " нитро или 2-циано, 2-хлор, 2-низший алкокси; каждый из
К и В. — низший aaKHsr, „.5U „„109Т195 др С 07 D 211/90 // А 61 К 31/445 ший алкокси(С1-С )-алкил; низший хлоралкил, фенилокси(С„-С )-алкил, фенил(С.1-С )алкилокси(С„-С,1)-алкил, нйзший алкенокси(С„-С, )-алкил; метил; метилен; водород, низший алкил, циклогексил. фенил, 4-хлорфенил, 3,4-дихлорфенил, отличающийся тем, что
2-оксиалкил-1,4-дигидропиридин общей формулы где R ..--R u A имеют указанные зна+ чения, подвергают реакции с изоцианатом общей формулы
К -NC03 где R6 — хлорсульфонил, низший алкил, циклогексил, фенил, 4-хлорфенил, 3,4-дихлорфенил, и целевой продукт выделяют или при необходимости гидролизуют.
1097195
Изобретение относится к способу получения новых производных 2-аминокарбонилоксиалкил-1,4-дигидропиридина общей формулы
Поставленная цель достигается тем, что согласно способу получения производных 2-аминокарбонилоксиалкил-1,4дигидропиридина формулы (I) 2-оксиалкил-1,4-дигидропиридин общей формулы о
И2006
3 м лобомцв
t0 где  — нитро или 2-циано, 2-хлор, 4
2-низ, Оий алкокси; каждый иэ К и Rg — низший алкил, 15 низший алкокси(С1-С+)-алкил, низший хлоралкил, фенилокси(С1-С+ ) -алкил, фенил (С.,-С, )алкилокси(С -С )-алкил, нйз20 ший алкенокси(С„-С+)-алкил;
R — метил;
А — метилен;
К вЂ . водород, низший алкил, циклогексил, фенил, 4-хлорфенил, 25
3,4-дихлорфенил, которые могут найти применение в химико-фармацевтической промьппленности.
Известен 3,5-сложный диметиловый эфир 2,6-диметил-4-(2-нитрофенил)1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоновой
30 кислоты (нифедипин), который обладает сосудорасширяющей активностью и гипотензивным действием (t J.
Однако токсичность этого соединения составляет (,Э = 11,5 мг/кг.
Известно также применение в медицинской практике препарата папаверина, обладающего сосудорасширяющим действием !23.
Препарат в больших дозах поникает 40. возбудимость сердечной мьппцы и замедляет внутрисердечную проводимость.
Известен способ получения различных аминокарбонилоксиалкилов(уретанов1 путем взаимодействия соединений с ок" сиалкильной группой с изоцианатами.
Реакцию обычно проводят в инертном растворителе при комнатной темпера» туре или, при необходимости, при нагревании или охлаждении. Для получения незамещенных аминокарбонилоксиалкилов дополнительно продукт реакции с лабильной амидной связью гидроли зуют (3 j.
Целью изобретения является полу55 чение новых соединений, обладающих меньшей токсичностью и лучшими сосудорасширяющими свойствами.
В f
СООТГ з
АОН
К где радикалы К4 -В4. и А имеют указанные значения, подвергают реакции с изоцианатом общей формулы
Rs — ИСО (Т1? ) где R — хлорсульфонил, низшии алкил, циклогексил, фенил, 4-хлорфенил, 3,4-дихлорфенил, и целевой продукт выделяют или при необходимости гндролизуют.
Исходные соединения являются известными соединениями или могут быть легко получены известными методами.
Условия реакции выбирают в зависимости от природы используемых конкретных реагентов. Обычно, изоцианат формулы (Т11) используют в количестве
I-5 моль, предпочтительно в количестве. 1-2 моль на 1 моль 1,4-дигидропиридина формулы (A). Реакцию проводят при охлаждении, при комнатной температуре или при нагревании. В качестве растворителя, применяемого при проведении реакции, могут быть использованы бензол, толуол, хлороформ, дихлорметан, хлорбензол, диоксан, тетрагидрофуран, простой диэтиловый эфир, ацетонитрил, пиридин, диметилформамид, этилацетат или ацетон. Реакция может предпочтительно проводиться в присутствии катализатора. В качестве катализатора может быть использован третичный амин, такой как тризтиламин, триметиламин, N-алкилпиперидин, N-алкилморфолин;.И, N-диалкиланилин или пиридин, или гидроокнсь натрия, карбонат натрия или кислый карбонат натрия. В том случае, если хлорсульфонил изоцианат использован в качестве иэоцианата, необходимо провести гидролиз продукта путем добавления воды в реакционную смесь после завершения реакции.
Соединения формулы (i) могут быть очищены и выделены с помощью извест1097195 ных методов, таких как обработка Экстракцией с использованием органического растворителя, хроматографирование с использованием силикагеля или окиси алюминия или кристаллизации.
В том случае, если полученные соединения способны образовывать соль, то они могут быть превращены в соответствующие соли в результате использования неорганической кислоты, такой 10 как хлористоводородная кислота, или органической кислоты.
Соединения формулы (1) малотоксичны и обладают сосудорасширяющей и гипотензивной активностью. В осо- 15 бенности эти соединения обладают сильной активностью по расширению вен.
Получение исходного 4-(3-нитрофенил)-2-(оксиметил-6-метил-3-этокси- 20 карбонил-5-(P -этоксиэтокси)карбонил1,4-дигидропиридина.
4,5 г мета -нитробензальдегида, 5,5 г р --этоксиэтилацетоацетата и
0,4 мл пиридина растворяют в 30 мл 25 бензола. и полученную смесь подвергают дефлегмированию при нагревании в течение 4 ч в условиях аэеотропной дегидратации. После охлаждения реак- . ционную смесь промывают водой, сушат н подвергают концентрированию при пониженном давлении для отгонки растворителя.
Масляный остаток и этил-4,4-диметокси-3-аминокротонат (5,7 г) растворя-. 35 ют в 30 мл этанола и полученную смесь о перемешивают в течение 8 ч при 90 С.
После охлаждения реакционной смеси растворитель отделяют путем дистил-. ляции при пониженном давлении, а по- 4О лученный остаток экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой и сушат, затем подвергают концентрированию при пониженном давлении для отгонки растворителя. Масляный оста- 45 ток отделяют и очищают с помощью хроматографии на колонке, заполненной силикагелем с использованием в качестве элюента смеси, состоящей из гексана и этилацетата в соотношении 50
8 ° 5. При этом получают маслообразный продукт желтого цвета, представляющий собой 4-(3-нитрофенил)-2-диметоксиметил-6-метил-3-этоксикарбонил5-(ф -этокснэтокси)карбонил-1,4-ди- 55 гидропиридин в количестве 8,95 г.
Этот желтый маслообразный продукт растворяют в ацетоне (100 мл) 6 н. хлористоводородную кислоту добавляют в количестве 20 мл, и полученную таким образом смесь подвергают реакции при перемешивании в течение 5 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь нейтрализуют кислым карбонатом натрия до рН 7, ацетон отделяют путем концентрирования при пониженном давлении, и остаток экстрагируют этилацетатом. Полученный экстракт промывают водой, сушат и концентрируют при пониженном давлении для отгонки растворителя. Остаток (альдегидное соединение) растворяют в 20 мл этанола, затем добавляют 860 мл борогидрида натрий при перемешивании, и полученную смесь перемешивают в течение
1 ч. Реакционную смесь доводят до рН 4 путем добавления 1 н, хлористоI водородной кислоты и затем реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. Остаток экстрагируют этилацетатом и экстракт промывают водой, сушат и концентрируют при пониженном давлении для отгонки растворителя ° Полученный остаток очищают путем хроматографирования на колонке, заполненной силикагелем с использованием растворителя, представляющего собой смесь, состоящую из гексана и этилацетата в соотношении 1: 1. В результате получают 4,2 г 4-(3-нитрофенил)-2-оксиметил-6-метил-3-этоксикарбонил-5-(p -этоксиэтокси)карбонил-1,4дигидропиридина в кристаллической форме.
Ультрафиолетовый спектр (в МеОН):
Лманс = 236 356 нм
Получение 4-(3-нитрофенил)-2-оксиметил-6-метил-3-метоксикарбонил-5(ф -хлорэтокси)карбонил-1,4-ди идропиридина.
4,5 г мета -нитробензальдегида, 5 г 8 -хлорэтилацетоацетата, 0,2 мл пиперидина и 0,2 мл ледяной уксусной кислоты растворяют в 30 мл бензола и полученную смесь дефлегмируют при нагревании в течение 4 ч в азеотропных условиях дегидратации. Реакционную смесь затем промывают водой, сушат и концентрируют при пониженном давлении для отгонки растворителя.
Остаток и полученный таким образом метил 4,4-диметекси-3-аминокротонат в количестве 5,5 r растворяют в 50 мл пропанола и перемешивают в течение
8 ч при 90 С. Растворитель отгоняют и реакционную смесь смешивают с 50 мл
1097195
В,ООЮ СООК, H KAfH
235,355
3360, 2980, 1495, 1355, 3540, о1690, 1715, 1340, 1210, 1105, 1090, 805, 790, 755, 830, 710 э
3 С2Н С2Н5 63 144-148 235.355
3540, 3380, 3000, 1490, 1355, 1105, 1090, 720
1710, 1690, 1210, f60, 1335, 790, ацетона. После удаления фильтрацией нерастворимых материалов к фильтрату добавляют 10 мл 6 н. хлористоводородной кислоты и полученную смесь подвергают реакции в течение 4 ч при переме-5 шивании и при комнатной температуре.
Затем реакционную смесь нейтрализуют с помощью кислого карбоната натрия и растворитель отгоняют. Полученный остаток экстрагируют этилацетатом и экстракт промывают водой и сушат.
Растворитель отгоняют, полученный маслообразный остаток растворяют в
50 мл этанола, добавляют 1,3 r боргидрида натрия при охлаждении и полученную смесь перемешивают в течение 2 ч. Реакционную смесь доводят до рН 4 и концентрируют. Остаток экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой, сушат и концентрируют. Образовавшийся остаток отделяют и очищают на колонке, заполненной силикагелем с использованием смеси ,гексан-этилацетат в соотношении 1:1.
В результате получают 6,8 r 4-(3-нит- 2 рофенил)-2-оксиметил-6-метил-3-метоксикарбонил-5-(P -хлорэтокси)карбонил1,4-дигидропиридина в кристаллической форме.
Инфракрасный спектр (КВг), см : 30
3380, 2940, 1670, 1530, 1470, 1350, 1210, 1100, 900, 780, 740, 705.
Il p и м е р 1. Получение 2-аминокарбонилоксиметил-6-метил-4-(2-нитрофенил)-3,5-диэтоксикарбонил-1,4-дигидропиридин (соединение 1).
2-Оксиметил-6-метил-4-(нитрофенил)3,5-диэтоксикарбонил-!,4-дигидропиридин (390 мг) растворяют в бензоле (10 мл). Затем к этой смеси добавляют хлорсульфонил изоцианат (0,2.мл) и перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре. После этого добавляют при охлаждении 1О мл воды и перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре для гидролиза.
Реакционную смесь экстрагируют этилацетатом и экстракт концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток перекристаллизовывают с из смеси этилацетат-гексан. Получают кристаллы в количестве 210 мг (48,5 ) с т. пл. 128-132 С.
Ультрафиолетовый спектр (в МеОН):
Л д = 235,350 нм.
Инфракрасный спектр (КВг), см
3540, 3400, 3000, 17 10, 1690, 1535, 1495, 1340, 1205, 1120, 1100, 1095, 780, 755, 715.
Аналогично получают соединения
2-6, указанные в табл. 1.
М02 Таблица 1
1097195
Продолжение табл. 1
3 4 5 6
3450, 3350, 2980, 1705, 1685, 1530, 1 485, 1350, 1205, 1!00, 1080, 780, 4 CH(CH3)2 С2Н 22 130-132 235,355
715
3420, 2960, 1740, 1710, 1685, 1645, 1600, 1530, 5 С СН2СН2 СН 81 166-168 236, 355
1205, 755
1475, 1350, 1320, 1070, 900, 830, 3500, 3400, 3000, 1710, 1690, 1640, 1600, 1330, 236,355
5 С1СН2СН2 СН 2СН2 72 оС3 l!7
1490, 1350, 1210, 1100, 900, 780, 760, 720.Таблица 2
З 00б СООВ
t !
СВ3 м си20йанвб
ВыИК- спектр (KBr) см
Нг
СоуФТ. пл. ос единеход, Е спектр (меОН), .макс ния
8 С H С Н СН 42 192-193 235,355
3400, 3300, 3000, 1690, 1685, 1480, 1355, 1280, 1205, 1105, 790, 760, 720
Пример 2. Получение 2-Nметиламинокарбонилоксиметил-6-метил25
4-(2-нитрофенил)-3,5-диэтоксикарбонил-.1,4-дигидропиридин (соединение 7).
К раствору 220 мл 2-оксиметил-6метил-4-(2-нитрофенил)3,5-диэтоксикарбонил-1,4-дигидропиридина в 10 мл бензола добавляют О, 1 мл метилизоцианата и 0,3 мл триэтиламина. Полученную смесь кипятят при дефлегмировании в течение одного часа. После охлаждения выпавшие кристаллы отфиль-35 тровывают. После перекристаллизации из смеси дииэопропиловый эфир — нгексан получают кристаллы в количестве 140 мг (56X) с т.пл. 165-169 С.
Ультрафиолетовый спектр (в МеОН):
"макс 235 ° 350 нм
Инфракрасный спектр (KBr), см ":
3380, 3000, 1690, 1680, 1535, 1495, 1355, 1280, 1205, 1100, 785, 760, 715.
Аналогично получают соединения
8-17 (табл. 2).
1097195
Продолжение табл. 2.
) 6 (7 (3350, 1530, 2950, 1700, 1480, 1350, 1685, 1210., 715
72 194-195 236,355
С1(СН ) CH СН
1110, 905, 760, 715
830, 780, 1685, 1530, 1275, 1250, 780, 715
3350, 2980, 1685, 1530, 1480, 1355, 1270, 1240, 1207, ti00, 780, 7!5
3350, 2940, 1480, 1350, 1680, 1530, 1275, 1207, 1095, 780, 710
3350, 2980, 1685, 1530, 1480, 1350, 740, 710, 1205, 1100, 690
2980, 1695, 1530, 1220, 1100, 825
113- 235,355
116,5
3380, . 1350, 740, с
3400, 705
243,355
3000, 1750, 1690, 1670, 1600, 1530, 1480, 1100, 900;
700
135 О, 1220, 805, 750, 9 CzHf СН 3 . Снз 39 151 153 235 355
t0 (СН ) — CgHg СНЗ 26 194-196 235,355
СН
12 (СН ) - C H С Н 78 153- 235,355
СК 154 >5
13 (CHa)2 CzHy CÇHò 90 150,5- 235,355
СН 152
14 (CH з) - С Н С Н„62 157- 235, 355
СН 159,5
15 (CH ) - С2Н С Н 71 134-136 238,356
СН
16 (СН 3)2 — С2 Н 4-C6H+l 70
СН
17 С1СН2 Снз 4-С6НлС1 65
1096, 780, 705
3380, 3290, 2980, 1680, 1525, 1480, 1350, 1275, 1250, 1205, 1100, 780, 3400, 3300, 2960, 1690, 1640, 1610, t530, 1480, 1.35 О, 1 280, 1 260, 1 210, 3350, 2980, 1480, 1350, 1205, 1095, 12
1097195
Пример 3. Получение 2-аминокарбонилоксиметил-6-метил-4-(3-нитрофенил)-3-этоксикарбонил-5-(ф -этоксиэтокси)карбонил-1,4-дигидропиридин (соединение 18).
К раствору 420 мг 2-оксиметил-6метил-4-(3-нитрофенил)-3-этоксикарбонил-5-(, 3 -этоксиэтокси)карбонил-1,4дигидропиридина в.20 мл бензола добавляют 0,2 мл хлорсульфонилизоцианата. Полученную смесь подвергают реакции при перемешиванин в течение
30 мин при комнатной температуре. Добавляют к реакционной смеси при охлаждении 1О мл воды и перемешивают при комнатной температуре в течение
30 мин для гидролиза. Полученную реакционную смесь экс грагируют этилацетатом и экстрактный раствор промывают водой, сушат и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток подвергают перекристаллизации из смеси диизопропиловый эфир-гексан. Получают кристаллы в ксличестве 290 мг (62,5X) с т. пл. 135-138ОС.
Ультрафиолетовый спектр (в МеОН): лс
Йнфракрасный спектр (КВг), см ":
3520, 3360, 2990, 1705, 1690, 1645, 1610, 1525, 1485, 1350, 1205, 1120, 1105, 1085, 905, 830, 780, 755, 720.
f5
Аналогично получают соединения
19-32 (табл. 3) .
Таблица
r яро Саоя, Сн, м СНосОиН
2 2
СоВыуФ— спектр (в MeOH) нм
Т. пл., С
ИК-спектр (КВГ), 2 ход
Ж ния
1 2
f 9 З-.NQz СЗ Н ОСН СН С Н
2 3 ч 2 2 2 5
147-149 236,355 3520, 3350, 2950, 1700, 1645, 1610, 1520,. 1480, 1350, !330, 1120, 1100, 830, 780, 1200, 1270, 1080, 905, 720
755, 65 139-142 235,355 3520, 3360, 2980, 1702, 1525
1610, 1685, 1645, 1350, 1330, 1270, 1485, 21 3-Ч02 С Н
2 2 5
СН СН ОСН
121-125 236,355 3480, 3380, 2990, 1690, 11109
1350, 1275, 1095, 1080, 780, 755, 1210, -905, 720
830, 3-N0 i-С Н ОСН СН С Н
2 э 1 2 2
1200, 1120, 1080, 900, 825, 780, 755, 720
1645, 1610 ° 1530, 1490, 14
1097195
Продолжение табл. 3 т — - 4— — — — — — — — — --1
4 5 6 7
СН2СН 2 94 !
О 3
136138 5
236,355 3500, 3380, 2980, 1710, 1680, 1640, 1600, 1525, 1490, 1350, 1275, 1210, 1095, 905, 830, 780, 760, 715
22 3-002 С2Н
135- 139 236,355 3520, 3360, 2990, 1705, 1685, 1640, 1610, 1520, 1485, 1350, 1330, 1270, 1200, 1120, 1100, 1080, 1000, 920, 900, 825, 780, 755, 720
89-93 235,355 3480, 3420, 3360, 2950, 1710, 1530, 1690, 1490, 1615, 1600, 1350, t 335
1250, 1200, 1 125, 1080, 930, 915, 780, 755, 720, 690
236,355 3500, 3360, 25 3-Щ) C Н СН OCH- С2Н 56 58,5
2 6 5 2 2 снг
2950, 1720, ю
1610, 1700, 1685, 1640, 1530, 1485, 1350, 1330, 1280, 1210, 1120, 1095
1085, 905, 830, 780, 740, 700
91-99 236,355 3510, 3400, 3330, 2960, 2870, 1740, 1696, 1665, 1325, 1120, 905
710
3400, 3000, 1690, 236,355
110115
1640, 1610, 1530, 1485, 1350, 1330, 1280, 1210, 1110, 1095, 905, 830, 780, 755, 720
23 3-NO CH =СНСН- С2Н
2 Н2 2
2 2
24 3-NO С Н ОСН- 2 5
2 6 2
СН
26 3-NO С Н ОСН СН2СН2 83
2 3 1 2
CH ОСИН б
l27 3-NO СН ОСН - CH 2 СН> 76
2 3 2
;СН ОСН
1525, 1275, 1090, 830, о
3500, 1475, 1345, 1220, 1200, 1070, 1015, 785, 755, 16
Продолжение табл 3Э
1097195
1 2
65 120-126 234,340 3400, 2970, 1710, 1690, 1640, 1605, 1530, 1490, 1335 ° 1320э 1280э 1205 э
1! 10, 1100, 1080, 860, 830, 780, 755, 710
1690, 1485, 47
117-121 233,280, 3500, 1640
3400, 3000, 1610, 1530, 1350, 1330, !280, 1210, 1110, 1095, 905, 830, 780, 755, 720
162-166 235,365 3540, 3380, 3000, 2230, 1710, 1690, 1640, 1605, 1490, 1390, l335 1275, l200, 1120, 1090, 1040, 940, 840, 775
СН2СН2 65
30 2-CN CH ОСН вЂ” .
Э 2
235,355 3420, 1680, 3350э 2980, 1720, 1605, 1490, 1380, 31 2-ОСН СН ОСНОВ CH2СН2 52
3 Э 2 2 2
СН OCH
1320, 1280, 1210, 11!О, 1095, 860, 75р
122-128 237,357 3420, 2980, 1705, 1685, 1640, 1605, 1490, 1385, 1370, 1330, 1280, 1205, 1110, 1100, 1080, 1040, CH СН вЂ” 72
2 г
32 2-С1 СН ОСН
CHz
830, 755
Пример 4. Получение 2-Nметиламинокарбонилоксиметил-6-метил4-(3-нитрофенил)-3-этоксикарбонил-5(P -этоксиэтокси)карбонил-t,4-дигид- 45 ропиридина (соединение 33).
К раствору 420 мг 2-оксиметил-6метил-4-(3-нитрофенил)-3-этоксикарбонил-5-(P -этоксиэтокси)карбонил1,4-дигидропиридина в 20 мл бензола добавляют О, 1 мл метилизоцнаната и 0,3 мл триэтиламина. Полученную смесь подвергают реакции при дифлегмировании в течение 1 ч. После охлаждения реакционную смесь экстрагируют этилацетатом и экстрактный раствор
28 2-N02,CÝH ÎCH2 С Н
СН2
29 4-МО2 СЗНчОСН2 С2Н
2 промывают водой, сушат и затем концентрируют при пониженном давлении.
Остаток подвергают рекристиллизации из смеси: дииэопропиловый эфир— гексан с получением кристаллов в количестве 200 мг (42X) с т. пл. 148149 С.
Ультрафиолетовый спектр (в МеОН):
Лщ кс= 236, 355 нм.
Инфракрасный спектр (KBr), см ";
3390, 3280, 2980, 1680, 1640, 1610, 1535, 1480, 1355, 1280, 1205, 1120, 1095, 905, 830, 780, 760, 715.
Аналогично получают соединения
34-42 (табл. 4).
1097195
Таблица 4
32006 COOR
3 2 ®
СоИК-спектр (KBr), см
Т. пй., С
ВыУФспектр (в МеОН)
Макс "и еди
2 ход
Х нения
СН3 67 136-137 236,355 3380, 3290, 2970, 1680, 1640, 1610, 1530, 1480, 1350, 1275, 1200, 1120, 34 С Н ОСН2СНг СгН
1100 905, 830, 780, 760, 715
122 235,355 3370, 2980, 1680, 1640, 1610, 1530, 1480, 1350, 1275, 1205, 1120, 1095, 905, 830, 780, 760, 35 Изо-С Н1ОСН СгН
710
СНЗ 60 152-156 235,355 г г г
ОСН
36 Сг"К
3370» 3280» 2980» 1680»
1640, 1610, 1530, 1480, 1350, l275, 1205, 1100, 905, 830, 780, 760, 715
37 СН
2980, 1680, 1640, 1530, 1485, 1355, 3380, 1610, 1280, 1205, 1100, 910, 830, 780, 760, 715 г
СН 65 119-120 236,355
38 С Н 10СН г СН гСН2
2
ОС Н.
2960» 2870»
1600, -1530, 3300, 1635, 1 350
1250, 1015, 1130, 900, 780 >
750, СН2СН ОСЗН7 СН 71 152 236»355
155,5
3350, 1685, 1480, 1200»
990, 760, 1275, 1100, 830, 710
1097195
Продолжение табл. 4
СН СН ОСН С Н „ 61 148-!52 235,355 3350, 2950, 1680, 1640, 39 С Н
1480, 1350, 1095, 1060, 1610, 13109
1530, 1210, 900 830 780 740 е
3350, 3000, 1685,,40 С2Н ОСН2СН, С Н
С H < 69 138-142 238, 356
1645,, 1350, 1600, 1530, 1480, 1310, 1205, 1100, 1080, 1070, 905, 850, 770, 740, 710, 825, 690
41 С Н ОСЫ СН2 СН2СН> 4-С Н С1 67 140-145 242,357
ОС Н-
3400, 3000, 1700, 1600, 1530, 1490, 1480, 1350, 1280, 1220, 1100, 1070, 1030, 900, 825, 770, 740, 705
42 СЗН1ОСН2СН2 СН2СН2ОС 3,4-С НЭС1г60 128-135 243,355
Нз
3420, 3300, 1690, 3100, 3000, 1670, 1610, 1750, 1595, 1530, 1480, 1350
910, 810, 755, 710 .
Й р и м е р 5. Получение 2-Nциклогексиламинокарбонилоксиметил-6метил-4-(2-нитрофенил)-3-этоксикарбонил-5-изопропоксикарбонил-1,4-дигидропиридина (соединение 14).
2-Оксиметил-6-метил-4-(3-нитрофе- 4О нил)-3-этоксикарбонил-5-изопропоксикарбонил-1,4-дигидропиридин (404 мг), метил-циклогексил-тиокарбамат (600 мг) и триэтиламин (0,4 мл) добавляют к перемешанному раствору пиридина 45 (10 мл) и ацетонитрила (2 мл) и полу- ченную. смесь перемешивают. При охлаждении и перемешивании к смеси по каплям добавляют 220 мг нитрата серебра.
Полученную смесь нагревают при 100 С 5О, в течение 4 ч. После охлаждения к реакционной смеси добавляют этилацетат и после удаления осадка путем фильтрации фильтрат промывают водой и сушат. Растворитель отгоняют путем 55 концентрирования при.пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывают иэ смеси: диизопропиловый эфир — гексан с получением кристаллов в количестве 250 мг (47,2X).
Соединение, полученное в соответствии с этим примером, имело т. пл. о
157-159 С, а аналитические данные, полученные на основании спектра ультрафиолетового и инфракрасного:по- . глощения и 1Н ядерно-магнитного резонанса, соответствуют продукту, полученному в примере 2 (соединение
14).
Пример 6. Фармакологическая активность.
Методы испытаний:
1. Расширение вен.
В соответствии с методом Лангендорффа (1895) эффект по расширению сосудов вен был испытан с использованием отделенных сердец кроликов.
Степень расширения вены оценивалась через величину (1 CD>0 г мл) дозу образца, требуемую для увеличения оттока крови из вены на 507.
2. Острая токсичность.
21 I 09719
Образцы соединений вводились внутривенно самцам мышей весом от 18-22 г, и значения 1.D о были получены. в со о ответствии с методом повышения и понижения.
3. Венозные эффекты на собаках.
Общее кровяное давление (ВР) было выражено в процентах увеличения по сравнению с контрольным экземпляром.
Эффекты по.расшйрению вены, полученные на отделенных сердцах кроликов,,и данные по острой токсичности, полуI ченные на мышах, представлены в табл. 5.
Таблица 5
Острая токсичность
LD5oå мг/кг,живого веса
Расширение вен ICD г/мл
2,9x10"
11,5
2,4х10
207
3,2х10
?1, З,бх10
167
З,бх10
4,8х10
104
IСобаки породы "гончих" (весом 1316 кг) подвергались операции — вскрытию грудной клетки разрезом при анес- 1О тезки центобарбиталом натрия, и проба, была введена в сердечную левую коронарную переднюю нисходящую артерию каждого из животных, при этом изме рялся поток крови в вене (CF) с помощью электромагнитного расходомера.
С другой стороны, проба вводилась в обнаженную правую бедренную артерию, и поток крови в бедренной артерии (FAF) измерялся с помощью электромаг- 2б нитного расходомера. Полая игла (канюля) вводилась в левую бедренную артерию, и общее (соматическое) кровя1
Наименование соединений
2, 6-Диметил- 4-(2-иитрофенип)3,5 диметоксикарбонил-1,4дигидропиридин(нифедипин) 2-Аминокарбонилоксиметил-бметил-4-(3-нитрофенил)-3,5диэтоксикарбоиил-1,4-дигидропиридин
2-N-Метиламинокарбонилоксиметилб-метил-4(3-нитрофенил)-3,5диэтоксикарбонил-1,4-дигидропиридин
2-Аминокарбонилоксиметил-6метил-4(3-нитрофенил)-3,5диметоксикарбонил-1,4-дигидропиридин
2-N-Иетиламинокарбонилоксиметилб-метил-4-(3-нитрофенил)-3,5диметоксикарбонил-1,4-дигидропиридин
:;- 2-Аминокарбонилоксиметил-6 метил-4-(2-нитрофенил)-3,5диэтоксикарбонил-1,4-дигидро.пиридин ное давление (BP) измерялось с помощью датчика.
Частота сердцебиения (НР) измерялась с помощью электрокардиографа и регистрировалась на кардиограмме.
Образец раствора вводился внутривенно в правую бедренную вену.
Поток крови в вене (CF), поток крови в бедренной артерии (FAF) и частота сердцебиения (НР) были выражены в процентах увеличения после инъ екции каждого из образцов по отношению к соответствующим контрольным значениям, полученным после инъекции соляного раствора.
1097195
4,5х10
2,4х10
2,3х10.
3,4х10
136
3,0х10 7
2,5х10
123
1,5х10
123
4,0х10
104:
3,5х10
3,6х10
184
2,8х10
3,3х10
2-N-Метиламинокарбонилоксиметил6-метил-4-(2-нитрофенил)-3 5диэтоксикарбонил-1,4-дигидропиридин
2-Аминокарбонилоксиметил-6метил-4-(3-нитрофенил)-3-этоксикарбонил-5-изопропилоксикарбонил1,4-дигидропиридин
2-N-Иетиламинокарбонилоксиметил6-метил-4-(3-нитрофенил)-3-этоксикарбонил-5-изопропоксикарбонилм1,4дигидропиридин
2-Аминокарбонилоксиметил-6-метил4-(3-нитрофенил)-3-этоксикарбонил5-(fb -пропоксиэтокси)-карбонил1,4-дигидропиридин
2-Аминокарбонилоксиметил-6-метил4-(2-нитрофенил)-3-этоксикарбонил5-(P -пропоксиэтокси)-карбонилl,4-дигидропиридин
2-Аминокарбонилоксиметил-6метил-4-(3-нитрофенил)-5этоксикарбонил-3-(g -пропоксиl этокси)-карбонил-1,4-дигидропиридин
2-Аминокарбонилоксиметил-6-метил4-(3-нитрофенил)-3,5-бис-(р -пропоксиэтокси)-карбонил)-1,4-дигидропиридин 2-N-Метиламинокарбонилоксиметил6-метил-4-(З-нитрофенил)-3,5-бис ((p -пропоксиэтокси)-карбонил)1,4-дигидропиридин
2-N-Циклогексиламинокарбонилоксиметил-6-метил-5-этоксикарбонил-3-(-метоксиэтокси)карбонил1,4-дигидропиридин
2-Аминокарбонилоксиметил-6-метил4 -(2-хлорфенил)-3,5-бис((р -метоксиэтокси)карбонил)-1,4-дигидропиридин
2-(4-Хлорфенил)-аминокарбонилоксиметил-6-метил-4-(3-нитрофенил)3-этоксикарбонил-5-изопропоксикарбонил-1,4-дигидропиридин
2-N-Фениламинокарбонилоксиметил6-метил-4-(3-нитрофенил)-3-этоксикарбонил-5-изопропоксикарбонил1,4-дигидропиридин
Продолжение табл. 5
1097195
Таблица 6
1 (Соединение
Нифедипин
48
30
3
14
10
12
51
3
3
13
38
Таблица 7
Соединения
ВР, X уменьшения
HP
Ж увеличения
Нифедипин
О,Ь
10
10
24
26
25
10
Иэ табл. 5 следует, что соединения формулы 1 обладают сильным эффектом расширения вен по отношению к веноэной системе. Острая токсичность этих соединений является низкой и составляет 1/62-Аминокарбонилоксиметил-6-метил4-(3-нитрофенил)-3,5-диэтоксикарбонил-1,4-дигидропиридин
2-Аминокарбонилоксиметил-6- метил4-(3-нитрофенил)-3,5-бис(ф -пропоксиэтокси)-карбонил)-1,4-дигидропиридин
2-N-Метиламинокарбонилоксиметил6-метил-4-(3-нитрофенил)-3 5-бис(ф— пропоксиэтокси)-карбонил)-1,4-дигидрониридин
2-(4-Хлорфенил)-аминокарбонилоксиметил-6-метил-4-(3-нитрофенил)-3этоксикарбонил-5-изопропоксикарбонил-1,4-дигидропиридин
Доза, FAF мг/кг 7. увеличения
2 3
1 -3
3 -4
1/.I7 от острой токсичности нифедипина.
Влияние дозы на бедренной артерии, давление и частоту чих собак показано поток крови в вене, общее кровяное сердцебиения гонв табл. 6 и 7.
Доза, мг/кг CF 7 увеличения
27
1097195
Продолжение табл. 7
10
10
0
-10
10
Составитель В. Борисова
Редактор В. Данко Техред М.Надь Корректор А. Тяско
Заказ 3846/43 Тираж 410 Подписное
BHHHIIH Государственного комитета СССР по делам изобретейий и открытий
113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5
Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4
Из табл. 6 и 7 следует, что представленные соединения увеличивают поток крови через вену (CF) в соот- 2О ветствии с увеличением их дозировки, и их эффективность эксвивалента или превышает соответствующую эффективность нифедипина, Из этих данных также следует, что эти воздействия на венозную систему являются достижимыми без сколько-нибудь значительного воздействия на частоту сердцебиения (НР). Таким образом, сердце при этом не испытвает дополнительной на- Зо грузки, что в сочетании с минимальной токсичностью делает соединения формулы I ценными венорасширяющими лекарственными препаратами.
На основании результатов раздйль-. ного фармакологического теста, в соответствии с которым 1-10 мг/кг живого веса соединений 3,26 и 38 вводилось внутривенно, было установлено, что они вызывают увеличение потока крови мозга и потока периферической крови на 40-50Х, что указывает на то, что соединения формулы 1 также могут быть использованы в качестве мозговых сосудорасширяющих препаратов и периферических сосудорасширяющих препаратов.
Таким образом, предлагаемый способ дает возможность получать соединения с меньшей токсичностью и более. выраженными сосудорасширяющими свойствами чем изчестное вещество по структуре (нифедепин).
