Соли 4-(3,3-диметилтриазено-n-ацетилбензолсульфамида, проявляющие противовоспалительную активность

 

СОЛИ 4-

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИК

09) O)) А1 1,E OI.Ì

11ЦБДЩ )Ы .:-,(ЧБИМ

БИБЛИО Г 1

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н А ВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

Il0 ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР (21) 3465757/23-04 (22) 06.05.82 .(46) 07.11.90. Бюл. Р 41 (71) Институт биохимии АН ЛитССР и Научно-исследовательский институт экспериментальной и клинической меди.цины Министерства здравоохранения, ЛитССР (72) Д.А.Казлаускас, М.А.Кажемекайте В.И.Астраускас и Ю.Ю.Страукас ,(53) 547.541.52(088.8) (56) Авторское свидетельство СССР

Р 686318, кл. С 07 С 143/82, 1978 (непубликуемое), Насонова В.А. и др. Фармакотерапия в ревматологии. М., Медицина, 1976> с. 37.

Ying-Tsuno Lin ° Ti Li Low. Preparation and antitumor activity of derivatives of 1-phen .1-3,3-dimethyltriazene, -,3. Ned. Chem. 15(2), 1972, р. 201-203.

Краткая,,химическая энциклопедия, М., ч. т., 1961 с. 884.

Изобретение относится к новым химическим соединениям, в частности к солям 4-(3 3-диметилтриазено)-И-ацетилбензолсульфамида, которые проявляют противовоспалительную активность.

Указанное свойство предполагает использование предлагаемых соединений в медицинской практике в качестве . противовоспалительных средств.

Известен, 4-(3,3-диметилтриазено)Н-ацетилбензолсульфамид формулы I (Д1) С 07 С 303/00, А 61 К .31/18

2 (54) (57) СОЛИ 4- (3, 3-ДИИЕТИЛТРИАЗЕНО)—

N-АЦЕТИЛБЕНЗОЛСУЛЬ@АМИДА общей формулы (CH)) N N=N OSO NCOCH)

А где А — калий или диэтаноламин, проявляющие противовоспалительную .активность. (СН ) N-N=N oSOgNHCOCH31 который является ближайшим аналогом предлагаемых соединений по структуре и проявляет противовоспалителвную активность, Однако известное соединение обладает менее выраженной противовоспалительной активностью и нераствори,мо в воде, поэтому ограниченно используется (см.таблицу).

1099564

В настоящее время в медицинской практике широко используют ацетилсалициловую кислоту, обладающую противовоспалительным действием.

Однако ацетилсалициловая кислота используемая перорально, обладает побочным действием: раздражает слизистую оболочку желудка.

Целью изобретения является расши" 10 рение ассортимента 4-(3,3-диметилтри" азено).-N-замещенных бензолсульфамидов, проявляющих высокую противовоспалительную активность и имеющих низ-. кую токсичность, 15

Поставленная цель достигается предложенными соединениями общей формулы II (CHg)sN-H=N OSOgNCOCH

20 где А — калий или диэтаноламин.

Способ получения соединений общей формулы ХХ, основанный на известных реакциях диазотирования ароматических аминов с последующим взаимодействием полученного продукта с диметиламином а щелочной среде (3) н аднлнрования сульфамидной группы в среде абсолютного ацетона в присутствии

K I с получением соответствующего аминосодержащего соединения, которое обрабатывают основным агентом 4, заключается в том, что 4-(3,3-диметилтриазено)-N-ацетилсульфамид растворяют в спирте и добавляют КОН или, диэтаноламин при комнатной темпера туре.

Выход целевых продуктов составляет 81,2-91,9%.

Пример 1, 2,7 r (0,01 моль)

4-(3,3-диметилтриазено)-N-ацетилбензолсульфамида растворяют при нагревании в 20 lm спирта. Полученный раст- 5 вор охлаждают до комнатной температуры и в него добавляют 0,7 r (0,0125 моль) КОН, растворенного в

10 мл спирта, Выпавший продукт фильтруют, промывают спиртом, сушат при

50оС Получают 2,5 r (81,2_#_) калиевой соли 4-(3,3-диметилтриазено)-N-ацетилбензолсульфамида с т.пл. 268-270 С о (IIa).

Спектр ПИР (м.д,, О ): СН СО 2,11; (СН )2Н Зй44; С Б4 7,61 и 8 ° 01 °

Найдено, %: С 39,00; Н 4,20;

$. 1 Os 20; N 18, 25; К 1 2,25.

С qq N 13N40gSK

Вычислено, %: С 38,95; Н 4,25;

10й40; N 18s17; K 12s68 °

Пример 2, 2,7 г (0,01 моль)

4"(3,3-диметилтриазено)-Ь-ацетилбензолсульфамида растворяют при нагревании в 20 мл спирта, охлаждают до комнатной температуры, в раствор добавляют 1 r (0,01 моль) диэтаноламина и

10 мл эфира. Выпавший продукт фильтруют, промывают эфиром и сушат в вакуум-эксикаторе над Р О . Получают

3,4 г (91,9%) диэтаноламиновой соли

4-(3 3-диметилтриазено)-N-ацетилбен1 о золсульфамида с т.пл. 98-lOQ С (ХХб).

Спектр HMP (м.д., f ): (СН3) N

3, 44; СН СО 2,09; СР ОН 4, 01 СН Ы

3,39; С6Н4 7,57 и 8,00, Найдено, %: С 44,58; Н 6,72;

N 18 59 S 8,32.

4Н 1 фО

Вычислено, %: С 44s79i Н 6,71;

N 18,65, S 8,54 °

Противовоспалительную.активность изучают на крысах-самцах, массой

150-170 г, у которых воспроизводят адъювантный артрит путем введения в подошву левой задней лапы 0,1 мл адъюванта Фройнда. В день воспроизведения процесса начинают лечение.

Вводят внутримьппечно животным первой подопытной группы соединение формулы IIa в объеме 0,2 мл физиологического раствора, второй подопытной группы — соединение формулы ХХб в объеме 0,2 мл физиологического раствора, а контрольным животным — фиэиологическтФ раствор. Лечение проводят ежедневно (кроме выходных), в течение 16 дней, всего 12 введений. Суточная доза соединений 30 мг/кг массы.

Для сравнения проводят лечение крыс с адъювантным артритом ацетилсалициловой,кислотой в дозе 120 мг/кг.

В течение опыта следят за динамикой массы, тела и опуханием конечностей животных. Объем конечностей определяют по количеству вытесненной воды при погружении ее в градуи" рованную пробирку. Для определения опухания суставов из объема поражен" ной конечности вычитают объем нормальной лапки крысы. В конце опыта после обескровливания определяют показатели активности процесса, взвешивают внутренние органы, Процент отклонения опухания суставов от контроля вычисляют по формуле

1099564

Показатель . отклонения от контроля для соединений

IId IIS

Опухание суставов в день опыта:

18, 23 р<О,Ог

13,53

30,50

p(0,О02

45,50 рсОР001

21,96 р(ОР05

38,27 р 0,001

44,39

p(0,001

47,62 рСО,001

31,72 раОР 02

24sl0

53 1l р 0,О01

33,9

p(O,OS

40, 25 р(0, 02

58,69

p(0,ОО1

14, 02

38, 28

pcOР01

47,88 рс0301

15

22,89

63,32 рс .О, OO I

50, 98 р О, 05

44,33 раОР05

Ок- 0» отклонения — — --"- х 100 о

0 К

S где 0 — среднее опухание конечноск тей в контрольной группе;

Π— среднее опухание конечнос0 тей у подопытных крыс.

Аналогично вычисляют процент отклонения от контроля других показа10 телей.

Острую токсичность определяют на здоровых белых мышах при внутримьпнечном введении.

Данные по активности и токсичности представлены в таблице.

Как видно из:таблицы, предложенные соединения в течение .всего опыту (исследование в 3, S, 8, 10, 12, 15, 17-й дни) проявляли противовоспалительную активность. Уменьшение опухания суставов на 3-8-й день-достигало от 37,35 до 49,08 в случае соединения ХХа и от 38,27-47,62 в случае соединения ХХб, в то время как у аналога,по структуре 13,53-31Р72%.

49,08 ра0,001

44,39 ра0,002

37,35

p(0,О5 б

В последующие дни эксперимента, когда воспалитель:ый процесс становится неконтролируемым за счет иммун" ных сил организма, а проявляет действие сам препарат уменьшение опухания суставов достигает 33,9-50,98 в случае соединения IIa и 53-63,32 . в случае соединения ХХб, в то время как у аналога по структуре этот показатель составляет 40,25-44РЗЗХ.

Таким образом, предложенные соединения проявляют повьппенную противовоспалительную активность по сравне нию с аналогом по структуре, хорошо растворимы в воде,.что дает возможность использования их в виде инъек-. ций, а также проявляют иммуносупрессивную активность, на что указывает снижение веса лимфоидных органов (се" лезенки и тимуса).

Благодаря вьппеуказанным свойствам предложенные соединения представ- . ляют интерес для медицины в качестве противовоспалительных средств.

1 ацетилса- структурный лициловая аналог кислота (1) 8

Продолжение таблицы

1099564 .

1 тклоиеий а от контроля для соединений

Ъ

Показатель цетилса-. лициловая ислота структурный аналог

Вес:

11,4

-1, 96

-1,00

6,25

8,41

-2,04

12,84

-0,68

28,8 рс0,05

5,45

25,80 рс0,02

8,17 тимуса

39,56

РОЭ

Число лейкоцитов

-4,64

35,1 р40,001

-0,88

600

1400

300

300

120

30

Техред М.Моргентал Корректор Л.Патай

Я»

Редактор Е.Рейн

Заказ 43 0 Тираж 341 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР.

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", г.ужгород, ул. Гагарина,101 тела печени селезенки

ЛД для мыйей, мг/кг

Терапевтическая доза, мг/кг

15,96

PIC0905

55,76 рС0,001

38,38

p<0,О2

20, 21 р О, 05

17,93

17,93

31,04 р<0,002