Способ получения курареподобных препаратов

 

+ <" "-|| 3|| ||

П Т ||Т||р

1t! Гикни tEcvA< 10 ||ИИОТЕКд

СССР

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ

Подписная группа М 52

Г. П. Меньшиков, А. В. Данилова, А. Д. Кузовков, М. И. Гарина

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ КУРАРЕПОДОБНЪ|Х ПРЕПАРАТОВ

Заявлено 8 апреля 1952 г. за Ие 460067/0124 в Министерство здравоохранения

Опублинонано н «Бюллетене изобретений» 39 Ч за 1959 г. — 0 — СН СНаВг— 7 N+ Вг СИ»СИа — 0— — 0 — СН,СМ,ив

Вг — «1х1 СН2СН вЂ” 0—

Вг

Таким путем были получены соли:

1,3-ди- (P-платинециниумэтокси) -бензола (I) (пикрат имеет температуру плавления 136 — 138 );

Известные препараты кураре, широко применяемые в хирургической и различных других областях медицины, основаны на алкалоиде тубокурарина, источников которого в СССР не найдено.

Предлагаемый способ получения курареподобных препаратов, являюгцихся дичетвертичными аммониевыми соединениями, отличается тем, что соли дичетвертичных аммониевых соединений получают путем конденсации 1,3-дибромэтоксибензола с третичными аминами, в частности препарат «диплацин» (соль 1,3-Р-платинециниумэтокси) -бензола из платинецина и 1,3-дибромэтоксибензола.

Для синтеза курареподобных препаратов используется известная способность 1,3-дибромэтоксибензола конденсироваться при нагревании в спиртовом растворе при 78 с двумя молекулами третичных аминов, с образованием бромистых солей дичетвертичных аммониевых оснований по схеме: № 118205

OH

СН

0Н

СН

СН, СНг

0 — СН2 СН2

I СН снисни — О

CHI l{COE

СН сн, СН

СН

СН,ОН

СНгОН

ОН

СН

ОН

СН

СНг снгсн2 — О сн, СН2

Π— СН2 СН2

СН

СН

Cl1г OH

СнгОН

СН2 Снг

СН2 снг

СН, СН2 СН, О

СН2 С) СНг

0 СН2 ° СН2

СН

С1 СН2

СН

СН

СН ОН

СН20Н

СН2 CH

СНг СНСН

Π— СН,СН, СНг СНг — О

СН

СН

СН с сн, СН

СН

СН

СН3

1,3-ди- (р-ретронециниумэтокси) -бензола (I I) (пикрат имеет температуру плавления 74 — 76 );

1,3-ди- (P-трахелантамидиниумэтокси) -бензола (III) (пикрат имеет температуру плавления 124 †1 ) и

1,3-ди-(8-псевдогелиотридиниумэтокси)-бензола (IV) (пикрат имеет температуру плавления 144 †1 ). № 118205

Все четыре соединения обладают выраженными курареподобными свойствами. Действие их подобно кураре и его алкалоиду тубокурарину. Наиболее активным оказался дикарбонат 1,3-ди-(P-платинециниумэтокси)-бензола (I), названный «диплацином». Диплацин вызывает полное нарушение нервномышечной передачи, он значительно менее токсичен, чем тубокурарин и по «широте» действия превосходит его.

Диплацин получают, нагревая в спиртовом растворе платинецин и

1,3-дибромэтоксибензол, образующийся при взаимодействии резорцина и дибромэтана в щелочной среде (Ъ ):

Π— СНг СН. Вг

0 а+ 2ВгСНгС1.1гВг — ВгСНгС11г — 0

NaO

Сырьем для получения платинецина может быть алкалоид сенефициллин, являющийся отходом производства платифиллина на любом алкалоидном заводе. При щелочном омылении сенефициллина образуется ретронецин, из которого при каталитическом восстановлении со скелетным никелевым катализатором получается платинецин, Пример получения дикарбоната 1,3-ди-(g-платинециниумэтокси)бензола (диплацина).

В круглодонную колбу помещают 100 а (2 моля) платинецина, 100,06 г (1 моль) (1,3-дибромэтокси)-бензола и 400 мл этилового спирта. Смесь нагревают с обратным холодильником до кипения в течение

4 час. К спиртовому раствору бромида диплацина прибавляют насыщенный спиртовой раствор пикриновой кислоты до прекращения образования осадка. Пикрат выпадает в виде маслообразного вещества, затвердевающего при растирании.

Вес технического пикрата 226 г, т. пл. 134 — 136 .

Пикрат перекристаллизовывается из смеси 3330 мл спирта с 306 мл ацетона (в соотношении 10,8: 1). Вес пикрата после перекристаллизации 210 г, т. пл. 136 — 138 . Выход чистого пикрата по отношению к теоретическому количеству платинецина составляет 72,2%.

Пикрат разлагают пастиранием с 20% избытком HgSO4. Выделившуюся пикриновую кислоту отсасывают и промывают водой. Фильтрат извлекают эфиром несколько раз до исчезновения окраски.

К водному раствору сульфата диплацина прибавляют, перемешивая, кристаллический гидрат окиси бария в охлажденном состоянии в количестве, достаточном для осаждения иона сульфата. Выделивший я сульфат бария отделяют центрифугированием, затем его промывают и вновь центрифугируют. Промывочная вода смешивается с основным фильтратом. В фильтрат пропускают углекислый газ из баллона до исчезновения щелочной реакции на фенолфталеин.

Выделившийся углекислый барий отсасывают и промывают водой.

Полученный водный раствор бикарбоната диплацина упаривают в вакууме, при температуре в водяной бане не выше 50, до 10% концентрации. Примерный объем раствора после упаривания составляет 1 л.

Для удаления следов бария из полученного раствора к нему прибавляют 0,02 г сульфата натрия и оставляют на ночь для отстоя. Утром раствор фильтруют и подвергают испытанию.

Из 100 г платинецина выход углекислого диплацина составляет

124,5 г или 66,8% к теоретическому. Концентрация диплацина в водном растворе определяется титрированием 0,1 N соляной кислотой с индика№ 118205 тором метилоранж (1 мл 0,1 соляной кислоты соответствует 0,030 г диплацина, удельное вращение 10%-ного водного раствора диплацина = — 49,0,.— 51,0) .

Концентрация водородных ионов в растворе рН=8 — 10. В растворе диплацина не должно содержаться ионов бария. Содержание золы в растворе не более 0,015%. Для ампулирования применяется 2% раствор дикарбоната диплацина.

Клиническим исследованием установлено, что по характеру действия диплацин соответствует тубокурарину. Он хорошо расслабляет мускулатуру и рекомендуется для широкого применения в медицинской практике.

Предмет изобретения

Составитель и редактор Б. И. Фирсов Гехред А. Л. Резник

Корректор И. А. Шпынева

Г1одп. к печ. 23.XII-6l г

Зак. 12808

Формат бум. 70Х108 /, Тираж 550

ЦБТИ при Комитете по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССР

Москва, Центр, М. Черкасский пер., д. 2/6.

Объем 035 изд. л.

Цена 7 коп.

Типография ЦБТИ Комитета по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССР, Москва, Петровка, 14.

Способ получения курареподобных препаратов, являющихся дичетвертичными аммониевыми соединениями, отличающийся тем, что соли дичетвертичных аммониевых соединений получают путем конденсации 1,3-дибромэтоксибензола с третичными аминами, в частности препарат «диплацин» (соль 1,3- (Р-платинециниумэтокси) -бензола) из платинецина и 1,3-дибромэтоксибензола.