Способ получения производных 1-(4-арилциклогексил) пиперидина или их солей с кислотами, или их стереоизомеров

 

Способ получения производных 1-

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

П9) Ш) 3(5П C 07 D 471/10- с 07 D 211/гц;

С 07 D 233/02 / A 61 K 31/445

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ фРгг/ +Q$f t Q

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ 1

К ПАТЕНТУ.

ЙВ"::АЙ0 ЖКА

О (21) 3409919/23-04 (62) 3254454/23-04 (22) 29.03.82 (23) 09. 03. 81 (31),199142 (32) 22.10.80 (33) США (46 ) 23. 06. 84. Бвл. Р 23 (72) Раймон Стокброекс, Джон Виллемс и Марсель Луикс (Бельгия) (71) Жансен фармасетика Н.В. (Бель гия) (53) 547.822. 3.07(088.8) (56) 1. Патент США М 4076821, . кл. 424-263, (C 07 D 401/04) опублик.

1978.

2. Патент США М 3759974, кл.260.465, опублик. 1973 ° (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

1- (4-АРИЛЦИКЛОГЕКСИЛ) -ПИПЕРИДИНА

Или ИХ СОЛЕЯ С КИСЛОТАМИ ИЛИ Их

CTEPEOH3OMEPOB. (57) Способ получения производных

1- (4-арилциклогексил) пиперидина общей формулы

О

tCt- xQ(z J

Аг Аг где At - фенкл или 4-фторфенил, 2-тиенил, 2-пиридинил; низший алкил, циано (низший) алкил, бенэил, амино (низший1; алкил или радикал формулы

-с„и „-(кн1 -с-Ж,-й

I где и =0 или целое число 1-3;

=0 или 1;

Х вЂ” атом кислорода или серы; атом кислорода нли группа

Их q, где

0 или 1у атом водорода или низший а алкил, при условии когда 1 атом кислорода, а каждый из символов ttt и р обозначает

1, тогда отличен от водорода или при условии, когда р=1, то и отлично от О, илн их солей с кислотами, или их стереоизомеров, о т л и ч а ю щ и йс я тем, что соединение общей формулы где At имеет указанные значения, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы

%,— W y

rite Ri имеет указанные значения; атом галогена или сульфонилоксигруппа, например метилсульфонилокси- нли 4-метилфенилсульфонилокси группа, в среде инертного органического растворителя, такого как ароматичесий углеводород, низший алкил, кетон, ростой эфир, Н, Н -диметилформамнд и нитробензол, при нагревании от

30 до 100 С в присутствии основания и целевой продукт выделяют в свободном виде нли в виде соли с кислотой, или в виде стереоиэомеров.. < 0 9ч В - : 5

Изобретение относится к способа" (» получения новых произнодных 1-,4" арилциклогексил) пиперидина общей формулы

I i)

ЯС вЂ” N — Ð,; .=3

А1 йгде 1 — фенил или 4-фторфенил „

2-тиенил, 2-пиридини т;. низший алкил, циано (ниэн<ий1 алкил „бензил, амино(.-1иэший) ал к ил или радикал Оорму 1;- х

С Н вЂ” (ИН) „— Л)п,—., где 1 = 0 или целое число от . 1 д,с 3.

0 или 1; атОм кислорОда или серы

ВТоМ кислорода или группа

ИР,, где R — атом водорода или низший алкил, фенил," — 0 или 1; атом водорода, или низший алкил, при условии, когда атом кислорода, а каждый иэ

rn и р обозначает 1, тогд=-:

R< отличен от водорода, или при условии, когда ==1; то п отлично от О, или их солей с кислотами, лли их ст<=.-. реоизомеров,, которые обладают ценными фармацевтическими свойствами..

Указаннь1е соединения могут быть использованы в медицине.

Известно взаимодействие алк »ягB.÷cгенидон или сульфонилоксипроиэводных с аминами. Реакцию обычно проводят в среде инертного органического pBcr" норителя в присутствии акцептора кислоты при нагревании (1), Известен способ получения близких по структуре производных 1-(4, 4-ди . фенилциклогексил,iпиперидинав, обладающих транквилизирующим действием а также производных 4-циано-4-фенил циклогексанаминов, обладающих спаэ" 5 .1 молитическим и нейролептическим свойстьом j2j .

Цель изобретения — разработка способа получения новых производных

1- (4-арилциклогексил1 -пиперидина, которые обладают противорвотной и психотропной активностью.

Поставленная цель достигается способом получения производных 1 †(4- ;:,..I) арилциклогексил1пиперидина приведен= ной общей формулы 1 или их солей с кислотами, или их стереоиэомерон,. заключающимся в том, что сое инение общей формулы

Ъ-- ЯБ

Лг,:;е имеет укаэанные зна -.ения, ;одвер с =-,;.:т .— »э аимодей cò вию с соеди неi l)

<-дв <1 „11:..ЕС: У к аэ ан ные з н ач Е Н ия, :том Гало.. =1!B или с у льфОнкл—

ОК И Г,. У Пiic,,* На ПРИМЕГ» МЕТИЛ СУ ЛЬ фОНИЛО к: — и . :. 4 - м-э т и л ф е н . »я су л 1» ф О и ил О к с и—

"ру и л<1 н;:редi инертного органического раст. -::ор-1 г:.".:я,. :Bкого кBк ароматический у ЛЕВОД<,1 Д . ЭИЭШИй аЛК аno. I, К Е OH y той =" фир „" ...I< -диметылформэмид -.л! „I":-;итроб,-,: —." <)л, пр11 нагревании

*, 30 до 100 C в присутстнии основа". -:: н —:..: цы: ной пропу кт выделяют в

<.нобод Ioi. .ислотой,. или н:="Näå стереоизомеров.

< Оеди:-: ени" общей формулы 1 могут быт ь превращены E терапевт ически активные кислые аддитивные соли путем обработк-; -;;; соответствующей кислотой, например неорганической, такой как соляная, бромистоводородная, се1э:Bp, фосФО1эная и др. или Органи

-::ес <ОА :

i;/-2-бутакарбононая, i E/-2-бутанди <а-.збон"»эя,, 2--оксибутандикарбоновая, ::.-3-диоксибутандикарбоновая, 2-окси:,:,.3 пропантр»карбононая, бенэойная -<1, е11ил-2 -пропеновая, «, -Оксибенэолу к сусная, мете<нсульфокислот а этанс уль фокисл От а, беэ олсул ьфокислота, : —;:-ме вил бе н з сл су ль фокислота,. циклогексансульфа инонBÿ, 2-оксибенэойная, :i-B .:ино-2--or

15 -.. -.-..Në-4-Оксо-1-пиперидинкарб 1«„-l. и 50 ч. 4-фторбенэоламина !

ocазляют по каплям к 220 ч. уксусной 1:-:ислоты. Эту смесь перемешивают в -.:o-.:ение 30 мин. Затем в нее добанн:- ют по каплям раствор 23 . цианида

HBrpNÿ в 65 ч. воды при ком1атной тем1;ературе (зкэотермическая реакц,.я . после завершения процесса добавляют в-opvKI IIopiièK: 2 -:. цианида натр1»я, и нсю смесь перемешивают в —...:-:. e i-ièå ночи. là еа к пи он ну."-с с<лес ь вл ичают в смесь 440 ". воды, 440 ч. .- аст 3ор гидроокиси d <м,HNH N 525 тo!i»o:. ОметBHB TрNIo-.op;.<; т а1iоную фазу

1099845 отделяют и водный слой экстрагируют трихлорметаном. Соединенные органические слои промывают водой, высушивают и выпаривают, в результате чего получают 127, 5 ч. этил-4-циано (4фторфениламино) -1-пиперидинкарбокси- 5 лата после выпаривания. 127,5 ч. этил-4-циано-4-(4-фторфениламино) -1пиперидинкарбоксилата добавляют по каплям к 360 ч. концентрированной серной кислоты (экзотермическая реак- 10 ция, температура повышается до 50 C) .

После завершения добавления всю смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь вливают в измельченный лед )5 и добавляют 250 ч. воды. Реакционную смесь подщелачивают раствором гидроокиси натрия при 40-50ОС, в результате чего происходит осаждение продука. Продукт отфильтровывают, IIpoMblBB- g т водой и затем он поглощается кипящим трихлорметаном. Последний дважды промывают водой, высушивают и выпаривают, в результате чего получают

82,1 ч. сырого 4-карбамоил-4-(425 фторфениламино} -1-пиперидикарбоксилат а.

2 ч. образца выкристаллизовывают из абсолютного этанола, в результате чего получают 1 ч. этил-4-карбамоиламино -1-пиперидинкарбоксилата, 30 т. пл. 187 С.

К раствору 6, 9 ч. параформальдегида в 100 ч. N,N --диметилформамида добавляют отдельными порциями 46,3 ч. этил-4-карбомоил-4-(фторфениламино)—

1-пиперидинкарбоксилата. Всю смесь перемешивают и нагревают с обратным холодильником при кипении в течение

20 ч. Затем отгоняют 50 ч. растворителя (т-ра отгонки 142-152OC). Добав- 4О ляют вторую порцию 1 ч. параформальдегида в 50 ч. N,N -диметилформамида, и перемешивание и нагревание с обратным холодильником продолжают в течение 48 ч. Н,Н-Диметилформамид 45 отгоняют до остаточного обьема примерно 50 ч, и дистиллят выливают в воду. Воду декантируют, и осадок экстрагируют трихлорметаном. Экстракт промывают водой, высушивают, 4ильт- 50 руют и выпаривают. Остаток после выпаривания смешивают (c растираниI

eM) c 2,2-окси-бис-пропаном, в результате чего получают 17,5 ч. этил1-(4-фторфенил)-4-оксо-1,3,8-триазаспиро (4, 5) -декан-8-карбоксилат, т. пл. 15 3 С.

Пример Z. К перемешанной и охлажденной (до температуры ниже УС) смеси 16 ч. этил-1-(4-фторфенил)-4- бО оксо-1,3,8-триазаспиро(4,5) -декан-8карбоксилата, 200 ч. диметилсульфоксида и 200 ч. бензола добавляют

3,5 ч. 50Ъ-ной дисперсии гидрида натрия. После перемешивания в тече- 65 ние одного часа при температуре ниже

5 С добавляют по каплям 10 ч. иодомео тана при данной температуре. После завершения добавления перемешивание продолжают в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь вливают в воду, и образующиеся слои разделяют. Водную фазу экстрагируют толуолом. Экстракты промывают водой, высушивают, фильтруют и выпаривают, в результате чего получают 14, 7 ч. (88Ъ) этил-1 — (4-фторфенил) -3-метил4-оксо-1, 3,8-триазоспиро 4,5 -декан8-карбоксилата в виде остаточного продукта выпаривания.

Аналогичным образом приготавливают этил-1-(4-фторфенил)-4-оксо-3(ф@нилметил) -1, 3, 8-триазоспиро (4,6) декан-8-карбок сил ат.

Пр имер 3. Смесь 14,.7ч. эт ил-1- (4-фторфенил) -З-метил-4-,оксо1, 3, 8-триазаспиро (4, 5) декан-8-карбоксилата, 16 ч. гидроокиси натрия и 160 ч. 1-бутанола перемешивают и нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 4 ч. Реакционную смесь выпаривают и осадок после выпаривания растворяют в воде. Про укт экстрагируют трихлорметаном.

Экстракт промывают водой, высушивают, фильтруют и выпаривают. Остаток nef рекристализовывается из смеси 2,2окси-бис-пропана с метаном, в результате чего получают 2,7 ч. (2ЗЪ)

1-(4-фторметил) -З-метил-1,3,8-триазаспиро(4,5) декан-4-она.

Аналогичным образом получают

1- (4-фторфенил) -1, 3,8-триазаспиро(4,5) -декан-4-он и 1- 4-фторфенил -3(фенилметил) — 1, 3, 8-триазаспиро 4, 5 декан-4-он в виде моноглоргидрата; т.пл. 185 С.

Приме р 4. Смесь 221 ч.

?-фторбензолацетонитрила, 700 ч.

ЗОЪ-ного раствора метилата натрия и

900 ч. диметилбензола перемешивают в течение 5 мин. Затем добавляют по каплям 309 ч. метил-2-пропаноата (экзотермическая реакция, температура повышается до 65 С). После завершения добавления перемешивание продолжают в течение ночи при кипении с обратным холодильником. Метанол отгоняют до тех пор, пока температура реакционной смеси не достигнет

110 С. После охлаждения добавляют по каплям 1000 ч. 6 н.раствора соляной кислоты и всю смесь Перемешивают при одновременном кипячении с обратным холодильником в течение 5 мин.

При охлаждении слои разделяются.

Органическую фазу высушивают, фильтруют и выпаривают. Остаток после выпаривания перемешивают и кипятят с

:обратным холодильником в течение 4 ч. вместе с 500 ч. уксусной кислоты, 500 ч. воды и 500 ч. раствора соля1099845 ной кислоты. После охлаждения продукт экстрагируют трехлорметаном.

Экстракт промывают последовательно водой, разбавленным раствором гидрата окиси натрия и снова водой до нейтрализации, высушивают, фильтруют и выпаривают. Остаток выпаривания выкристаллизовывают из 2-пропанола, в результате чего получают 134,5 ч.

1-(4-Фторфенил) -4-оксоциклогексанкарбонитрила, т.пл. 91,8 С. 1О

Аналогично получают 4-оксо-1-(4фенилметоксифенил)-1-циклогексанкарбонитрил в виде остатка выпаривания и 4-бензолил-4 (4-фторфенил) циклогексанок в виде остатка выпаривания. 15

Пример 5. Смесь 65 ч. 4-оксо1- (4-фенилметоксифенил) -1-цкклогексан карбонила, 15, 7 ч. 1, 2-з тандиол а, О, 2,ч. 4-метилбензолсульфокислоты и

360 ч. метилбенэола перемешивают и 2Q кипятят с обратным холодильником в течение ночи в аппарате с водоотделением. Реакционную смесь охлаждают, последовательно промывают водой, 5Ъ-ным раствором гидрата окиси нат- 2 рия и снова водой, высушивают„ фильт. руют и выпаривают. Остаток выпаривания перекристаллизовывают из 2-пропа— иола, в результате чего получают

33, 5 ч. (47%1 8-4- (фенилметоксифенил) " 0

1, 4-диоксаспиро (4,5) декан-8-карбонитpHла °

Аналогично получают 8- (1, 3-бензодиоксол-5-ил) -1, 4-диоксаспиро (4, 5) де! кан-8-карбонитрил и 8- (4-Фторфенил)—

1, 4-диоксаспиро (4, 5) -декан-8-карбонитрил; т.пл. 96,6 С.

Пример 6. Смесь 283,5 ч, 8-(4-метоксифенил ) -1 „4-диоксаспиро (4,5) -декан-б-карбонитрила, 168 ч. гидрата окиси калия и 1100 ч.

1„2-энадиола перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение

24 ч. Реакционную смесь охлаждают, выливают в воду и Фильтруют. Фильтрат подкисляют концентрированным раствором соляной кислоты и продукт, экстрагируют трихлорметаном. Экстракт промывают водой, высушивают, фильтру— ют и выпаривают. Остаток после выпа. ривания суспензируют в -пропаноле.

Продукт Фильтруют и высушивают, в результате чего получают 245 ч. (83,8Ъ)

8-(4-метоксифенил-1,4-диоксаспиро (4,5)декан-8-карбоновой кислоты.

Аналогично получают 8-(4-фторфе- 55 нил) -1,4-диоксаспиро(4,5) -декан-8карбоновую кислоту.

Пример 7. К перемешенному раствору металата натрия, предварительно приготовленному иэ 1,3 ч. g() натрия в 160 ч. метанола, добавляют

13 ч. 1-(4-фторфенил) -4-оксоциклогексанкарбоновой кислоты, и всю смесь перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч.

После охлаждения до ко1лнатной те лпературы добавляют по каплям 22, 8 ч. йодометана. После пркращения добавления всю смесь кипятят с обратным холодильником, и перемешивание продолжают в течение ночи при той же температуре. Реакционную смесь выпаривают, и остаточный продукт выпаривания растворяют в трихлорметане.

Органическую фазу промывают последовательно водой, 5%-ным раствором гидрата окиси натрия и снова водой, высушивают, фильтруют и выпаривают.

Ос.:аток выпаривания очищают, пропуская через хроматографическую колонку, заполненную силикагелем, используя трихлорметан в качестве элюента.

Чистые фракции собирают и элюент выпаривают. в результате чего получают 5 ч. (36Ъ) метил-1-(4-фторфенил)4-оксоциклогексанкарбоксилата в виде маслянистого осадка.

Аналогично получают бутил-1-(4фторфенил) -4-оксициклогексанкарбоксилат.

Пример 8. Смесь 245 ч. 8-(4метоксифенил J -1,. 4-диоксаспиро (4, 5)— декан-8-карбоновой кислоты, 150 ч. хлористого тионила и 1350 ч. бензола перемешивают сначала в течение 30 мин при комнатной температуре и затем в течение 4 ч. при кипении с обратным хслодильником. Реакционную смесь выпаривают, в результате чего получают 275 ч. 8- (4-метоксифенил)—

1,.4-диоксаспиро(4,5) -декан-3-карбонил хлорида.

Аналогично получают 8- (4-фторфенил) -1, 4-диоксаспиро (4, 5) -декан-8карбоннлхлорид.

Пример 9. В перемешанную смесь из 248 ч. метил-3-метил-4оксо-1-пиперидинкарбоксилата в 660 ч. уксусной кислоты добавляют 150 ч.

4-фторбенэоламина, и всю массу перемешивают в течение 30 мин. После охлаждения с помощью ледяной бани по каплям при комнатной температуре добавляют раствор из 69 ч. цианида натрия в 195 ч. воды. По завершении этой операции продолжают перемешивание при комнатной температуре в течение суток.

Твердый продукт отфильтровывают и промывают 2,2-окси-бис-пропаном и петролейным эфиром, а результате чего получают 230 ч. метил-4-циано4 (4-фторфенил1 амино) -3-метил-1-пиL о перидинкарбоксилата, т.пл. 90 С.

K 1880 ч. концентрированной серной кислоты добавляют порциями 3?О ч. метил-4-циан-4-((4-фторфенил)аминовЂ

З-метил-1-пиперидинкарбоксилата, и температуре дают достичь 50 С. о

По завершении этой операции продолжают перемешивание, сначала в течение 5 ч. при 0"<:, а затем в

1099845 течение ночи, при этом смеси дают охладиться до комнатной температуры.

Реакционную смесь выпивают на измельченный лед, подщелоченный концентрированным раствором гидроокиси аммония, при температуре ниже 40 С, и о продукт экстрагируют трихлорметаном.

Экстракт промывают водой, высушивают, фильтруют и выпаривают. Полутвердый продукт кипятят в 400 ч. ацетона. 10

После охлаждения до комнатной температуры нерастворенный продукт отфильтровывают (фильтрат убирают) и кипятят в 400 ч. ацетонитрила.

После охлаждения до комнатной темпе- 15 ратуры продукт отфильтровывают и кипятят в 1200 ч. 2-пропанола. Нерастворенную часть отфильтровывают и убирают. После охлаждения фильтрата продукт осаждают. Отфильтровывают и высушивают его, в результате чего получают 21, 3 ч. В-метил-4-(аминокарбонил) -4-f (4-фторфенил) амино) -3метил-1-пиперидинкарбок силат а, т пл 223,5ос.

Иэ фильтрата, который был убран, осаждают продукт. Его отфильтровывают и кристаллизуют иэ 160 ч. ацетонитрила, в результате чего получают

20 5 ч. А-метил-4- (аминокарбонил)—

4-((4-фторфеиил амиио) -3-метил-40 пиперилинкарбоксилата, т.пл. 189,5 С.

Пример 10. Смесь из 22,3 ч.

A-метил-4-(аминокарбонил) -4((4-фторфенил) амино1 -3-метил-1-пиперидинкарбоксилата, 86 ч. 40%-ного раствора формальдегида и 47 ч. N,N --диметилформамида перемешивают и нагревают с обратным холодильником в течение 3, дней. Реакционную смесь выпаривают под вакуумом. Остаток растворяют в 40 толуоле и воде. Толуольную фазу отделяют, промывают водой, высушивают, отфильтровывают и выпаривают, в результате чего получают 27 ч. A-метил1- (4-фторфенил)-3-(оксиметил) -6-ме- 45 тил-4-оксо-1, 3, 8-триазаспиро(4, 5) декан-8-карбоксилата в виде маслянистого остатка.

Подобным образом получают В-метил.1-((4-Фторфенил) -3-(оксиметил) -бметил-4-оксо-1, 3, S-триаз аспиро (4, 5J декан-3-карбоксилат в виде маслянистого остатка.

П р и и е р 11. Смесь из 27 ч.

А-метил-1- (4-фторфенил) -3 оксиметил -б-метил-4-оксо-1, 3, 8-триазаспиро (4,5) декан-8-карбоксилата, 43 ч. гидроокиси калия и 276 ч.

2-пропанопа перемешивают и нагревают с обратным холодильником в течение 60

5,50 ч. Реакционную смесь выпаривают.

Остаток растворяют в 250 ч. воды.

Затем 2-пропанол выпаривают. Водный о раствор перемешивают при 80 С в течение 30 мин при атмосферном давле- 65 нии. Массу охлаждают до комнатной температуры, продукт экстрагируют дихлорметаном. Экстракт промывают последовательно водой и разбавленным раствором соляной кислоты и сливают с остатка. Водокислую фазу отделяют, подщелачивают разбавленным раствором гидроокиси натрия, и продукт снова экстрагируют дихлорметаном. Экстракт промывают водой, высушивают, фильтруют и выпаривают. Из 12 ч. ацетонитрила выкристаллизовывают маслянистый остаток, в результате чего получают

7, 8 ч. A-1-(4-фторфенил ) -б-метил,3,8-триазаспиро (4,51декан-4-она, т.пл. 156 С.

Аналогично получают В-1-(4-фторфеньщ1-б-метил-1,3,8-триазаспиро (4,5) декан-4-он, т.пл. 172,6ОC.

Пример 12. К перемешанной и охлажденной(с0 С) смеси 49,5 ч»

40%-ного раствора Й -метилметанамина, 93 ч. карбоната натрия и 1000 ч. воды добавляют по каплям раствор

124 ч. 8-(метоксифенил )-1,4-диоксаспиро (4,5) декан-8-карбонилхлорида в

675 ч. метилбенэола. После прекращения добавления перемешивание продолжают в течение ночи при комнатной температуре. Слои расделяют, и органическую фазу промывают водой, высушивают, фильтруют и выпаривают, в результате чего получают 128 ч. (100%) 8-(4-метоксифенил) — Н,)4-диметил-1,4-диоксаспиро (4,5) -декан-8карбоксамида.

Пример 13. К 120 ч. абсолютного этанола добавляют по каплям раствор 102 ч. 8-(4-фторфенил) -2,4диоксаспиро(4,5) -декан-8-карбонилхлорида в 27, ч. толуола при одновременном охлаждении. После прекращения добавления всю реакционную смесь перемешйвают в течение 24 ч при кипении. Реакционную смесь охлаждают, промывают водой, высушивают, фильтруют и выпаривают, в результате чего получают 95 ч. (90,6%1 этил-U-(4фторфенил) -1, 4-диоксаспиро (4, 5) декан6-карбоксилат а.

Пример 14. К перемешанной смеси 7,3 ч. магния и 350 ч. 1, 1окси-бис-этана добавляют по каплям

43 ч. йодистого метила в атмосфере азота. Реакция протекает при кипении на водяной бане. После нагревания с обратным холодильником в течение (30 мин добавляют бенз ол, 1, 1-окси,бис-этан отгоняют до тех пор, пока температура отгоняемого продукта не достигнет 74 С. Затем добавляют раствор 26 ч. 8-(4 — фторфенил) -1,4-диоксаспиро(4,5, -декан-3-карбонитрила в 45 ч. бензола. Всю смесь перемешивают и нагревают при кипении в течение ночи.

После охлаждения до комнатной температуры добавляют по каплям раствор

1099845

6Î

39 ч. соляной кислоты в 100 ч. воды

1сильно экзотермическая реакция) .

После прекращения добавления перемешивание и кипячение продолжают в течение ночи, Реакционную смесь охлаждают, и слои разделяют. Водную фазу экстрагируют толуолом. Соединенные органические фазы промывают водой, высушивают, фильтруют н выпаривают. Остаток выпаривания очищают в хроматографической колонке, наполненной силикагелем, используя в качестве элюента трихлорметан. Чистые фракции собирают, и элюент выпарива.— ют. Маслянистый остаток перемешивают со 150 ч. б н. раствора соляной кислоты и 150 ч. уксусной кислоты.

Всю смесь перемешивают в течение

24 ч. при кипении. После охлаждения продукт экстрагируют трихлорметаном.

Экстракт промывают водой, высушивают, фильтруют и выпаривают. Остаток выпаривания очищают в хроматографической колонке, заполненной силикагелем, используя трихлорметан в качестве элюента. Чистую фракцию собирают, элюент выпаривают, в результате чего получают 3,5 ч. (15%) 4-ацетил-4(4-фторфенил) -циклогексанона в виде маслянистого остатка.

Пример 15 ° К перемешанной горячей (100 С) смеси 101 ч. натрия и 450 ч. толуола добавляют по каплям раствор 189 ч. 8-(4-фторфенил) -1,4дйоксаспиро (4,5) -декан-8-карбонитрила

s 450 ч. толуола и 100 ч. абсолютного этанола (температура остается равной примерно 90 С ) . Последовательно по каплям добавляют 260 ч. абсолютного этанола и 160 ч. метанола. После прекращения добавления перемешивание продолжают в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь вяивают в смесь лед-вода, и продукт экстрагируют трихлорметаном. Экстракт промывают последовательно 5В-ным раствором соляной кислоты, 5Ъ-ным раствором бикарбоната натрия и водой, высушивают, фильтруют и выпаривают, в результате чего получают 167 ч.

8-(4-фторфенил)-1,4-диоксаспиро (4,5)декана, т.пл. 60ОC.

Аналогичным образом получают

8-(1 З-бензодиоксол-5-ил-1,4-диоксаспиро (4,5) декан.

П р и,м е р 16. К перемешанной и нагретой 65 С смеси 60 ч. 50%-ного раствора амида натрия в диметилбензсле и 315 ч. толуола добавляют в виде отдельных порций 33,5 ч. 8- (4(фенилметокси) фенил) -1, 4-диоксаспиро (4,5) декан-8-карбонитрила. После прекращения добавления перемешивание продолжают в течение 24 ч прн кипении. Реакционную смесь охлаждают, добавляют по каплям примерно 16 ч. и всю смесь вливают в смесь лед вода. продукт зкстрагкруют трихлорметаном.

Экстракт высушивают, фильтруют и выпаривают, в результате чего получают

27 ч. (87%) 8- 4-(фенилметокси) фенил1 -1,4-диоксаспиро(4,5) -лекана.

Пример 17. Смесь 40 ч. B— (4-фторфенил) — 1,4-диоксаспиро(4,5)— декан-8-карбоновой кислоты, 100 ч. б н. раствора соляной кислоты и

100 ч, уксусной кислоты перемешивают и нагревают при кипении в течение ночи. Реакционную смесь охлаждают, и продукт экстрагируют трихлорметаном. Экстракт промывают три раза водой, высушивают„ фильтруют, в результате чего получают 17 ч. (50%) 1-(4фторфенил) -4-оксоциклогексанкарбоно" вой кислоты.

Пример 18. Смесь 95 ч. этил8-(4-фторфенил) -1„ 4-диоксаспиро(4,5) декан-3--карбоксилата, бб ч. уксусной кислоты, 34 ч. воды и 180 ч. тетрагидрофурана перемешивают и нагревают при кипении в течение 18 ч.

Реакционную смесь охлаждают, вливают в воду, и продукт экстрагируют трихлорметаном. Экстракт промывают последовательно водой, раствором бикарбоната натрия и снова водой, высушивают, фильтруют и выпаривают. Остаток выривания отгоняют, в результате чего получают 11,3 ч. (13,9%) этил1-(4-фторфенил)-4-оксоциклогексанкарбоксилата, т.кип. (при давлении

2 мм. рт. ст. ) 175 -185 С.

Пример 19. Смесь 160 ч.

8- (4 — фторфенил) -1, 4-диоксаспиро (4, 5)— декана, 72 ч. соляной кислоты, 800 ч. этанола и 800 ч„ воды перемешивают и нагревают при кипении в течение

2 ч. 30 мин. Затем добавляют по каплям 72 ч. серной кислоты. После прекращения добавления реакционную массу перемешивают при кипении еще в течение 1 ч. Смесь охлаждают, выливают в воду, и продукт экстрагируют трихлорметаном. Экстракт промывают водой, высушивают, фильтруют и выпаривают.

Остаток выпаривания фракционируют, в результате чего получают 68,5 ч.

4-(4-фторфенил) циклогексанона, т. кип. (при давлении 1 мм рт.ст.) 110 C.

Аналогично получают 4- (4-(фенилметокси) фенил -1-циклогексанон как .1 остаток выпаривания, 4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-циклогексанон, т.пл. 102 Ñ; и 1-(4-мектосифенил)—

I<, 4 -диметил-4-оксо-1-циклогексанкарбоксамид.

Пример ?О. К перемешанной смеси 75 ч. 4-(4-метоксифенил) циклогексанола и 1000 ч. пиридина добавляют по каплям 62 ч. метансульфонилхлорида (экзотермическая реакция, температура повышается до 40 С).

После прекращения добавления всю смесь нагревают до 65 С, и перемеши-

1099845

12 вают в течение 2 ч с одновременным охлаждением смеси до комнатной температуры. Реакционную смесь выпаривают и к полученному остатку добавляют

1000 ч. воды. Полученный продукт экстрагируют дихлорметаном. Экстракт промывают водой, высушивают, фильтрут и выпаривают. Остаток после выпаивания перекристаллизовывают из

2-пропанола, в результате чего получают 80,5 ч. 4- (4-метоксифенил) -цик- 10 логексилметансульфоната.

М

Пр имер 21. Смесь 7 ч.

4-фенилциклогексанона, 8, 8 ч.

1-(4-пиперидинил) -2Н-бензимидазол--2она, 0,3 ч. 4-метилбензосульфокисло- 15 ты и 225 ч. толуола перемешивают и нагревают при кипячении в течение

40 ч с использованием водоотделителя. Реакционную смесь охлаждают, и, растворитель отгоняют в вакууме, в результате чего получают 15 ч.

1- (4-фенил-1-циклогексенил)-4-пиперидинил) — 2Н-бензимидазол-2-она.

Аналогично, используя эквивалентные количества соответствующих исход- 25 ных материалов, получают:

4- 4-(2,3-дигидро-2-оксо-1Н-бенэ-! имидазол-1-ил !-1-пиперидинил)-1-(4фторфенил) -3-циклогексен-1-карбонитPHJI t

1- (4-хлорфенил ) -4- (4, 2-дигидро-2оксо-1 Н - бе нз имида з ол-1-ил) — (1-пип еридинил) -3-циклогексан-1-карбонитрил1

1- (4-хлорфенил)-4- (4- (2, 3-дигидро2-оксо-1Н-бе изимидаэ ол-1-ил) -1-пиперидинил)- X, H -диметил-3-циклогексен- З5 к ар бокс амид;

1, 3-дигидро-1-1(1- (4- (4- фенилметокси)фенил-1-циклогексенил) -4-пиле.ридинил -2Н-бензимидаэол-2-он;

4- j 4- (2, 5-дигидро- 2-оксо-1Н-бенз- 40 имидаз ол-1-ил1 -1-пиперидинип.!-1- (4метоксифенил ) — !!, М -диметил-3-циклогексанкарбоксамид.

Пример. 22. Смесь 5 ч. 4-оксо-.

1-фенил-1-циклогексанкарбонитрила, 45

5,8 ч. 1 — фенил-1,3,8-триаэаспиро(4,5)декан-4-она, 0,1 ч. 4-метилбенэолсульфокислоты и 225 ч. толуола перемешивают и нагревают при кипении в течении ночи с использованием водоотдели- 50 теля. Реакционную смесь охлаждают и выпаривают, в результате чего получают 10, 35 ч. 4- j4-оксо-1-фенил-1, 3, 8триаэ аспиро (4, 5) -дец-3-ил -1-фенилЗ-циклогексен-1-карбонитрила. !

Ф Ф

Осуществляя процесс аналогичным образом и исполь зу я эквивалентные, количества соответствующих исходных материалов, получают

1-фенил-3- (4-фенил-1-циклогексе- 60 нил J — 1, 3, 8-триазаспиро (4, 5 -декан4-Ьн;

4- (4-оксо-1-фенил-1, 3, 8-триаэаспиро (4, 5) -дец-8-ил) й, N -диметил-1-фенил3-циклогексан-1-карбоксамид; 65

1-(4-хлорфенил) -4- 4-оксо-1-фенил1,3,8-триазаспиро(4,5) -дец-8-ил) -3циклогексен-1-карбонитрил;

1-(4-фторфенил1-4-(4-оксо-1-феннл1, 3, 8-триаз аспиро (4,5) -дец-8-ил! -3циклогексан-1-карбонитрил;

1- (4-метоксифенил -4- 4-оксо-1-фенил-1, 3, 8-триазаспиро (4, 5-дец)-8-ия !3-циклогексен-1-карбонитрил.

Пример 23. Получение конечных соединений.

Смесь 4,5 ч. /В/-1- (4-фторфенил)4-(1-(4-фторфенил)-4-оксо-1,3,8триазоспиро(4,5)декан-8-ил) -циклогексанкарбонитрила, 2,5 ч. 2-бромпропа,на, 2,25 ч. гндрата окиси калия и !

100 ч. диметнлсульфоксида перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь выливают в воду. Выпавший в осадок продукт отфильтровывают, промывают водой и растворяют в трихлорметане. Раствор сушат, фильтруют и выпаривают.

Остаток кристаллиэуют из смеси е

2,2 -окси-бис-пропана и метанола с получением 1,3 ч. (2б%-ный выход)

/В/-1-(4-фторфенил)-4-((1-фторфенил)3-(1-метилэтил) -4-оксо-1, 3, 8-триазоспиро(4,5)дек-8-ил)-циклогексанкарбонитрила с т.пл. 157,7 С.

Аналогичным путем получают соединения общей формулы !- И-K

7 свойства которых приведены в табл. 1.

Аналогично получают соединения

МС

О

F свойства которых приведены в табл. 2.

Соединения формулы 1, их соли с кислотой или их герметически активные изомерные формы обладают психотропным и противорвотным действиями, что доказано экспериментальными данными при испытаниях на крысах с введением в организм одновременно апоморфина, триптамина и норэпинефрина и при испытании на собаках с введением апоморфина.

Испытание на крысах с введением одновременно апоморфина SWAPO), триптамина (ТКУ) и норэлинефрина (КОР) ., 1099845

Аг, I

Таблица1

Форма сое- Стерео- T. пл., динения изомер С

Выход, Ъ

R)) В 168,3

В 209,5

В 273,0

A 220,8

В 16 1, 7 э

В 155,7

С,Н

Основание сн сн

47 н. С4Н нсе

37 н. С<Н>

СН -СН -NН-СООС H г 2 2

Сн ОСН, 48 нсе

58 Основание

СО-С Н

179,2

201,1

122,6

264-273

270-2 85

В

СН -СО-К Н

2 г сн -сн -сн -сн

СН -CO- N -СН

2 l

СН -СО- N(CH i

2 $

39 нсе

В

НС8

Экспериментальные животные взрослые мужские особи крыс весом

240 10 г. После суточного голодания осуществляют подкожную инъекцию ((1 мл/100 г) водного раствора исследуемого соединения (время = ноль), 5 помещают этих крыс в отдельные клетки для наблюдения. Через 30 мин (время

30 мин) осуществляют внутривенную инъекцию хлорГидрата апоморфина (доза

1,25 мг/кг) и в течение одного часа 10 наблюдают наличие или отсутствие вызванных апоморфином симптомов: возбужденность и стереотипное жевание.

По прошествии этого часа (общее время = 90 мин) осуществляют внутривенную инъекцию триптамина (TRV) дозой

40 мг/кг и отмечают вызванные триптамином двусторонние тонические судороги.. Через 2 ч после первоначальной инъекции (время = 120 мин) осуществ.". ляют внутривенную инъекцию норэпинефрина (НОR) дозой 1,25 мг/кг и выявляют возможный смертельный исход по прошествии 60 мин.

В табл. 3-5 даются значения 10 для ряда исследуемых соединений. Величина ED — это доза данного соединения, которая защищает 50% животных от явлений, выз ванных апоморфином, триптамином или норэпинефрином.

Испытание на собаках с введением в организм апоморфина SWAPO) .

Соединения, перечисленные в табл. 3-5 вводят путем подкожной инъекции в организм собак различными дозами. По прошествии одного часа собакам вводят стандартную дозу (0,31 мг/кг) апоморфина путем подкож ной инъекции.

В табл. 3-5 даются значения ЕЭ для ряда исследуемых соединений. В данном случае величина ЕП о — зто доза исследуемого соединейия, которая защищает 50% животных от вызванной апоморфином рвоты.

Соединеиия, приведенные в таблицах 3-5, иллюстрируют противорвотные и психотропные свойства соединений, соответствующих формуле 1!

Предлагаемые соединения обладают противорвотной и психотропной активностью, 1099845

Т а б л и ц а 2

Стереоизо- мер

Температура реакции, С

Т. пл., С

Форма соединения

Ае б

Основание

СЬН4 ° 4 F

НС1

СН -СН -СООСН

CüН4 4F СН3

Основание

СЬН4, 4 F СН3

СЬН4 ° 4F

СЬН4 4F

С Н ° 4F

СН 4F

С Н .4F

НС

Основание

НСВТ Н О

40

НС

СЬН,. 4F

СН(CH ) сн(сн )-сн -сн

СО-CH

Основание

100

СЬН4 4F

СЬН 4F

СЬН4 4F

СН 4F

С6Н4 .4Р

СН4 4С

70

100

2НСЕ гН,О

Основание

30

НС

Основание

СЬН4 4Г

СЬН„. 4С

СЬН4 4 Р

50

HCÞ

Основание

НСЕ Н,О

2-Тиенил

100

СЬН4 4Г

30! СЬН4 4 F

С Н,.4С

Сбн4 4 F

СН,СО-ЯН2

СН -СН -СО-NH

2 2 2

СН2-СН (СН,) -СН

Основание

В 139,4, 60

Н20

НСЯ

Н2504 сн,-сн (сн,) -C>

СН-СН (Сн) -С

СЬН, 4С

СН, 4С

Н РО4

СН-СООН

С Н4 4F СН -СН -С

6 2 2

СН -СН (СН )-CN

2 3

СН (СН 3 ) СН 2 СООСН3

СН2 СЬН5

СН2 -СН -СО-СН3

СН -СН(СН )-СООСН

СО-gH-С Н

СН2-СН2-фн2

CH((.Н,) -СН -СО NH

СЬН4, 4F СН(СНЗ) -CH2-СО-Ц (СНЗ) СН -CH (CH ) -СО-ИН2

СН (СН2) -СН2 -СО-NH-(Н

СН2 СООС Н 5

СН -СО-NH

2 2

СН(СН ) -СО-НН

2-Пиридинил СН -СО-КН

2 2

С Н4 4С СН2-СН (СНЦ -Сй

B 212,1

В 249,2

A 187,1

В 1 8,5

В 144,8

В 248,6

В 131

В 241,1

В 239,5

В 157,7

В 180,8

В 166,4

В 187,8

В 118i 8

В . 247,8

В 238,2

В 267,8

В 210,5

В 179,6

В . 144,6

В 212,9

В . 186,7

В 196,5

197,9

A . 232,1 . 50

В 279,9 90 цис 167, 2 70 цис 243,5 40 цис 204,5 60

1099845 ()!

СН-СООН

90 цис 185, 8

СН7 СООН

НО-С-COOH

СН -COOH

110,7

213,1

Основание цис

НС Н О

80 цис

Н, РО4 цис 240 5 04 цис 264, 2

НС8 1/21РрOH цис 288,4

291,4

100

СЬН4 4Е

1б1,5

СН -CO-ИН

2 2 цис

СЬН4 4F цис 139, 8

CH„-СО-И Н2

СН-СООН

СН-COOH транс 180, 1

Основание

5 сн4 4Г с н„ 4с

С< Н 4

С „Н ° 4 сн,-сн (сн,) -с

СН -СО-НН

CH -СО-МН

2 2

CH -CO-NH

2 7

CH -СО-HH

Z 2

СН -СООН сн, -сн (сн,> -cN

CH — COOH, г

НО-С-COOH !

СН -СООН

Продолжение табл. (4 ) 5 (6

19

1099845

Г 1 40

I O о о о о о о а

О ГЧ о о о о о о о 7\ Р1 о о о о

М М

О О л а

< an с с, .с Q ч v

Ю о с

< ! ч

1! о

I, с о

3 Х !л о0 Х ч о.-! (О И 4

W AX а о

М М

П3 (М о а -

1 I 1 1 х о о5 цх

3Г 2! О (= Д, g

Н Х Е

1M а О а

М О

М Ю сч ! о л

:n ю . Гч о М М о о < LO о о

1 an o

Ф.

g ж !!3

Ia! о

Я I 1 1

U в в . а о

1 в s

I I

1 ! I Э Ф

1

I х л и а1

I ж

° О чф о х

1 о и ! I 3 cl и

Еп

U 0 1 и х х

u o

1 I

С1- (I с! с! т х и о

I !

LI ь.

1 I.ф и о

° з и х ф.

О х и и м с 1 х о о I 1 .и

ы х х и

I I

as saI 1

%3 х х ) .Р

u u

I I 1

u . ! 1 сй с3 .

I.

s е х

u u ! и.

I с3 сГ т х и

О ъ

as. а I о л х

pP и

I« ю х х о о о о о u o

ГСЪ и х и

u..8 8

as и х

° 4 С4 х е и о о

o o u и

o u u о о

Г ) о о ю! д х мо

1 Х Х оа !х

I lhlO ON! о!:i

ы и Е

lO I с

<б 1 д О ох

r И о

1 Х 4 оЦ Х о

ЦИ 4 х- Е!

1

1 ! о

1.о с о

1

1

1

1

СП ис 1Ю СЛ х х . х х х сО сО "0 Ф

o u o u o

1

I

CO г! СО CO М о о о я о

О О О О О О

% М I М

О О О О О О

I i 1 ! ъЪ

s s = -- s О х

Ф CQ Ш

Ф ! 1 Ф

< < <

1099845

21 Г! о о э о о о о (Г> (Ч 14 о о о о о о с с с о G с3

o e о с ю о ч v

М я о о о о э в

М % о о о -!

C)

Ю о

Я

34 оЕ ь ао

Ш D!

1

Ю

C) о с о 1 1 1 1 w 1 гл г 1 !

lo 05

П! о о о о с-! ч о

1 ч к ю, щ М а о с М 3Ь о о о о

1 ч< ч

I 1 о

ue

E Ф ах! и °

1 !

Са3 и

1 Х х и

u u

IV Фд х х и и фФ\ х и х и

1 !

1

М ! !

Е

М

Ъ,о о т М вЂ” о оц g "о х

+ t

Г4» Й с

Б о

6. М о

Х 4

oW Ы

Ьo

Й-. 1 о о ф Ja 1

6,! о5 фх !

" 2 о

П 353

Ф

М

Е Х 0

ФОФ о 3

6Xm ам

1 х х и

Ф фс х х

o u х х

v u

Ф

М ж о

Щ ю х о о u v

О х х х и х 8

u v еъ о

v v х х х

u u u м м ч. х х х и и

Ф

X (б о х и о и х н р х и! Ж

z г I! и

1099845

23

Таблицаэ Я вЂ” цД- М NH

Ar

Основание

0,16

0,31

2,5

0,31

1,25

НС8 0,31

2,5

1,25 нсе

1,25

СОМ (СН., 4-ОСН -С Н

НСЕ Н О

Основание 1,25

COOC Н С Н

1,25

0,25

Составитель Ж.Сергеева

Редактор Н.Егорова ТехредИ.Гергель Корректор В. Бут яга

Заказ 4413/46 Тираж 410 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

1 1 30 35 Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", г.ужгород, ул. Проектная, 4

СЙ 4-(С Н

6 Л

СН 4-С -С6НЛ

СОИ (СЦЛ)1 4-F-С Н4

СООСе Н 4-Г-С6 Нл сн c,н еомет, форма иче- соедикий нения зомер

СН -CH-СН

Л

ОН

Дко (АРО) крысы (подкожно) мг/кг

ЕД о (ТНУ) ЕД5о (МОR) (подкожно) (подкожно), МГ/КГ Мг/KI

ЕД, (АРО) (подкожно), мг/кг

О, 15

>0,04 о

0,04

0,06