Способ получения 3-тиовинилцефалоспоринов или их солей
Способ получения 3-тиовинилцефалоспоринов общей формулы I ilL - - ЙОНН-р-Г 1 .:(lH.eH-e-Si к О OR г dOOKj в виде син-изомеров Ё- или Z конфигурации , где R - 1,3,4-тиадиазолил-2, свободньй или замещенный в положений 5 метилом, диметиламинометилом или ацетиламино метилом , 1-метил-3-карбметокси-1,2,4-триазолил-5, тетразолил-5, замещенный в положении 1 метилом, формилметилом , оксиэтилом или ацетиламиноэтилом, 2-пиридил-1-оксид , 6-метил-З-пиридазинил-1-оксид или 5,6-диоксо-1 ,4,5,6-тетрагидро -1,2,4-триазин-З-ил, замеценный в положении 4 2-оксопропилом , группой формулы -СН, -сн . R 2 2 4 где R. - ОКСИ-, амино-, формил, меТОКСИ- , метилтио-, ацетамиДО- , формилокси-, ацетилокСИ- , карбамоилокси-, карбметоксиамино- , глицилокси-, метансульфонамидо-, аминоацетамидоили метилуреидо-радикал , или группой формулы -СН. - СН - R.. i Re где Rg - оксигруппа и R g - формил СП или оксиметил или Rg и Re вместе с атомом углерода,с которым они связаны, образуют тиазолидинил,или группой формулы -СН, - СН R где R - кислород, метилен или оксииминоили метоксиимино-радикал в виде смеси сини анти-изомеров; R - водород, метил, винил или цианометил; Rj - водород или сдожноэфирная защитная группа, такая как бензгидрил, или их солей, отличающийс я тем, что соединение формулы II V R&N: C-CO-S-K, Nи -№ , ORO
СОЮЗ СОВЕТСКИХ
СОЦИАЛИС ПЕВЧЕСКИХ
РЕСПУБЛИК
-СН„- СН = В., > где R — кислород метилен или оксиl
» нмино- или метоксиимино-радикал в виде смеси син- и анти-изомеров;
R — водород, метил, винил или к цианометил
R — водород или сложноэфирная з защитная группа, такая как бензгидрил, или их солей, о т л и ч а ю щ и и с я тем, что соединение формулы II в виде син-изомеров Е- или Z конфигурации, где R„ — 1,3,4-тиадиазолил-2, свободный или замещенный в положения 5 метилом, диметиламинометилом или ацетиламино, метилом, 1-метил-3-карбме— токси-1,2,4-триазолил-5, тетразолил-5, замещенный в положении 1 метилом, формилметилом, оксиэтилом или ацетиламиноэтилом, 2-пири- дил-1-оксид, 6-метил-3-пиридазинил-1-оксид или 5,6-диоксо-1,4,5,6-тетрагидро-1,2,4-триазин-З-ил, замеи с — со-s-З, )
1!
ОК
ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР
ПО Е М ИЗ БР ИЙ И ОТКРЫТ (21) 2991491/23-04 (62) 2925202/04 (22) 15. 10.80 (23) 21.05.80 (31) 8003057 (32) 12.02.80 .(33) Франция (46) 15.06.84., Бюл. N - 22 (72) Даниель Фарж, Пьер Ле Руа, Клод Иутоннье и Жан-Франсуа Пейронель (Франция) (71) Рон-Пуленк Эндюстри (Франция) (53) 547. 869. 1. 07 (088. 8) (56) 1. Патент СССР N 841590, кл. С 07 Р 501/06, 1977. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 3-ТИОВИНИЛЦЕФАЛОСПОРИНОВ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ. (57) Способ получения 3-тиовинилцефалоспоринов общей формулы I
6 (» -с»-ан-d-»1
OR 2 400R з
„,SU„„1098522 A
Я(Я) С 07 Р 501/06; С 07 D 501/24//
// А 61 К 31/545 щенный в положении 4 2-оксопропилом, группой формулы
-СН -СН вЂ” R я где R — окси-, амино-, формил, метокси-, метилтио-, ацетамидо-, формилокси-, ацетилокси-, карбамоилокси-, карбметоксиамино-, глицилокси-, метансульфонамидо-, аминоацетамидо- или метилуреидо-радикал, или группой формулы
-СН вЂ” СН вЂ” R
R6 где R — оксигруппа и R6 формил или оксиметил или R- и К. вместе с атомом углерода,с которым они связаны, образуют тиазолидинил,-! или группой формулы
1098522 в виде ""- Ra
Кик
О
5 2 .
СЯ=СН-0-80) С Н.11.— СН-
О соовз соли.
О- 2 (ooa син-изомера, защитная группа, такая как тритил; имеют указанные для R„ R, значения, при условии, что в случае наличия в заместитегде К" — сложноэфирная. защитная группа, такая как бензгидрил, при нагревании в среде инертного органического растворителя, полученный сульфоксид восстанавливают треххлористым фосфором при охлаждении в среде инертного органического раствориИзобретение относится к способу получения новых антибиотиков цефалоспоринового рчда, а именно новых 3-тиовинилцефалоспоринов,или их солей, которые могут найти применение в
5 медицине в качестве лекарственных веществ.
Известен способ получения биологически активных производных 7-f2-(амино-4-тиазолил)-2-алкоксиимино- 1g ацетамидо)-3-(1,2,4-тиадиазол-5-илтиометил)-3-цефем-4-карбоновой кислоты ацилированием соответствующего производного 7-амино-3-(1,2,4нгЮ 1 — - C бовы
О в виде син-изомеров, Е- или Z-конфи- гурации, где R 1,3,4-тиадиазолил-2,. свобод- 25 ный или замещенный в положении 5 метилом, диметиламино" метилом или ацетиламинометилом, 1-метил-3-карбметокси— 1,2,4-триазолил-, тетралях свобс дных амина-, окси-, или формильнf,lx групп они защищены и К„не может
I означать атом водорода, подвергают взаимодейгтвию с соединением формулы теля, в полученном продукте удаляют группы, защищающие амико-, оксиили формильные группы, и выделяют целевой продукт в виде свободной кислоты или ее сложного эфира, такого как беизгидриловый, или в виде
-тиадиазол-5-ил-тилметил)-3-цефем-4-карбоновой кислоты реакционноспособным производным 2-(2-тритиламино-4-тиазолил)-2-алкоксииминоуксусной кислоты с последующим удалением защитной тритильной группы 1).
Целью изобретения является получение новых антибиотиков цефалоспоринового ряда, расширяющих арсенал средств воздействия на живой организм.
Зта цель достигается тем, что согласно способу получения 3-тиовинилцефалоспоринов общей формулы золил-5, замещенный в поло- . жении 1 метилом, формилметилом, оксиэтилом или ацетиламиноэтилом, 2-пиридил-1—
-оксид, 6-м. тил-3-пиридазинил-1-оксид или 5,6-диоксо-1,4,5,6-тетрагидро-1,2,4-триамин-3-ил, замещенный
3 !098522 в положении 4 группой 2-оксопропилом, формулы
-СН вЂ” СН вЂ” R г z 4 в виде син-изомера, где КЗ вЂ” защитная группа, такая как тритил;
К и К, имеют указанные для К„ и К, значения, при условии, что случае наличия в заместителях свободньгк амико-, оксиили формильных групп они заI щищены, и R, не может означать атом водорода, подвергают взаимодействию с соединением формулы
-СН -СН = R
2 Т
О
t (хп) н я си=си-о-во; с н -(.н, 5 где К вЂ” окси-, амино-, формил, метоксц-, метилтио, ацетамидо-, формилокси-, ацетилокси-, карбамоилокси-, карбметоксиамино-, глицилокси-, метансульфонамидо-, аминоацетамидо, или метилуреидо-радикал, или группой формулы
СН вЂ” СН вЂ” R 15
R где R — оксигруппа и R< — формил или оксиметил или R < и R< вместе с атомом углерода, с ZO которым они связаны, образуют тиазолидинил, или группой формулы где К вЂ” кислород, метилен или оксиимино, или метоксиимино-радикал в виде смеси син- и анти-изомеров;
R — водород, метил, винил или цианометил;
R, — водород или сложноэфирная защитная группа, такая как бензгидрил, или их солей, соединение формулы
RgxH s
N c-cDs — к
ОК (.OOR где R — сложноэфирная защитная груп- па, такая как бензгидрил, при нагревании в среде инертного органического растворителя, полученный сульфоксид восстанавливают треххлористым фосфором при охлаждении в среде инертного органического растворителя, в полученном продукте удаляют группы, защищающие амино-, окси- или формильные группы, и выделяют целевой продукт в виде свободной кислоты или ее сложного эфира, такого как бензгидриловый, или в виде соли.
Новые соединения формулы 1 могут быть подвергнуты очистке физическими способами, такими как христаллизация или хроматография.
Новые производные цефалоспорина, а также их фармацевтически пригодные соли обладают антибактериальными свойствами. Они обладают значительным, действием как ln v1vo так и in
v1tro на грамположительные и грамотрицательные бактерии.
В условиях in vitro продукты формулы I проявляют активное действие
° при концентрации 0,5-15 мгк/см на штаммы стафилококков, чувствительных к пенициллину (Staphylococcus aureus
Smith), при концентрации 1-30 мкг/см на штаммы стафилококков, стойких к пенициллину (Staphylicoccus aureus
NB9), при концентрации 0,001
1 мкг/см на кишечную палочку (Escherichia coli, штамм. Nonod) и при концентрации 0,06-30 мкг/смэ на возбудитель пневмонии (Klebsiella pneumoniae). Кроме того, некоторые соед р кения проявляют активное действие при концентрации 0,01-30 чкг/см на proteus morgani и при 0,1-30 мкг/см на Enteribacter aегоgenes.
В условиях in vivo продукты формулы I оказывают активное действие, как выявлено при испытаниях на мышах, на Staphylococcus aureus Smith, чувствительный к пенициллину С, при дозе 0,2-15 мг/кг в день (подкожная
1098522 инъекция) и на кишечную палочку (Eseherichia coli, штамм Monod) при подкожном введении 0,001-10 мг/кг в день.
Доза LD> продуКтов формулы I на- 5 ходится в йределах от 1,5 .г/кг до значения, превышающего 2,5 r/кг, при вводе этих продуктов в организм мышей путем подкожной инъекции.
Пример 1. Смесь 1,16 r 6-амино-2-бензгидрилоксикарбонил-8-оксо-.5-оксид-3-(2-тозилоксивинил)-5-тиа-1-азабицикло-(4,2,0)-октена-2 конфигурации Е, 35 см диметилформ. амида, 1,67 г 5-(2-метоксиимино-2- 1S
-(2-тритиламино-4-тиазолил)-ацетилтиЬ)-2-метил-1,3,4-тиадиазола, синизомер, и 0,35 см N,N-диизопропилэтиламина перемешивают в течение 1 ч при 60 С в атмосфере азота. Смесь раз-, 20 бавляют 140 см этилацетата, раствор промывают трехкратно 70 см воды, высушивают над сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают досуха при 20 С и
20 мм рт.ст. (2,7 кПа). Остаток раст- 25 воряют в 25 см метиленхлорида, добавляют 5 силикагеля Merck (0,06-0,2 мм) выпаривают досуха при 20 С и 20 мм о рт.с. (2,7 кПа) и этот порошок вводят в хроматографическую колонку диамет- 30 ром 2 см, заполненную 35 г силикагеля Merck (0,06-0,2 ми).. Элюирование осуществляют последовательно 100 смз смеси циклогексан — зтилацетат в объемном соотношении 80:20:250 см 35 (60:40), 500 см (40:60); 500 см (20:80) и 500 см чистого этилацетата, при этом собирают фракции объемом
60 см . Фракции 1?-26 выпаривают досуха при 20 С и 20 мм рт.ст. (2,7 кПа)4б и в результате получают 0,56 r 2-бензгидрилоксикарбонил-7-j2-метоксиимино-2-(2-тритиламино-4-тиазоли)-ацетамидо1-3-(2-(2- метил-1,3,4-тиадиазол-5-ил-тио)-винил-18-оксо-5-оксид-5- 45
-тиа-1-азабицикло-(4,2,0)октена-2, син-изомер конфигурации Е, в виде безе розоватого цвета.
ИК-спектр (СНВ,), см : 3380, 1800, !
725, 1680, 1515 1490, 1445, 1045, 935, 750.
ЯИР-спектр (350 ИГц, CDCl, ) d" ч. /млн. (I Гц): 2, 72 (синглет, ЗН, -СН, ); 3,28 и 4,08 (2 дублета, 18, 2Н, -$СН -); 4,07 (синглет, ЗН, -ОСН,); 4,60 (дублет, I = 4, 1Н, Н в 6); 6,16 (дублет дублет, I = 4 и 9, 1Н, Н в 7); 6,71 (синглет, 1Н, Н тиазола); 6 95 (синглет, 1Н, -СООСН-); ?,07 (синглет, 1Н, -NHC(C Н )з); 7,23 и 7,33. (2 дублета, 16, -СН=СН-);
К раствору 5,11 г 2-бензгидрилоксикарбонил-7- 2-метоксиимино-2 — (2-тритиламино-4-тиазолил)-ацетамидо)- 3-(2-(2-метил-1,3,4-тиадиазолил-5):
-тиовинил)-8-оксо-5-оксид-5-тиа-1—
-азабицикло(4,2,0)октена-2, син-изомер конфигурации Е, и 2, 1 см диметилацетамида в 50 см .метиленхлорида добавляют при -8"С и при одновременном перемешивании О, 93 см трихлорида фосфора. Смесь перемешивают в течение
1 ч при -8 С и разбавляют ее 1 л этило ацетата, промывают двукратно 250 смз полунасыщенного раствора бикарбона1 та натрия и двукратно 250 см полунасыщенного раствора хлорида натрия, высушивают над сульфатом натрия и выпаривают досуха при 20 С и 20 мм рт.ст. (2,7 кПа). Продукт выпаривания растворяют в 50 смз смеси циклогексан этилацетат (объемное соотношение
40:60) и вводят в хроматографическую колонку, диаметром 5 .см, цаполненную
150 г силикагеля Иеген (0,04-0,06 мм).
Элюирование осуществляют 3 л указанной ранее смеси под давлением 4 кПа, и собирают фракции объемом 125 см .
Фракции 10-20 выпаривают досуха при
20 С и 20 мм рт.ст. (2,7 кПа). В результате получают 2,69 r 2-бензгидрилоксикарбонил-7-(2-метоксиимино-2-(2-тритиламино-4-тиазолил)-ацетамидо)-З-j2-(2-метил-1,3,4-тиадиазолил-5)тиовинил)-3-оксо-5-тиа-азабицикло(4,2,0)остена"2, син-изомер конфигурации E в виде безе желтого цвета.
ИК-спектр (СНВ,), см ": 3390, 1785, f720, 1685, 1515, 149, 1445, 1045, 94, 755.
ЯИР-спектр (350 ИГц, CDC1,) d ч./млн. (I, Гц): 2,75 (синглет, ЗН, -СН,); 3,60 и 3,69 (2 дублета, I=18, 2Н, -SCH ); 1,09 (синглет, ЗН, -ОСН,.)1 5,09 (дублет, I=4, 1Н, Н в 6);
5,93 (дублет, дублет, I=4 и 9, 1Н в
7), 6,75 (синглет, 1Н, Н тиазола);
6,98 (синглет, 1Н, -СООСН-); 7,0 (синглет, 1Н, -NH-С(СБН ) ); 7,22 (дублет, f = 14, 1Н, -CH=CHS-).
Смесь 2,37 г 2-бензгидрилоксикарбонил-7-(2-метоксиимино-(2-тритиламино-4-тиаз олил) -ацетамидо -3- j2-(2-ме тил-1, 3, 4-тиадиаз олил-5 ) тиовинил—
-8-оксо-5-тиа-1-аз а-бицикло (4, 2, О)—
-октена-2, син-из омер конфигурации
1098522
8 карбонил-8-оксо-5-оксид-3- (2-тозилоксивинил)-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)-октена-2 конфигурации Е в виде порошкообразного продукта светло-корич5 невого цвета.
Rf = 0,32 (хроматография на силикагеле, элюент — смесь метиленхлорид— метанол в объемном соотношении я.. 85:15).
5-(2-Метоксиимино-2-(2-тритиламино-4-тиазолил-ацетилтио1-2-метилют -1,3,4-тиадиазол, син-изомер, может быть получен следующим образом.
К охлажденной до 4 С суспензии
8,88 г (2-метоксиимино-2-(2-тритил-3- амино-4-тиазолил-)) -уксусной кислоты, син-изомер, и 2,64 г 5-меркапто-2о- -метил-1,3,4-тиадиазола в 200 см
ry- этилацетата добавляют при одновреро-20 менном перемешивании однократно
4,96 r N,N-дициклогексилкарбодиими1
О, да. Смесь перемешивают в течение
4 ч при 4 С, фильтруют суспензию, промывают двукратно 200 см воды, двукратно 100 см полунасьпценного раствора бикарбоната натрия и 100 см насьпценного раствора хлорида натрия, высушивают над сульфатом натрия, о
Н фильтруют, выпаривают при 20 С и
З0 20 мм рт. ст. (2,7 кПа) до остаточиа- ного объема 20 см и фильтруют,фильт6, рат разбавляют 200 см петролейного
). эфира, фильтруют и в результате полу-
2 Э чают 6,2 r сырого целевого продукта желтого цвета.
)- Очистку осуществляют следующим образом.
Полученный продукт подвергают обработке циклогексаном (220 см ) при кипячении с обратным холодильниноком, фильтруют в горячем состоянии, л} фильтрат выпаривают до получения остаточного объема 30 см при 20 С ани 20 мм рт.ст, (2,7 кПа), фильтруют
4 и в результате получают 4,5 г 5-(2-метоксиимино-2-(2-тритиламино-.4-тиазолил)-ацетилтио1-2-метил-1,3,4-тиадиазола, син-изомер.
ЯМР-спектр (80 МГц, CDC13) д, ч./млн. (I, Гц): 2,85 (синглет, ЗН, -CH ); 4,08 (синглет, ЭН,=NÎCH );
6,60 (синглет, tH, Н тиазола).
ИК-спектр (CHBr,), см ": 1695, 1605, 1580, 1530, 1490, 1450, 1050, 900.
Е, и 30 см муравьиной кислоты с добавкой 14 см воды перемешивают при 50 С в течение 15 мин. Смесь ах лаждают, разбавляют 16 см воды и фильтруют. Фильтрат выпаривают досу ха при 30 С и 0,05 мм рт.ст. (0,007 кПа), и остаток растворяют трехкратно в 50 см этанола, выпари вая досуха после каждого растворени
Полученный твердый продукт перемешивают при 50 С в 35 см этанола в течение 25 мин, фильтруют, промыва двукратно 20 см этилового эфира и выпаривают. В результате получают
1.,18 r 7-(2-(2-аминотиазолил-4)-2-метоксииминоацетамидо -2-карбокси
-(2-(2-метил-1,3,4-тиадиазолил-5)тиовинил)-8-оксо-5-тиа-1-азабицикл (4,2,0)-октена-2, син-изомер конфи рации Е, в виде порошкообразного и дукта желтого цвета.
ИК-спектр (KBr), см : 3400, 320
3100, 2200, 1775, 1675, 1530, 1045
940.
ЯМР-спектр (350 МГц, DMSod ) d", ч./млн. (I Гц): 2,74 (синглет, ЗН
-СН ); 3,67 и 3,94 (2 дублета, I
18, 2Н, -SCH -); 3,86 (синглет, ЗН
-ОСН),); 5,21 (дублет, I = 4, 1Н, в 6); 5 80 (2 дублета, I = 4 и 9, 1Н, Н в 7); 6,75 (синглет, 1Н, Н т зола); 7 ° 12 и 7,17 (2 дублета, I=1
2Н, -СН СН-); 7,20 (синглет, 2Н-NH
9,63 (дублет, I = 9, 1Н, -СОИМ-).
7-Амино-2-бензгидрилоксикарбонил
-8-оксо-5-оксид-3-(2-тозилоксивинил
-5-тиа-1-аэабицикло(4,2,0)-октен-2 может быть получен следующим образ
Раствор 54,3 r 2-бензгидрилокси карбонил-7-трет-бутоксикарбонилами
Ъ
-8-оксо-5-оксид-3-(2-тозилоксивини
-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)-октен-2 конфигурации Е и 30,4 r гидратиров ной п-толуолсульфокислоты в 1,4 л ацетонитрипа перемешивают при 35 С о в течение 2 ч. Раствор выпаривают досуха при 30 С и 20 мм рт.ст. (2,7 кПа), продукт выпаривания рас ряют в 1 л этилацетата, промывают двукратно 500 смз полунасьлценного раствора бикарбоната натрия в двукратно 500 см полунасьпценного рас вора хлорида натрия, высушивают на сульфатом натрия и выпаривают досуха при 20 С 20мм.рт.ст. (2,7 кПа). Оста- ток растирают, смешивая с 200 см простого эфира. В результате получают 28,13 г 7-амино-2-бензгидрилоксиПример 2. Смесь 0,23 г 7-амино-2-бензгидрилоксикарбонил-8-оксо-5-оксид-3-(2-тозилоксивинил)—
-5-тиа- 1-аэабицикло(4,2,0)-октена-2
1098522 конфигурации Е, 15 см диметилформамида, 0,40 г 4 (2,2-диметоксиэтил)—
-5,6-диоксо-3- 2-метоксиимино-2-(2-тритиламино-4-тиазолил)-2-ацетилтио)-1,4,5,6-тетрагидро-1,2,4-триазина, 5 син-изомер, и 0,07 см N,N-диизопропилэтиламина перемешивают в течение
5 ч при 60 С в атмосфере азота. Смесь разбавляют 60 см этилацетата, промывают раствор трехкратно 30 см воз 10 ды, затем двукратно 30 см полунасыщенного раствора хлорида натрия, высушивают над сульфатом натрия, фильтруо ют и выпаривают досуха при 20 С и
20 мм рт.ст. (2,7 кПа) . Остаток растворяют в 10 см метиленхлорида, добавляют 2 силикагеля Merck (0,06о
0,2 мм) и выпаривают досуха при 20 С и 20 мм рт.ст. (2,7 кПа). Полученный порошкообразный продукт вводят в колонку диаметром 1,2 см, заполненную
8 г силикагеля Merck (0,06-0,2 мм).
Злюирование осуществляют последовательно 50 см смеси циклогексан этилацетат в объемном соотношении
80:20; 100 см (60:40); 200 смз
20:80 и 200 см чистого этилацетата, при этом собирают фракции объемом
25 смз. Фракции 12-19 выпаривают досуха прн 20 С и 20 мм рт.ст. (2,7 кПа) 3î и в результате получают О, 19 г 2-бензгидрилоксикарбонил-3- 12- j4-(2,2— диметоксиэтил)-5,6-диоксо-1,4,5,6-тетрагидро-1,2 4-триазинил-3-3-тиовинил3-7-(2-метоксиимино-2-(2-тритил- 35 амико †-тиазолил)-ацетамидо) -8-оксо-5-оксид-5-тиа-i àçабицикло(4,2,0)—
-октена-2, син-изомер конфигурации
Е, в виде безе беж ього цвета.
ИК-спектр (KBr), см : 3380, 3250, 40
1795, 1720, 1685, 1520, 1490, 1445, 1040, 940, 760, 700.
ЯМР-спектр (350 МГц, CDC1 ) d, ч./млн., (I, Гц): 3,34 и 4 12 (2 дублета, I = 18, 2Н, -БСН -); 3,40 (син 45 глет, 6Н, -ОСН ); 3,94 — 4,06 (мультиплет, 5Н, -ОСН, и NCH, -); 4,60-4,68 (мультиплет, 2Н, Н в 6 и
-СН(ОСН ),); 6,07 (дублет-дублет, I = 4 и 9, 1H, Н в 7); 6,70 (синглет, 50 .1Н, Н тиазола); 6,82 (дублет, I=16, 1Н, -CH=CHS-); 6,96 (синглет, 1Н, -СООСН-).
Раствор 8,5 г 2-бензгидрилоксикарбонил-3-12-(4-(2,2-диметоксиэтил)—
-5,б-диоксо-1,4,5,6-тетрагидро-1,2,4-триазинил-З тиовинил J-7-f2-метоксиимино-2-(2-тритиламино-4-тиазолил)—
10.:
-ацетамидо)- 8-оксо-5-оксид-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)-октена-2, синизомер конфигурации Е, и 3 см диметилацетамида в 100 см метиленхлорида подвергают обработке 1,40 см о трихлорида фосфора при -10 С и, одновременном перемешивании. Через 1,5 v i а затем 2 ч каждый раз добавляют "
0,7 см трихлорида фосфора. Смесь разбавляют 600 см этилацетата, промывают двукратно 150 см 2Х-ного раствора бикарбоната натрия и двукратно
150 смз полунасыщенного раствора хлорида натрия, высушивают над сульфаI том натрия, фильтруют и выпаривают досуха при 20 С в вакууме (20 мм рт.ст., или 2,7 кПа). Остаток растворяют в 50 см этилацетата и раствор подвергают хроматографическому разделению в колонке (диаметром
3 см, высота 25 см), наполненной
Ъ
100 г силикагеля Merck с размером частиц 0,05-0,2 мм. Элюирование осуществляют 1 л этилацетата, собирают фракции объемом 200 см . Фракции
3,4 и 5 выпаривают досуха (20 мм о рт.ст., или 2,7 кПа) при 20 С. В результате получают 7,5 г 2-бензгидрилоксикарбонил-3-(2-(4-(2,2-диметоксиэтил)-5,6-диоксо-1,4,5,6-тетрагидро-1,2,4- триазинил-3)-тиовинил—
-7- " -метоксиминс-2-(2-титиламинотиазолил-4)-ацетамидоf-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло(4,2,О) -октена — 2, синизомер конфигурации Е, в виде безе оранжевого цвета.
ИК-спектр (CHBr ), см : 3380, f780, 1720, 1680, 1515, 1490, 1445, 755, 740.
ЯМР-спектр (350 МГц, CHBr3)(У, ч/млн. (I, Гц): 3 40 (синглет, СН, -СН(ОСН,),); 3,54 и 3,66 (2 дублета, I = 18, 2Н, SCH -); 3,98 (дублет, Х = 5, 2Н, NCH,-); 4,02 (синглет, ЗН, =НОСН ); 4,65 (триплет, 5, 1Н, -CH(OCH ; 5,08 (дублет, I = 4, fH, Н в б); 5,92 (дублет-дублет, 1 = 4 и 9, 1Н, Н в 7);
6,73 (синглет, 1Н, Н тиазола); 6,83 (дублет, Х = fá 1Н, -СН=СН-) 6,95 (синглет, -СООСН-).
Раствор 1,05 r 2-бензгидрилоксикарбонил-3-(2-(4-(2,2-диметоксиэтил)—
-5,6-диоксо-t,4,5,6-тетрагидро-1,2,4-триазинил-33 -тиовинил)-7-(2-метоксиимино-2-(2-тритиламинотиазолил-4)—
-ацетамидо1-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)-октена-2, син-изомер кон1098522
12 фигурации Е, в 20 см 98Х-ной муравьиной кисло ты под вер гают обработке о ври 50 С в течение 30 мин. Смесь выпаривают досуха при 50 С в вакууме (0,05 мм рт.ст., или 0,007 кПа), растворяют в 50 см ацетона, выпаривают досуха при 30 С в вакууме (20 мм рт.ст., или 2,7 кПа). Эту операцию повторяют дважды.
Твердый остаток подвергают обработке 50 смз ацетона при 60 С в течение 10 мин при одновременном перемешивании, суспензию охлаждают и фильтруют, высушивают твердЫй остаток и в результате получают 0,5 1 r 7-(2-(2-аминотиазолил-4)-2-метоксииминоацетамидоj -2-карбокси-З-(2-(5,6-диоксо-4-формилметил-1,4,5,6-тетрагидро-1,2,4-триазинил-З)-тиовинил -8-оксо-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)-октена-2, син-изомер конфигурации Е.
ИК-спектр (KBz), см ": 3500, 2300, 1770, 17 15, 1690, 1540, 1050, 950.
ЯМР-спектр (350 МГц, CF,GOOD)d", ч./млн. (I, Гц): 3,87 (АВ предел, 2Н, -8СН -); 4,30 (синглет, ЗН вЂ” OCH3)1
5,20 (синглет широкий, 2Н, NCH-);
5,38 (дублет, I = 4, 1Н в 6); 6,08 (дублет, I = 4, 1Н, Н в 7); 7,22 (дублет, I = 16, Н, -CH=CHS-); 7,50 (синглет, 1Н, Н тиазола); 7,72 (дублет, I 16, 1Н, =CHS-); 9,73 (синглет широкий, 1H, -CHO).
ЯИР-спектр (350 МГц, CF,CÎOD=D,O)d", ч./млн., (I, Гц): 3,82 (АВ предел, з5
2Н, -SCH -); 4,26 (синглет, ЗН, -ОСН,); 5,10 (синглет широкий, 2Н, ИСН -); 5,32 (дублет, I = 4, 1Н, Н в 6); 5,96 (дублет, I = 4, 1Н, Н в 7); 7,06 (дублет, Х = 16, 1Н, 40
-CH--СН-); 7,43 (синглет, 1Н, Н тиа зола); 7 56 (дублет, I = 16, 1Н, =СН-); 9,67 (синглет широкий, 1Н, -СНО).
4-(2,2-Диметоксиэтил)-5,б-дпоксо- 45
-3-(2-метоксиимино-2-(2-тритиламино- триазолил-4) -ацетилтио j 1, 4,5, б-тетрагидро-1, 2, 4-триаз ин, син-из омер, может быть получен следующим образом.
К охлажденному до 4 С раствору
0,89 г 2-метоксиимино-2-(2-тритиламинотиазолил-4)-уксусной кислоты, син-изомер, и 0,47 г (2,2-диметокси» этил)-5,6-диоксо-З-тиоксо-1,2,4-пергидротриазина в 20 см диметилформамида добавляют однократно 0,50 r
N,N-дициклогексилкарбодиимида, смесь перемешивают в течени» 1 ч при 4 С, о а затем в течение 3 при 20 С. Затем суспенэию фильтруют, разбавляют фильтрат 100 см этилацетата, промы- вают двукратно 50 смз воды, двукратно 50 см 1Ж-ного раствора бикарбоната натрия и двукратно 50 см полунасыщенного раствора хлорида натрия, высушивают над сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают досуха при
20 С и 20 мм рт.ст. (2,7 кПа) ° Оста" ток смешивают с 10 см изопропилового эфира и после фильтрации и сушси получают 0,91 r 3-(2,2-диметоксиэтил)-5,б-диоксо-3-(2-метоксиимино--2-(2-тритиламинотиаэолил-4)-ацетилтио3-1.4,5,б-тетрагидро-1,2,4-триазина, син-изомер, в виде порошкообразного продукта желтого цвета.
ЯМР-спектр (80 ИГц, СОС1 )д, ч./млн. (I, Гц): 3,30 (синглет, 6Н, -ОСН,); 4,05 (синглет, ÇH, =NOCH );
4,28 (дублет, I = 5, 2Н, . NCH );
4,66 (триплет, I = 5, 1Н, -СН=);
6,68 (синглет, 1Н, Н тиазола).
ИК-спектр (CHBr ), см ": 3380, 1720, 1585, 1525, 1490, l450, 1040, 900, 750, 730.
Пример 3. Смесь 0,614 r 7-амино-2-бензгидрилоксикарбонил-8-оксо-5-оксид-3-(2-тозилоксивинил)-5-тиа-i-азабицикло(4,2,0)-октена, конфигурация Е, 50 см диметилформамида и 0,70 г 4-(2-трет-бутоксикарбониламиноэтил)-5,6-диоксо-3-(2-метоксиимино-2-(2-тритиламинотиазолил-4)—
-ацетилтио)-1,4,5,6-тетрагидро-1,2,4-триазина, син-изомер, нагревают при
60 С в течение 6 ч в атмосфере азота. о
Смесь разбавляют 150 см этилацетата, промывают двукратно 120 см воды,двукратно 100 см 1 н. соляной кислоты, 100 см воды и 100 см насыщенного водного раствора хлорида натрия, высушивают над сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают досуха при о
20 С и 20 мм рт.ст. (2,7 кПа) . Остаток подвергают хроматографическому разделению в колонке диаметром 2,5 см, высотой 25 см, заполненной. 40 r силй" кагеля Merck (0,06-0,2 мм). Элюирование осуществляют 1 л этилацетата и собирают фракции объемом 60 см .Фракции 3-6 выпаривают досуха при 20 С и 20мм рт.ст. (2,7 кПа)..В результате получают 0,21 r 2-бензгидрилоксикарбонил-3-12-t4-(2- чрет.-бутоксикарбониламиноэтил)-5,6-диоксо-1,4,5,6-тетрагидро-1,2,4-триазинил-З)тиовинил -7-(2-метоксиимино-2-(2-тритил1098522
13 амина тиазолил-4) -аце т амида 3-8-ак с а-5-оксид-5-тиа-i-азабицнкло(4,2,0)-октена-2, син-нзомер конфигурации Е, в виде безе коричневого цвета.
Раствор 3,36 г 2-бензгидрилоксикарбонил-3-f2-(4-(2-трет.-бутокси1-карбониламиноэтил)-5,6-диоксо-1,4,5, б-тетрагидро-1,2,4-триазинил)-3 тиовинил )-7-j2-метоксиимино-2-(2-тритиламинотиазолил-4)-ацетамидо)-8-оксо- f0
-5-оксид-5-тиа-1-азабицикла(4,2,0)—
-октена-2, син-изамер конфигурации
Е, в 30 см метиленхлорида и 1,2 см диметилацетамида подвергают обработКе при -10 С в течение 1,5 ч 1,04см 15 трихлорида фосфора. Раствор разбавляют 150 см этилацетата, промывают
150 см 27.-нога раствора бикарбаната натрия и двукратно 100 смз палунасыщенного водного раствора хлорида нат-щ рия, высушивают над сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают досуха при
20 С и 20 мм рт.ст. (2,7 кИа). Продукт осаждают на 5 г силикагеля
Merck (размер частиц 0,06-0,2 мм) и подвергают хроматаграфическому разделению в колонке (диаметром 3 см, высота 15 см), заполненной 50 r силикагеля Merck (0,06-0,2 мм). Элюирование осуществляют 6 л этилацетата и собирают фракции объемом 600 см .
Фракции 2-7 выпаривают досуха при
20 С и 20 мм рт.ст. (2,7 кПа) и в результате получают 1,97 r 2-бензгидрилоксикарбонип-З-Т2- 4-(2-трет.бу35 токсикарбониламиноэтил)-5 6-диоксо†1,4,5,6-тетрагидро-1,2,4-триазинил-33-тиовинил) — 7-(2-метоксиимино-2-(2-тритиламинотиазолил;4)-ацетамидо)-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло(4 2 О)—
-октена-2, сии-изомер конфигурации Е, в виде безе желтого цвета.
ИК-спектр (KBr) см": 3400, 3280, 1790, 1715, 1695, 1590, 1520, 1495, 1450, 1040, 945, 755, 700.
ЯИР-спектр (350 МГц ЭИСО)д,ч./млн.
45 (I, Гц): 1,33 (синглет, 9И, -С(СН,);
3,20. (мультиплет, 2Н, -СН, CHN );
3,64 и 3,86 (2 дублета, I 18, 2Н, -SCH -); 3,83 (триплет, I = 6, 2Н, -CH, ÑÍ,N ); 3,84 (синглет, ЗН, ИОСЙ,); 6,25 (дублет, I = 4, 1Н, Н );
5,77 (дублет-дублет, I = 4 и 9, 1Н, Н); 6,72 (синглет, 1Н, Н тиазола);
6,92 (синглет, 1Н, -COOCH) 9,93 и
7,02 (2 дублета, Т = 12, 2Н, -СН=СН -S-); 8, 82 (сии гле т, 1 Н, N-H-);
9, 53 (дублет, Т = 9, 1Z, -NHCO-):
12,55 (синглет, 1Н, -NH-триазин) .
Смесь 1,88 r 2-бензгидрилоксикарбанил-3 — (2-(4-(2-трет. -буток сикарбон иламин тил) -5, 6 — диоксо-1, 4, 5, 6-те трагидро-1,2,4-триазинил-3)-тиавинил -7-(2-метоксиимино-2-(2-тритиламинотиазолил-4)-ацетамидо)-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0) -октена — 2, синизомер конфигурации Е, 35 см муравьиной кислоты и 15 см воды нагревают о при 50 С в течение 30 мин. Затем добавляют 20 см воды, смесь ахлаждао ют до 20 С, фильтруют и выпаривают досуха при 50 С и 0,05 мм рт.ст. (0,007 кПа) . Остаток двукратно растворяют в 100 смз этанола и после каждого растворения выпаривают досу— ха при 20 С и 20 мм рт.ст. (2,7 кПа) .
Остаток обрабатывают 50 см этанола при 45 С в течение 15 мин, фильтруют, промывают твердый остаток двукратно
20 см эфира и высушивают. В результате получают 1,08 г 7-(2 — (2-аминотиаз олил-4) -2-ме ток сиимин ааце тамидо)-3- (2- (4-(2-аминоэтил) -5, 6-диоксо—
-1, 4, 5, 6-те тра гидро — 1, 2, 4-триаз инил-31-тиовинил -2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0) — октена-2, син-изамер конфигурации Е, в виде формиата, представляющего собой парашкообразный продукт желтого цвета.
ИК-спектр (КВг). см : 3500, 2200, 1770 ° 1710э 1680э 1630э 1530 1380 ° !
040, 930 °
ЯМР-спектр (350 МГц, DMSO)Р, ч./млн. (I Гц): 3,12 (мультиплет, 2Н, -СН,-СН,-ИН,); 3,51 и 3,60 (2 дублета, I = 18, 2Н, -SCH, †); 3,85 (синглет, ЗН, CHON); 4,12 (триплет, I = 6, 2Н, ИСН,-СН,-ИН ); 5,12 (дублет, I = 4, 1Н, H ); 5 67 (дублет, дублет, Т = 4 и 9, 1Н, Н );
6,44 (дублет, I = 8, 1Н, — СН=СН-);
6,73 (синглет, 1Н, Н тиазала); 7,2 (синглет широкий, 2Н, -ИН,); 8,18 (синглет, 1Н, Н формиата), 9,55 (дублет, I = 9, 1Н, -NHCO-).
Эфир тиолавой кислоты, являющийся исходным продуктом, может быть получен следующим образом, К охлажденной до 4 С суспензии
2,17 г 2-метоксиимино-2-(2-тритиламинотиазолил-4)-уксусной кислоты, синизомер, и 1,05 г 4-(2-трет.-бутаксикарбониламиноэтил)-5,6-диоксо-3-тиоксо-1,2,4 — пергидротиазина в 50 см этилацетата добавляют 1,11 г N,N-дициклогексилкарбодиимида. Смесь пе ремешивают в течение 4 ч при 20 С, фильтруют и выпаривают досуха при
1098522
Аналогично, используя соответствующие исходные1получают соединения формулы 1, представленные в таблице.
10 о
20 С и 20 мм рт.ст. (2,7 кПа). Остаток растворяют в 20 см метиленхлорида и раствор вливают в 250 см диизопропилового эфира. После фильтрации.и сушки получают 0,73 г 4-(2-трет.-бутоксикарбонилйминоэтил)-5,6-диоксо-3-(2-метоксиимино-2-(2-тритиламинотиаэолил-4)-ацетилтио )-1,4,5,6-тетрагидро-1,2,4-триазина, син-иэомер, в виде порошкообразно го продукта желтого цвета.
ИК-спектр (СНВг,), см . 3440, 3390, 2820, 1710, 1585, 1530, 1450, 1390 ° 1370в 1050в 955э900 755 °
1098522
17 (»1
Р л с » в о (Ч л о
° л Ц
8 .(и е (с»
Се! м
Ю
00 м
Х СО (4 л
iA в
СО е ° О и ф » х
С» л (е4 л м (с» м (Г\
С» Ф » сО вq» П °
-и м «- » «»1
С»
° л в (4 л с» М
О c»w л
C4X t л (съ
О » о î
0»
I л
О л
1 б с 4 л л СО о-»
О» и о м л х л л а
Ю
° л л л о
° л ф Ге (d х (» л ((I (и е (л
1. л (»е M в м и o CI о (.Р
Х т.
g a и (-е л
О !
4 (С» щ с ъ
Я
Х (4 д и
u I л
С»
С0 О
О л
С» лM м м
° л с4 л ее ((»
Д е °
1 г е» л хи м (".»
О» л х м м
М л л (I»
С 4 л
C) л
Ц л х
«» е
v-o и и и
Ю мо
СО -б с4 С»» о (ч о м
М (О
M х л
О с» < сО (е4 (М» л л в мм(с» о ф I И х хю»
П х6 о оо (О б Ю м л л лХ(О сч
l а 1
<»» ((!
z а о х х ы ве хххх
D 2х х (»
1
d! х а а э
I И 5.
1 (й
6 ли ,«л х ц v о
Х в
II л (4 о -х ОХел лм! о
1 е
I е лое
1 C) y» II
1 Ич г
С
--и и
М О1 фе и «б » (С» л лХ л
CI (Ц л л )" л Ц л (»1 -э
° л л л х с! (и х - х
p е Ц х
° л
М О ф Я ф х х
+ л л и
«1»
О » л л х с» се4 с» О в л С(ъ
° ° и г- U (d (6 х х
Я (Ц
Ре л а х х
СО л лл
° л (и
Ц л о "ь ((» сч х
E O
СО л х х е 1 л М g
- (-- Q
v ф ел
-И
° л л
Х О еО л
Ое Х л им и
« л
° «» с» оо
C0 - C»,O л Х х в ее С» Ц Ц
Х О
О » аК
° a Щ II
1 е» л
О СО.(» О ее в л Л (I»
Х Х(с» а
О(ч ло л (О л«-е л ° л Я лСО еО О «е л е 1 с4 (4 ф ел Я е
II г.
° Х (И Х ел (с -» (U -е л О II I .С» (Ц (.» И -» сч х и л Ц л хх
- л П л а
\О С"» е» «1» л ° с» е Ц » л "Х л е л
М (» л О
С«4 w (I» П
° лО Ц л СО ееМ е — CO
Х л л а
Ю лц » л»» л о о .(»
° л е
О Я ее (Ч
1 е»Х л ° (с»
Х U л
«юо ф (» л
М л Ц g ев х
a(«4 л лЩ+е, в Х х I Х
-хИ л О О л Ц м ц л (» Х л л а U Х м -» х 1 м йд аа у -Е»
° л л (4 С4 ге (»е
0Q л л ° Х я ц мл-Х
o »
Ц л Ц с» х
О " Ю .С» л
М л
u -- 0 в- Х о (i» fl a ее О Ch а\ Х л «-» л о- о .л л °
Ю (Л С» + 1 о ц xv — o ох R H
-vx
О со л Q Л л л, О\ е л (» Х Ц мх л м
» (ч х
Х лсч лм ñï l3 Х лЛ сО л г о сО И (с Щ с» О с» в-O
«-» Х, л х а (иг л. aC0 л с
ОИ -Хо лИ
СО «М ((I
,О (d л
° л л Х (/» Х л - .4 е» х л л v
Ю (4 ее Ц Х И л х N
° ëO «-» л л хх л
«Х» О
Ю О
ЛжХ Щ ОС4
I (4 Ю « е CV л л л М Ц л
-Хсо "»л о с- —
Ю ° л,С) л Ц «, л
СЧ ф I .л-Ц О
Ю л vЮ С 4 лХ (4
СЭ--С»й ф—
-х (ч (хл— о о (СЯ а е
g p — И
1098522
20
=1:. йф и ин
I к н
1 о о
И
Rl н . со
СЧ н (ъ о
k( о
I о ((с о
3О
su
I Х л а О ьО ч,Ф
«) г« .a с(Ъ Я л а «Ъ (ГЪ л
° а «О гч СЧ О чг
° «
I л х л т» ж
° ь /
46 ч СЧ
СЧ ф а 00 л ьО «а
° ьь !
I !
1
I
1
«А
С.) о а и ж сч
И (Г\
Ch 00 со л о ъ
Ф о г
1 ьч х с«)
СЛ
«» ьО
° ь
СЧ
I р
° а
И
Ю о
Х л ь Хь сч л л О и «»
° °
Ф
5 л ь 1 о о
М
v г A
1 л
"3-ь I а .чЮ I л о х
Сьо (Ч ьО л
00 л о и л
«р л а (ГЪ
СЧ л О
О со
О л
СьЪ С Ъ (Ч х л
О С Ъ
О О л
С«) СьЪ
"C3 ь о
Ф л
СЗЪ
a 333
О СО о «Х сЧ с Ъ
СЧ л
° « о ц иъОИ ьО Й
СЪ 3=3. л-3
° л
Ф «ь
И х о
I х о
I хи
Х Р I м z
Р Ф I
3 (СЪ сс3 съ 1
«г
3Н (33 I
I (33 3И 1
3И О
u I ." В
I ь- — ч (6
: » л
«СЛ Со ((Ъ «« О л
° л
° a я),Ф ° а (6 гч ф (1 о сп х (н Д
g я н
f ххх о и
«
a« ьб
Х е» с(Ъ (6 и льг и «ъ
Н
\ Ф л « л «CI
Л О
СЧ
a .a(h
С1 -О
1 1 «
Оъ л ф л ° «
СЪ Х
«ф(О
Ж ачба
3 Ж I
I С.Э . л л Х
Х aч»
СЧ Х
СЧ л ьО л ь
4J ион ")
СЧ ло\ л
«О л С3 ((Ъ фо
СЪ
Х а
Ch c л л Х ф в (Ъ
О -ОЪ ч « л О л Н о г
tA (н ч» а .СЯ о
° l »«Щ о сн
ОЪ О а(Ч 3 ч» « мъ х л
O ь«л
00 ч Х ьО «ь
6 лo (6
o@
I1 (Ъ
° л л л л с«Ъ О о
Л а «а л lA «» ч фч лЬ) о о б а С3
Ц (СЪ сЧ ф л л
Оь (Г\ СO о ,« Ъь «л л
1 л
M О» О
1 Ж Ж еь ф и в съ
Я Х (3
83 -.О
Й
-о и
Д3 3 си
СЧ Ve 3
I о о (ч л «а
13 г ф л (ч О1 хл "в
vow я
«w
С- «Ъ а ьа(ьЪ а а лл 13
СЧ «ь О
« о
WO (НЪ я(Сч и и осп ф ((l
«Ъ а (Н «е
J«х х «
° с Ъ Н I и я
«Х съ .а о фи ьО а
-л сл;а С с"Ъ Сп ф а
° л (ьЪ «13 е г ч3 ь- Х ьч «а х
vХ (6 л
СО O a O ьч
« л «»
«С.3 .С3 л Н
Х чч С3 л
СЧ Д ьО ь-Ъ
О3 1 О .а ИН ьО - СЯ
Ж I ф (Ъа (33 л 1 О
Н Ж «Жс Ъ (33сЧ .и
О ьО И ((3 л Х ((3 ьО ф V 1«
Р I г
Il «A ьч °
Э л Х
Ь-р л «(3 ч» 1 g
«((м «о
ОХЮ ч- СЧ 1 о(СЪ eh И И Ф е л л 3Н ж
С«\ (Ъ ь-3 лЭ 34
О О„
Ду g Q г с;3 «Х
«ьО ъг ((3 «» C3 сЧ фФ
СО («Ъ фьн л Л
С Ъ ьО Х л л о лХ ье 33
О(ъ ф ((Ъ (4« 5
Ch g - 3 1
° посл а а СЧ
2Я
OVa I- (Ъ
Ф» л л
° а «Х Х СЧ л,, с3 «» °
O 1
Х л ча иЪR СЪ вЂ” О
«Ьь — ь-
° 6 (СЪ а I! И о! яи
° - ev ьО « m 1
-д
С.З.О Х
ln «Q ь ао Й ьО г г с Ъ лЛ л(7ь
Go x
° () 333 и
О л
° a .-х ъ ° ((3 г-
° ел ««(fl л Ц
Х Х с3 И
° «ьо - V г ((Ъ Х И Е (ue -хо и
C3iО (Ъu
1 - 1 аь
° Х (a о (ъ «(с х ю х - х (ъ «о н
"эо ИЙ
° 1 - 1 Я оо
Осп «с3 И -О (ъ «Хц gu
С«) ь- C4 »« Ъ С Ъ
21
t(л ° л л ° ë
С!
N л (» сне м
Х о
Ое я
Ю м о о, tf со
Рс
° М
Г о
М л л
Ю о О
° °
CA ! о и л х (! л х
° е»
»с е — л
И
И ч с") л
1 л н сО л
° с ь о о
Сч! о
СЧ м м м) Ю О л л
Ch о м м м
° л
00 сч л
Ю о
»с
С 1
04 х и х и
Х и
I х и
Ф о
Д вЂ” с>
Г !
1=в
1 Ж О
I C(,В .1 Х Х у
1 л
I (0 о
Х
A л
Г.ч л î
3ч ис
I ((.! с 1
М»
Ре Е
Е Х I
Х Э (Il
1 О
1. сч
1 ! с л Х .((,С0 ф а Ц
aiм о о
II Ж
О сч
° — Я оо л
Сч! И -е Х
«О х (ч
СО М л (0 сбс» л 0) л ч в
Се1 (е л
1ОО C0 ф л а ф ом ж
1 л сО бе\ е- гч с«((I о 8х .0 Д ае l," е ° х съ м х (еЧ л е (О а»е л QQ
Q -- о
r» Ccc л И м > л. ° л л ь « -с!
О .О Ь.
СЧ СЧ Х с (и сч О
CQОл о о и л 1 (Г1
«l С 1
Се1 а ° л
g х г л (с1 \О
О О (С1 сО л (Ц л (Q м м) ф Хч г»
«N ее
С Ъ Я
;"М V
Х" 3 Ы
ОеХ
Я л ! (» .. / х а (! о л сО л л «сО
00»I
« ° л
° a
И »( О 2 С(3 ((I х б х
СЧ «
» «Х о
»! N ов
«» a л О с
С 1 4
«(t
Q Ж И
CO Ф м GO
О И л л лм о
° «
WwN (!
«с(4 О л»Г лИ
ОО (1 я) и елCQ л е «есс с
« лХ и ел ому л «О
0) au х g
ОО се
Р4 Оч «g м
1098522
° е
И. -И хо м и
I л (д л
»Г х
О р4 л л Су
I!
° л »с
CQ л
It м
И О л
О1 а
° л сО Д
И
И л 0 Х л л чГ сО
Щ
И л
«-р ь 3 О а л
° л И Х Ch г» с")t
° ес л «,ч
Х (3 О и с1ж (Л»c Д о
a CO cp л л
N л ел Ч/ (Q» «
ОО О
И д л л И
t Х
° а Q л л С! Х ф а
N о л (сс
С1! ф Л
01 Ж С"(° с 11 !е л м ( с) Х
° л 0 Х сч сО е е Я
М CO л
N (6
° л «M ° °
, irl Х -ч сс сО С 4 1
° л (» ссе, » л лЯ
«ссО ((I О и
vV c«1
«c; g. C)
«Х л л ((((с х х
ОМХ
Г» Ое л л л а аХ(ОИ е» Х и сО CO а И
М 00 01 Х л
И .О
N М Ж t сО л л с01
° a л,» (е а
Х О О .(c) 1 ((I ф (O (-(Х FB . II
С( г Х л с ((( ф л.Х
«»! « л \О о ихе ! (° (л ф
О «.(0
»/ « о е» ел 01 (» л лЯ:) (/С о „л с(Е Х a ми- л с- M.,(-° л л Х I(I г» о -u мХОХХ
ЕС(! O е ° II л лLХ лв Хе е V °
Л С1
„«О,"Х И
-о ж v л л (Ч Я Со -ч сО чИ л е» а
» м И
II
«л
O 00 л л с3
° лмобл
« (:(-(:! II
Я
Ю М «сОс е сО Х CQ ОЧ л м «и «ц (1м I 0 0»
1098522
23.l
° л ° « т Г». тр о
1.
У3 !
Д « и д3 хе о л р\ х и
СЧ
"Ъ л тр л
° — 1,1
II р
«Ъ тр
I !
I !
1i
1
v-=о
М а
ЦЦ
I1 з (« I
1 л Ъ тр ф
О С Ъ.Ф
О\ ел л а р
I л
О л ф х
iр CV л в (Q о
«Ъ л о р
Л СЧ (I О
С4 ъ.б ° л (O (lI о ц о л m.!
Ф сс И
° л
« (и ж
СЧ о (cl Я! IC
3- О
Р х м
Н (6 у
Р I
I (:3 о о
3 о и я
I л
1 Р
1 C е
- О
1 Ф»A
ЦЦ ъ.г
Ми
CV О л
СЧ хЫ л (Ч
РЗ т л о л с» е
II -) ° Э гт л О
О (3
СЧ л ф
О л
О СЪ
СЧ (Ч
О( о r л
СтЪ СтЪ л «3
СЧ «(;3
-р ((Ъ - лф
Ц л
Я ((Ъ л (т4
О (О о (Ч
СЧ х
О СЧ и р
Щ °
С«3 С Ъ
° \б ел
«Ю а ((Ъ Г л л ((Ъ
1 л р л
1 м
ФЪ с3!
Е о (c) х
I (т3 х х о
1 о
ы, 5
Ри
34Ъ р
/ и-@ ф
I =ж
З р
P (33
3:Ц X л! . I
I
1 1
I 1
1 1
I 1
1 1
I !.
1 1:
1 !! т — — ч
О л
ve a
Я т»
cc tel О Х
A px о ! гт тр тр л л Х ° ëт» /Ъ ,т(3 О "9 л ((3 «-3 1-3 уе л сг Х «(» л л (Ч а 44 о я лХ л ц3 т- р тр
СтЪ т/ (7Ъ ф л л л
° О (3c Ф t л
° л ° «
tA м
ФХ л Ф I г °
Р О У3 1
Ц O<р.
«а (4ОД
Ь,Ъжъа ИО
V 4. V
О, л лд л
Х ((3 .О 44 Х
1 (3 ° л л ъг 1 Х
O л л р л т
wиХсч р
3/Ъ .Г СЧ ф т» л т лХ рт
° л (ГЪ Ц .л (Q л Ц
O л т» е«33С 0-) тр С 3
\Р П \Р л т ел в (3 л Ъ Щ 0) г тт т тГ сб «(1 в л л
-тр Ф л о(1
° л
О СтЪ Л ° в, е«
О.«,т(гт л СтЪ + ec(C! оо- " и 8 оо Р «ЦЦ
СтЪ т- С Ъ т (-3 1 1 л о(n ñ л к ж о
«о
° « х I
О «Ъ,О "lh " П, ° (3
Х3 П
Ст3 о лф «О ((3 « hc
О о
О ел (h г л л л тр «
СтЪ б«РЪ
О (И (ГЪ ел (6 ел
Ch г Q 3 г
О 1 л м «СЪЩ
ОХРА (ЦФ
О(a Ь И ° в уЪ л л л 333 од:и (и 3 СЧ Х, л л О л л «в л тр ( о и о и (Ч 0 л rl Ъ СЧ (0 «М л «а .(3 ФСЪ «(:3 С Ъ тр елф Л(Чг лт т» е« тр л «+ Ц ев офо о Л С Ъ 1 ° л Ц3ф лgХо О ср И. л(oХ Я СтЪ С Ъ еб т 1 ф л С Ъ Х л МЪ ((3 о ««((3 с л 1 тч «е«СЧ 8w I фр, Я л ° « «ел ((I т1е -т 3 СЧ(О 0l л Д (П (Ъ m те о QQ л «(1 т Хе л лт» л ОСЪ Р: С Ъ л (еЪ ел л l и (6 л о 8 со ((Ъ Щ л т ) (3 л »Г ( л л ОХ(Ч. C0CV О л т» л тр (l) ср х е т бл V Щ «-т Ц п Ох л о - э ((3 I. р ° л (и м -И Ыо — v -9 и (Ч Ъ Ф л d A о р» С 4 Н л (СЪ (O ° « г О 1 (СЪ о мтр Ф о «ф л 2е И3 Ф1 « Д л СЧ Х 34 л СЧ О1 й O ОО 1) < о ф..-„.ф -Б I о а х lI 00 0 л л -о ° « 01 со! и1 о 0t О1 ((l л! »,! сч о «v хх л л Х (0 О со (Ч л х N ° ° . Ц 3> О о\ ш ЯУ Йй ш Се >Ю (0 л . со Ф л л (:Л л Il ° Ф« л Ф 1 ((4 л I с! «х 1! Ch ш (1 O с >") л О (4 (I и-о 1 х ZI М Д ш ь Со О ш О> Х л С4 1 о л О о и «(! f!! л ч х л «(Ч л С 4 (0 >-р л Ос О II .1 (! л л (0 l х Ю v !! д к ! 1 оо о ПО (4 ш о v= о.— 1 оо ° » с» е «о л со л M О1 l х Фл И .л II сч у 7 и О СО л е с >Х л е Х л сО 40 о ° л Cl, х CI> сч Н лЯ (0 со 1 л л о ш N л С>4 С" 1 СФ\ л С> о (»4 N лл - (ч4! о D(I 1.>ч1 а дуС -с> l х а а э Х о N (»4 С 4 л о и r д « (! Рю Э 4 м и.v ЫИ 1 1 1 I 1 I с > ш Х е« л л 01 - х — о ° л (0 л Ф> х g Е о х >) х II ш л л л О Х Ch,«CI с— С 1 ° С ° О «N 0I (0 « о 1 « с 1 ° «Л л00лл О, О о С 1 С>1 g -о 1 л ) с,с О Х04 ой х <Л 1ф !! х лC(Ф» ° х л сч Ф л С4 л 00 ш— л б (4 II л л ш О л (4 <3 N ч- - С! aN л О 00 uсо О л(ч л СФ1 ч.г л С 1 ш х (( л С«1 ел OСЧ лл О О О СФ1 (Ф1 Х Ш ц а а I0 yW-5 1098522 ш с! 00 С3 со л л е ° (1 и со ° л л>) сч ш сч л ° л Cl и И ° a co ! - О Ф> (0 C(> хбх о N O и лО 00 сч» (0 х v - о II сч 1 0I <8!! Х (0 2 Е» Я л Сс4 С>4 I 00 «О «ш (ч <с л (0 II ш чх >) ° «СГ1 с 1 л Л со л с> л л 4> Х сп и о ° a 00 И О О I «сч ач4 Х m о v и х Ф>«ч х Бх"кх и Х V л л с1 ll Х О> С 4 л л и х (1 ш -- о ш (Ч (1O u II (1Ш «(0 С "1 Ф- (»4 >Ф ) ъ -6 йХ о а л н >х х И о а 00 Х е Н л ° л л со л M (4 с и Д ° ë Я л и 1 хИ -о и л >О с — л.с! II т -Ф ° л О Ий-" О(Х с> v g m ои и х х и ли Х х„л л л Х u (| 8 х 44 » С 4 С 4 II л л (Ф> u > Я ° л л г (4 О 1 Cl 8 w ( т о л ш л х ° « (Ч N со л л СО M (0 ««« II хх vл О 9) Я л ° II С 4 со СФ1 л (>1 л « N (: Г о-сто ШШ00 Ш а «л Yl (Ф) СФ1 Ш л (4 (Л « 4:> (4 ° л M ° Х 0! v ц и о С0 I Х E л х = .И !! хо r v >р I « л >Х л хх 27 I И И ф л ° а «л ххах СЧ - Хе 0 л л Ц ислх(О ц х с 4 л о со И « е Ю Се1 И л Ю (4 еСе} О е л M о («) а. =. И о И л о ф ,О л и Я л Ю о сЧ л се л И ее о Ch И л И сЧ еО Ф 1 Г» л з л Ю л о ,О сЧ сЧ х О 1 ь Ю Р } Ю Ю с 1 л о ис } о Се} «р л с«} ((} х л ооо о сп 3 еСе1 е» CV Ю сЧ (с\ С} (} I о х х о o, х 1. х О 1 х Б, о о И СЧ с 1 (Ч Ц в Р 1 О 1 о Е I л C} Г-е л 1 о }л И РП с} Я е е/ О I а I 1" Ô((}С 63 ((} Ia (Ц cJ йВ С4 1 1 Ф вЂ” — 1 1. х а I а с(} 1 х е } л( х л Ц е 4-} ъг О-} л О ° еО ле О (П "ЛNR -з Ю ° (o л « л (Ц Х» И г л v x. О -«-О,Ж, Л N O Cn л ц} ° в Ц се\ Х г (N л л Ц а g p е (1 (Ц О л о (! о л О ц Х л О1 ° лл) л ° л л, .е, ве О ее л g Mr« I 1 л л ° (nлХ л С4 (Ч елQ л Л е«(}} ф ac . -хл О Н 1 ц}Я л -} ф хл й СР Й Я вЂ” О 1098522 И - Н с 1 >х л О М о о а .(П }л (и / «} а И И (c} И ф ° » л О лe е И Х a «еа лг On,O(1 ссъ %J o ИЦЦ Н -O е е(Я «о спО «ох (}(IVe m0 (П Ц I е ы в a Я о 4) ° ЦЦ л 4) acИ л О Ц ел ф л ее е -6хл (С( л 1О (е (б л ел И Ц Е ох (owen o х .э «О л (П Ц И amÄ лфсч I (0 ° ° еГ «л ° л Я 3Г О (Ч Q W е л ф СЧ \О Г-е Ц г СЧ л ее ел 1 с 1 + « г. О О О ceo о(чоyя с}с } Н I I Р СЭ К l (и u- л N ° л ел (П е -е I O С0 (н ъ m х сп I х л ° a I х- но сЧ (u о л (е) Я ц х Е Х н "ъ н х л-р « ° (N "Х a aci Х е (П ° ср л еГ е а >Х ° ((} х ОЪ И\ е-е }Н л о л ° ë а се1 (Х (л В ее ъО l(} CV V ел г О л Ц!(Л (е) И Щ л ° л Х СЧ х ООх oo- oz о л Х х ( х и се} л «ИЦе» m Я г Г «-} О М \ се \ (nà ь н ф ° л (С}ъ се\ се1 о o р, н — Б ° л ! х «О 1 ° х 6(И(4 "П лХ Х (н
