Способ получения производных диазепинона

 

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ДИАЗЕПИНОНА общей формулы (1) К, О . .N-ci Jf где R - водород С -С -алкил; Rj - водород или метил, отличающийся тем, что соединение общей формулы (fl) где R и Яд имеют указанные значения, Hal - галоген, подвергают циклизации при 120-180 С в среде органического растворителя, в случае необходимости в присутствии § каталитического количества минеральной кислоты с последующим выделением целевого продукта. О со СО ел

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИН

351) С 07 0 471

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Й ПАТЕНТУ

" " 01

Я2

H 2

ГОСУДАРСТ8ЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 3441915/23-04 (22) 25.05.82 (31) P 3122670.1 (32) 06.06.81 (33) ФРГ (46) 15.07.84, Бюл. № 26 (72) Гюнтер Шмидт, Вольфхард Энгель, Вольфганг Эберлейн, Гюнтер Труммлитц и Гюнтер Энгельхард (ФЕГ) (71) Др. Карл Томэ ГмбХ (ФРГ) (53) 547.892.07(088.8) (56) Патент США ¹ 3539554, кл. 260-239.3, опублик. 1970.

2. Патент ФРГ № 1620572, кл. 12р 10/10, опублик. 1972. (54)(57) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ЛИАЗЕПИНОНА общей формулы (1)

В О

" 3

N — где R водород С„-С+-алкил, — водород или метил, отличающий с я тем, что соединение общей формулы (11) где р.„ и К имеют указанные значения,ф

На1 — галоген, подвергают циклизации при 120-180 С в среде органического растворителя, в случае необходимости в присутствии B каталитического количества минераль е, ной кислоты с последующим выделением целевого продукта.

3 1103

Изобретение относится к способу получения новых производных диазепинона, имеющих обезболивающее, противовоспалительное и жаропонижающее действия.

Известны производные диазепинона, в частности 5, 11-диметил-5,11-дигид" ро-6Н-пиридо-(2,3-b)-(1,4)-бензодиазепин-б-он, обладающий также обезболивающим, противовоспалительным и 10 жаропонижающим действием (1 ), Целью изобретения является способ получения новых производных диаэепинона, обладающих улучшенными биологическими свойствами. 15

Поставленная цель достигается тем, что согласно способу получения новых производных диазепинона общей формулы э о

1 !!

К вЂ” 1.", 20

«(. Н, l

)Я

25 (1)

Нз где R„ — водород или С„-С„-алкил;

R — водород или метил, основанному на известной реакции циклизации карбоксамида при нагревании в среде органического растворителя, в случае необходимости в присутствии каталитического количества минеральной кислоты (2), соединение общей формулы 35

40 где Р л R имеют указаныые значения; 45 з

На1 — галоген, подвергают циклизации при 120-180 С в среде органического растворителя, в случае необходимости в присутствии каталитического количества минераль- 50 ной кислоты с последующим выделением целевого продукта.

Пример 1. 1,3-Диметил-1,2,4, 10-тетрагидро-пиразоло(4,3-е)-пиридо-(3,2-Ь)-(1,4)-диаэепин-10-он. 55

25,7 г (0,0966 моль) 4-амино-N— (2-хлор-3-пиридинил) -1, 3-диметил-1Н-пираэол-5-карбоксамида и 0,5 мл концентрированной серной кислоты в

50 мл сульфолана перемешивают в течение 150 мин при 120 С. После охлажденля кашицу кристаллов отсасывают и промывают н-проианолом. Затем размешивают с разбавленным водным аммиаком и отсасывают. Получают 21,2 г (95,57. от георетического) целевого продукта с т.пл. 197-199 С (из этилацетата).

Пример 2. 1,4,9, 10-Тетрагидро-1,3-4,9-тетраметил-пираэоло-(4,3-е)-пиридо-(3,2-b) †(1,4)-диаэепин"10-он.

5,9 г И-(2-хлор-3-пирндинил)-N-метил-1,3-диметил-4-метиламино-1Н-пиразол-5-карбоксамида в 6 мл

1,2,4-трихлорбензола перемешивают в течение 5 ч при 180 " С. После охлаждения отсасывают кашицу кристаллов, промывают циклогексаном и перекристаллиэовывают из водного этанола.

Т.пл 147-148,5 С, выход 747 от теоретического.

Аналогично примеру 2 получают следующие соединения °

1. 1,4,9,10-Тетрагидро-1,3,9-триметил-пиразоло-(4,3-е)-пиридо-(3,2-Ь)-(1,4)-диазепин-10-он с т.пл. 141141,5 С, выход 70Х от теоретического.

ii 1,3-Диметил-9-этил-1,4,9,10-тетрагидро-пиразоло-(4,3-е)-пиридовЂ(3,2-Ь) †(1,4)-диазепин-10-он с т. пл. 137-138 С, выход 72,5К от теоретического.

111. 9-3тил-1,4,9,10-тетрагидро-i 3,4-триметил-пиразоло-(4,3-е)пиридо-(3,2-Ь)-(1,4-диазепин-10-он с т. пл. 127-129 С, выход 757 от теоретического.

1У. 9-(и-Бутил)-1, З-диметил-1,4, 9, 10-тетрагидро — пиразоло-(4,3-е)-пиридо-(3,2-b) †(1,4)-диазепин-10-он с т. пл. 144-146 о С (из этилацетата), выход 69,5% от теоретического.

У. 9-(н -Бутил)-1,4,9,10-тетрагидро-1,3,4-триметил-пиразоло-(4,3-е)-пиридо-(3,2-Ь)-1 4-диазепин-10-он с т. пл. 93-93,5 С (из петролейного эфира), выход ?1X от теоретического.

У1. 1 3-Диметил-9- (и -пропил)—

-1, 4, 9, 10-тетр агидро"пираэоло- (4, 3-е)-пиридо-(3,2-Ь)-(1,4)-диазепин-10-он с т.пл. 196-197,5 С (из этилацетата), выход 68,57. от теоретического.

Таблица1

ЭД, мг/кг

Исследуемое соединение N

По примеру 1

По примеру 2

7,4

5,9

139

1Ó

Известное (1 3.

-1 85

Т а блица 2

По примеру 1

30

Известное (1 ) 98

152

По примеру 1

175

171

225

По примеру 2

202

>1 000"

1Ó

920

Известное

3 110379

У11. 1, 3-Диметил-9-из опропил-1, 4, 9, 10-тетр а гидр о-пира з оло- (4, 3-е)-пиридо-(3,2-b)-(1,4)-диазепин-10-он с т. пл, 155-157 С (иэ этилацетата), выход 70,57 от теоретического.

У111. 1,3-Диметил-9-изобутил-1,4,9,10-тетрагидро-пиразоло-(4,3-е)-пиридо- (3,2-b) †(1,4)-диазепин-10-он с т. пл. 180-182 С (иэ этилацетата), выход 70Х от теоретического.

Фармакологические опыты.

1). Обезболивающее действие при воспалении у крыс. 15

Опыт проводят на крысах-самках весом 100-130 r. Подподошвенной инъекцией О, 1 мл суспензии 1,12 r сушеных дрожжей в 18,9 мл 5,57-ного раствора глюкозы в заднюю лапу возбуждается боль от воспаления.

Исследуемые соединения при помощи желудочного зонда дают в смеси с

17.-ной метилцеллюлозой по истечении

90 мин после подачи вызывающего вос- 25 паления средства, т.е. за 90 мин до определения порога боли, По порогу боли, найденному после дачи различных доз исследуемого сое динения, анализом линейной регрессии З0 по Линдеру определяют дозу ЭД,, т,е. дозу, вызывающую повышение порога боли íà 50Х.

2). Действие против боли, вызываемой воздействием тепла с применением плиты, температура поверхности

35 которой составляет 52 С.

Мышам-самкам дают исследуемые соединения в смеси с 17-ной метилцеллюлозой при помощи желудочного зонда.

По удлинение времени до начала защитной реакции (время реакции),обеспечиваемому различными дозами исследуемых соединений, анализом линейной регрессии по Линдеру определяют дозу

ЭД, т.е. дозу, приводящую к удвоеboa нию времени реакции.

3). Острая токсичность на мышах.

Самкам и самцам дают исследуемые соединения в смеси с 1Ж-ной метилцеллюлозой (0,2 мл/10 r) при помощи желудочного зонда.

В табл. 2 показано обезболивающее действие от воздействия тепла.

Острая токсичность показана в табл. 3.

ТаблицаЗ

По процентам животных, которые по истечении 14 дней были умерщвлены, определяют ЛД по Личфильду и Виль- 55

so коксону.

Результаты исследований приведены в табл. 1-3.

После дачи 1000 мг/кг одно из 8 животных было умерщвлено.

По данным табл. 1-3 видно, что новые соединения обладают лучшей активностью, чем известное.