@ -диметиламинопропиламид 2-амино-3-оксофенотиазин-8- карбоновой кислоты, образующий комплексы с днк и обладающий противоопухолевой активностью

 

У -Диметиламинопропиламид 2-амино-З-оксофенотиазин-8-карбоновой кислоты формулы (СНз)2М(СН2)зНМОСобразующий комплексы с ДНК и обладающий противоопухолевой активностью.

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

COL94AËÈÑÒÈ×ÅÑÊÈХ

РЕСПУБЛИК,SUÄÄ 1100861 (g1)g С 07 D 279/18, А 61 К 31/42

ПРИ ГН СССР

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ н двтог ском свидьтельствм кисло хими8 О (снз4н(сМ ннО

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТНРЫТИЯМ

НТ (21) 35628 2/04 (22) 04 .03.83 (46) 23.04.92, Вюл. " 15 (71) Ленинградский технологический институт им. Ленсовета и Всесоюзный онкологический научный центр АМН СССР (72) О.ф. Гинзбург, Д.П. Севбо, А.A. Нехорошев, М.А. Кривцова, З.П. Софьина и Н.П. Яворская (Вг) (53) 547.869.03 (088.8) (56) Авторское свидетельство СССР

": 704062, кл. C 07 D 279/36, 1978. (54) () -ДИМЕТИЛАМИНОПРОПИЛАМИД 2-АМИ"

НО"3-ОКСОфЕНОТИАЗИН-8-КАРБОНОВОЙ

Изобретение относится к новому химическому соединению, а именно к -диметиламинопропиламиду 2"амино-3оксофенотиазин-Н-карбоновой кислоты, образующему комплексы с ДНК и обладающему противоопухолевой активностью.

Указанные свойства дают возможнйсть предположить использование этого соединения в медицине.

Известен f --диметиламинопропиламид 2-амино-3-оксофенотиазин-1-карбоновой кислоты, обладающий противоопухолевой активностью.

Однако это соединение обладает недостаточной специФичностью взаимо" действия с ДНК, а также. недостаточно высокой противоопухолевой активностью, Целью изобретения является увеличение специфичности взаимодействия с

flHK и увеличение противоопухолевой активности в ряду производных 2-ами"

КИСЛОТЫ, ОБРАЗУЮ!ЦИИ КОМПЛЕКСЫ С ДНК

И ОБЛАДАЮЦИЙ ПРОТИВООПУХОЛЕВОЙ АК"

ТИВНОСТЬЮ (57) Il --Диметиламинопропиламид 2-амино-3-оксофенотиазин-8-карбоновой кислоты формулы In (сн,),н(сн,),ннпс -. к. NHz

О образующий комплексы с JlHK и обладающий противоопухолевой активностью.

Hî-3-оксофенотиазинкарбоновой ты.

Эта цель достигается новой ческой структуро" формулы I

Соединение Формулы I получают взаимодействием 4-нитро- 3-метокси- ° фенола с метиловым эфиром 3-нитро- .

4-хлорбензойной кислоты с последующим кипячением образующегося метило I вого эфира 2,4 "динитро-31-метоксидифенилсульфид-4-карбоновой кислоты в смеси 48 -ной бромистоводородной и ледяной уксусной кислот. Полученную 2,4 -динитро-3.-оксидифенилсульl ( фид-4- ка рбоновую кислоту нагревают . с хлористым тионилом, образовавшийся хлорангидрид подвергают взаимодей3 110 ствию с 3-диметиламинопропиламином, а полученный 3-диметиламинопропил

l ( амид 2,4 -динитро-3 -оксидифенилсульфид-4-карбоновой кислоты восста" навливают цинковой пылью в водноспиртовой среде в присутствии соля" ной кислоты с последующим образованием целевого продукта при взаимодействии продукта восстановления с хлорным железом.

Пример 1. Иетиловый эфир

/ I

7,4 -динитро-3 -метоксидифенилсуль" фид-4-карбоновой кислоты..

К раствору 14,? г метилового эфира 3-нитро-4-хлопбензойной кислоты в 50 мл диметилформамида при перемео шивании и температуре 20 С добавляют 14 мл триэтиламина и 10. r 4-нитро-3-метокситиофенола. Выпавший осадок отфильтровывают, г ромывают 5 мл диметилформамида, эфиром, Осадок замачивают в 50 мл воды, нерастворившуюся часть отфильтровывают, промывают спиртом, эфиром, сушат.

Получают 16,5 г (Р4:;) метилового эфир= 2,4 -динитро-3 -метоксидифе-

/ I нилс льфид-4- ка рбоновой кислоты.

Т.пл. 179-180 C (из уксусной кислоты) .

Найдено,t: S 8,86.

С 1 Н 121/20-/В °

Вычислено,".: S 8, 79, Пример 2. 2,4 -Линитро-3 оксидифенилсульфид-4-карбоновая кислота.

К смеси 10 г метилового эфира

:2,4 -динитро-3 -метоксидифенилсуль/ фид-4- карбоновой кислоты и 1 0 0 мл ледяной уксусной кислоты при переме" шивании и температуре 100-120ОС до" бавляют 20 мл 481-ной бромистоводо" родной кислоты. Реакционную массу перемешивают при кипячении в тече" ние 20 ч, затем охлаждают, выпавший осадок отфильтровывают, кристаллизуют из ледяной уксусной кислоты.

Т.пл. 203-?04 С.

Найдено, 1: $9,35.

С13H в Ng07S< °

Вычислено, : $9,52.

Пример 3. g --Диметиламинопропиламид 2-амино"3-оксофенотиазинР"карбоновой кислоты.

Смесь 3,0 r 2,4. - динитро-3 "ок"

/ l сидифенилсульфид-//-карбоновой кислоты и 30 мл хлористого тионила кипятят в течение 40 мин. Хлористый тионил отгоняют в вакууме, к остатку добавляют абсолютный бензол и

ОР61 Д раствор упаривают. Остаток растворяют в 60 мл хлороформа и к нему при температуре 20ОС и интенсивном пере" мешивании приливают раствор 3,2 г

3-диметиламинопропиламина в 5 мл ! хлороформа. На следующий день хлороформ отгоняют в вакууме, остаток затирают с горячим петролейным эфиром (2 раза по 10 мл) а затем с 10 мл четыреххпористого углерода. Образовавшийся осадок отфильтровывают.

Получают 3,75 г (99 ) 3-диметиламинопропиламида 2,4 -динитро-3 -оксиди/„ фенилсульфид-4-карбоновой кислоты., Последний растворяют.в 60 мл спирта и к полученному раствору при пео ремешивании и температуре 20-30 С добавляют 6,0 г цинковой пыли, ", затем по каплям в течение 40 мин 30 мл

15l-ной соляной кислоты с такой скоростью, чтобы рИ раствора был в пределах 2-3. По окончании добавления соляной кислоты реакционную массу перемешивают 1 ч, отфильтровывают непрореагировавший цинк и фильтрат приливают к раствору 15 г хлорного железа в 30 мл воды. Спирт отгоняют в вакууме, к остатку добавляют хлористый натрий до насыщения и оставляют на ночь. На следующий день осадок отфильтровывают, растворяют в

20 мл воды, полученный раствор подщелачивают 11-ным раствором едкого натра до рН 7,5-8,0. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают 0,53-ным раствором аммиака, кристаллизуют из метанола . Получают 1,29 г (40,6 ;)

1-диметиламинопропиламида 2-амино3-оксофенотиазин-Р-карбоновой кислоты.Т.пл. 21 219 С.

Найдено,1: С 60,43; Н 5,80;

N 15,81.

С18Н о11с102 S

Вычислено,<: С 60,59; Н 5,63;

N 15,70.

Электронный спектр в спирте, À//« (Е 10 +):277(3,58),465 (2,33).

Полученный IC -диметиламинопропил" амид 2-амино"3-оксофенотиазин-Р-карбоновой кислоты .хорошо растворим B большинстве органических растворителей, а также в водных буферных растворах при рН 5-6.

Способность соединения Формулы I к комплексообразованию изучали спект- ° рофотометическим методом на примере взаимодействия препарата с ДНК тимуса теленка. Константы комплексообИз табл.2 видно, что противоопухолевый эффект соединения формулы I близок к противоопухолевому эффекту известного соединения, а его разовая доза в 3-4 раза меньше. Это указывает на его более высокую биологическую активность.

4 .гр.

Табли ца 1

Кг10 и-

Соединение

Ионная сила

Предлагаемое . 0,1

0,025 0,29

0,60

Известное 0,1

0,2

П р и м е ч а н и е. К - константа комплексообразования;  — число . мест связывания, приходящихся на пару основания ДНК.

Таблица2

Продолжитель"

Соединение

Разовая

Торможение роста опухоли,4, на срок после пере" вивки, дни доза (мг/кг) /

/интервал, ч, хчисло ность эффекта, 12 15 дни введе ний

Предлагаемое 15/2 g5

2P/24 5 7о 66 46 9

Известное

60/24» 5

70/24 5

53

6Р. 48 2Р . 7

80/24х5 90 "9 22 10

Г

Составитель Т. Улыбина техред М.Моргентал Корректор А. Обручар

Редактор т. карганова

Заказ 2310 тираж Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР . 11303 5, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", г.ужгород, ул. Гагарина,101

5. 1100861 6 разования предлагаемого и известного служил процент торможения роста опу,соединения представлены в табл. l холи у леченных данным препаратом

Из приведенных данных следует, мышей по сравнению с объемом опухочто хотя и редла гаемое соединение ли нелеченного контроля . Эти данные обладает меньшей константой связы- представлены в табл.2, вания, чем известное, но оно обладает более высокой специфичностью взаимодействия с определенными участ" ками ДИК (малая величина В).

Изучение противоопухолевой активности проводили in vivo на мышах с перевиваемой опухолью аденокарцинома AK-755. Критерием активности