Хлоргидрат 2-/2-/2- @ 4-(дифенилметилен)-1-пиперидинил @ - этокси/-этокси/-уксусной кислоты,обладающий антигистаминной и бронхолитической активностью

 

Хлоргидрат (дифенилметилен )-1-пиперилинил -этокси этокси -уксусной кислоты формулы Оч, ЮCHjCHjOCUjCHjOCH COOH- НС1 обладающий антигистаминной и бронхслитической активностью.

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК (19) (11) 3(5D C .07 D 2 1 1 7 0 A 6 1 К 1

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

И АВТОРСНОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И О П- РЦТИЙ (21) 3406384/23-04 (62} 3331800/04 (22) 18.03.82 (23) 16.09.81 (31) 8030194 (32) 18.09,80 (33) Великобритания (46) 15.0884. Бюл. М 30 (72) Людовик Родригеэ и Эжен Бальтес (Бельгия) (53) 547.822.3 (56) l. Патент Бельгии 9 748568,1969. (54) ХЛОРГИДРАТ 2- (2- (2- (4- (ДИФЕНИЛ—

МЕТИЛЕН) -1-ПИПЕРИДИНИЛ) -ЭТОКСИ) ЭТОКС) -УКСУСНОЙ КИСЛОТЫ, ОБЛАДАЮ11(ИИ

АНТИГИСТАИИННОЙ И БРОНХОЛИТИЧЕСКОЙ

АКТ ИВНОСТ Ы0. (57) Хлоргидрат 2- (2- (2- (2- (дифенилметилен) -1-пиперилинил (-этокси|этокси 1-уксусной кислоты формулы

С N — CÍ,CÍ OCÍ)CH,OCH,CÎÎH г101 обладающий антигистамннной и бронкслитической активностью.

1108090

66,7; H 6,95;

Вычислено, Ъ: С

N 3,24; СГ 8,40.

С2яНтзИО НС1

Найдейо,Ъ: С бб, N 3,,27; СГ 8,21.

62; Н 6,95;

Изобретение относится к новому химическому соединению, конкретно к хлоргидрату 2-(2-(2- (4-(дифенилметилен) -1-пиперидинил)-этокси)этокси)-уксусной кислоты формулы \

С „N CH СН,ОСН,СН,ОСН,СООН HCj

/ —— обладающему антигистаминной и бронхо- )0 литической активностью.

Известен хлоргидрат 2-(2-(2-(4-(дифенилметилен) — 1-пиперидинил)этомси )э токси )-этан ола (соедин ение 11), обладающий анти гистаминной и бронхоли- 5 тической активностью (1).

Недостатками укаэанного соединения являются относительно низкая активность и наличие побочных эффектов.

Цель изобретения — расширение арсенала средств воздействия на живой организм.

Поставленная цель достигается хлоргидратом 2- (2- (2- (4- (дифенилметилен)—

1-пи периди нил1 э ток си ) э т окси )-уксусной кислоты формулы (1), обладающим анти- 25 гистаминной и бронхолитической активностью, Соединение формулы (1) получают щелочным гидролизом соответствующего сложного эфира или амида. 30

Пример 1. Получение хлоргидрата 2- (2- (2- (4- (дифенилметилен) — 1пиперидинил) этокси) этокси)-уксусной кислоты (1) гидр олиз ом соот ветствующего сложного эфира. З5

345,6 г этилового эфира 2 — (2- (2-(4 — (дифенилметилен ) — 1-пиперединил) зтокси)этокси j-уксусной кислоты растворяют в 0,9 л этанола. Этот раствор при 20 C добавляют к раствору, содержащему 288 r гидроксида калия в 1,5 л воды. Отгон590T спирт до 98 С (температура колонки). Реакционную среду затем выпаривают досуха и остаток перемешивают в безводном толуоле. Получают две фазы и не.-, 45 много твердого вещества. Толуольную фазу выделяют и выпаривают. Получают 291,5 г остатка. Его растворяют в 1,5 л изопропилового спирта, к которому добавляют при 20 С 137 мл 50 спиртового раствора соляной кислоты (4,9 1 н) . Выпаривают досуха и остаток перекристаллизовывают из ацетонитрила, затем из изопропилового спирта. Таким образом получают 55

104 r хлоргидрата 2-(2-(2 — (4-(дифенилметилен) -1-пиперидинил)этокск) этокси)-уксусной кислоты. Выход 39Ъ.

Т. пл. 139 — 140 С.

Используемый в качестве исходного продукта этиловый эфир 2- (2- (2- (4-(дифенилметилен) — 1-пиперидинил) этокси.)этокси.)-уксусной кислоты получают следующим образ ом.

Раствор 207,6 г (0,616 моль) 2-(2- (4- (дифенилметилен) -1-пиперидинил)этокси)-этанола в 1,2 л безводного толуола охлаждают до 10 С. Порциями добавляют 17,5 г (О, 729 моль) гидрида натрия (иэ 35 г 50Ъ-ной суспензии гидрида натрия в парафине, которые промывают 3 раэ а беэ водным толуолом) .

Смесь медленно нагревают до 40 С и выдерживают при этой температуре в течение 2 ч. Затем охлаждают до 0 С в атмосфере азота и, поддерживая эту температуру, вводят 122 r (0,73 моль) этилбромацетата. Реакция вначале бурная. Сразу по окончании добавления реакционну0 среду выдерживают при

40 С в течение 4 ч, затем доводят до комнатной температуры. Фильтруют и осадок промывают небольшим количеством толуола. Фильтрат после выпаривания дает 345,6 r остатка (этиловый эфир 2-(2-(2-(4-(дифенилметилен)—

1-пиперидинил)-этокси)этокси)-уксусной кислоты), который используется без дальнейшей очистки для получения соответствующей кислоты, Этиловый эфир 2-(2-(2-(4-(дифенилметилен) — 1-пиперидинил)этокси)этокси) уксусной кислоты растворяют в 100 мп этанола и 23 мл гидрооксида натрия (3,95 н) . После кипячения с обратным холодильником в течение 1, 5 ч реакционную смесь нейтрализуют 20, 7 мл соляной кислоты (4,38 н) и этанол выпаривают под вакуумом. Остаток экстрагируют дихлорметаном и органическую фазу после высушивания над сульфатом натрия выпаривают досуха. Остаток в течение часа размешивают в 100 мл этилацетата и оставляют кристаллизоваться. Получают 13, 4 r 2- (2-(2- 4-(дифенилметилен) — 1-пиперидинил )-этокси)этокси )-уксусной кислоты. Выход

67,5Ъ. Т.пл. 120 †1 С.

Полученный таким образом продукт затем превращают в соответствующий хлоргидрат известными способами.

Пример 2. Получение хлоргидрата 2-.(2-(2 (4-,дифенилметилен) -1пиперидинил)этокси)этокси )-уксусной кислоты {1) гидролизом сооТ ветствующегo амида.

2-(2-(2-14-{Дифенилметилен) †1пиперидинил{этокси)этокси)†- ацетамид растворяют в 120 мл этанола. Добавляют 60 мл водногo гидроксида натрия (3,95 н) и смесь кипятят в течение 1, 5 ч. После охлаждения нейтрализуют добавлением 54 мл соляной кис лоты (4, 38 н,) и этанол выпаривают под вакуумом. Полученный в результате раствор экстрагируют дихлор1108090 метаном, сушат над сульфатом натрия и выпаривают досуха. Остаток перемешивают со 150 мл этилацетата и останляют кристаллизоваться. Получают 38 r 2- (2- (2- (4- (дифенилметилен) -1-пиперидинил (-этокси ) этокси )уксусной ки слоты . Полученный продукт идентичен полученному в примере 1.

Выход 80Ъ. Т.пл. 121-123 С.

Вычислено, Ъ: С 72, 88; Н 7, 39;

N 3,54.

С zq zg ИО

Найдено, Ъ: С 71, 42; Н 7, 45;

N 3,57.

Полученный таким образом продукт затем превращают в соответствующий хлоргидрат известным способом.

10!

Используемый в качестве исходного продукта 2-(2-(2-(4-(дифенилметилен)—

-1-пиперидинил)этокси)зтокси)-ацетамид получают. следующим образом.

В течение 20 ч при 90-110 С нагревают смесь 29,9 r 4-(дифенилметилен) пиперидина, 36, 3 r 2-(2- (2-хлорэтокси) этокси J-àöåòàìèäà и 18 г карбоната натрия в 80 мл ксилола. Затем добавляют 80 мл бензола; осадок отфильтровывают и органический слой экстрагируют разбавленным раствором соляной кислоты (20 мл концентрировандукт 1) подвергают фармакологическим испытаниям. Результаты этих испытаний сравнивают с известным 2- (2-(2-(4- (дифенилметилен) -1-пиперидинил) этокси) этокси) -этанолом (1) (соединение 11), обладающим антигистаминной и бронхолитической активностью.

Антигистаминную активность определяют на морской свинке, сравнивают с актинностью теофиллина и соединения55

11.

Анестезированную и кураризиронанную морскую свинку искусственно вентилируют. Регистрируют эндотрахеальное давление. Понторяющиеся бронхиальные спазмы вызываютс я путем внутривенных, последовательных и прогрессирующих инъекций, гистамина.

Испытуемые вещества также вводят внутривенно. Ниже представлены дозы

65 ной соляной кислоты и 80 мл воды) .

После добавления 30 мл концентрированного раствора гидроксида натрия и экстракции бензолом бензольный раствор промывают, сушат его над карбонатом калия и бензол выпаривают под вакуумом. Полученный 2- (2- (2- (4- (дифе- 35 нилметилен) -1-пиперазинил)-этокси ( этокси)-ацетамид используют для получения соответствующей кислоты.

Используемый в этом синтезе 2-(2(2-хлорэтокси) этокси 1-ацетамид получают согласно способу, описанному в патенте Великобритании Р 1357547.

Выход 77Ъ. Т.пл. 51-53 С.

Фармакология. Хлоргидрат 2- (2 — (2-(4- (дифенилметилен) -1-пиперидинил)— этокси 1этокси 1-уксусной кислоты (про45

Ниже приведены дозы продуктов, мг/кг, которые вызывают первые симп-. томы транквиллизации у животных.

Продукты

Гидроксизин

Оксазепам

2,6 продуктов, мкг/к г, которые ин ги бируют на 50Ъ (в среднем на совокупность животных) вызванные бронхоспазьы:

Продукты

Теофиллин 2650

Соединение Il 70

Соединение 1 47

Из приведенных данных видно, что по сравнению с теофиллином и с соединением 11 продукт 1 обладает большей активностью по отношению к вызванным гистамином бронхоспазмам.

Кроме того, продукт I, введенный в разовой дозе, проявляет антигистаминную активность продолжительное время. Так продукт 1, введенный морской свинке в дозе О, 1 мг/кг внутривенно, проявляет 61Ъ гистаминной активности спустя 60 мин; продукт 11, введенный в той же дозе, не проявляет гистаминной активности спустя

30 мин. Следовательно, антигистаминная активность продукта I более продолжительна, чем продукта II

Бронхолитическая активность оценена у собаки, Анестезированную и кураризированную собаку искусственно нентилируют. Регистрируют эндотрахеальное давление. Постоянный респира-торный спазм вызывают непрерывным внутривенным вливанием пилокарпина.

Испытуемые вещества также вводят внутриненно, В дозе 320 мкг/кг продукт 1 снижает на 50Ъ (в среднем на совокупность подвергнутых тесту животных) интенсивность вызванного спазма.

Введенный s дозе, десятикратно превышающей дозу продукта 1 (3200 мкг/кг) теофиллин снижает только на 35Ъ интенсивность вызванного спазма; продукт 11 B дозе 320 мкг/кг снижает вызванный спазм только íà 45Ъ.

Следовательно, продукт 1 имеет высшую бронхолитическую активность, чем теофиллин и продукт 11.

Общее состояние мыши изучают согласно тесту Ирвина.

Возрастающие дозы повергаемого тесту продукта вводят интераперитонеально группам из трех самцов мышей (весом 18-22 г), и общее состояние (поведение) животных наблюдают согласно классическим критериям. В качестве стандартных веществ используют следующие продукты: гидроксизин:

1-(n-хлор-Ы-фенилбенэил) — 4-(2-оксиэтоксиэтил) -пиперазин; оксазепам:

7-хлор-1, 3-дигидро-3-окси-5-фенил2Н-1, 4-бензодиазепин-2-он.

110 8090

Соединение 11 19, 5

Соединение 1 130

Иэ приведенных данных следует, что продукт I обладает малым седативным эффектом по сравнению со стандартными веществами, в особенности по сравнению с продуктом ll

Токсичность. Соединение I малотоксично, его токсичность более слабая, чем токсичность продукта II.

В таблице приведены результаты опытов по острой токсичности (ЛД О) .

Доза, мг/кг и способ введения 15

Острая токсичность

nqf0 у

- подо пыт ных

Соединение I Соединение ll

367 внутри венно

34 внутривенно (в 10 раз более токсично) 25

Самцы ьыаей

959 перорально

246 перорально(в 4 раза более токсично)

30 внутривенно (в 2,4 ðàза более токсично) 73 внутривенно

Самцы крыс

431 перорально (в 4,4 раз а более токсично) 1903 перорально

5б внутривенно (>2 5 раза более токсично) б.олее 200 внутривенно

Собака

Beagle

240 перораль-. но (>2 раза более токсично) более 500 перорально

Предельная токсичность.

При введении крысам в течение

3 мес 180 мг/кг в день (перорально) соединения 1 никакого значительного эффекта не наблюдается. При введении соединения 11 наблюдаются раздражение центральной нервной системы, хара*теризу ощееся дрожанием и тремором з амедл ение кри вой вес а жи в от ных; 60 .повышение щелочных фосфатаз, контрольные жи вот ные со з н ачитель ными з аболеваниями печени .

При введении собакам (внутривенно) соединения I никакой значительной аномалии при дозе 18 мг/кг в день в течение 1/2 мес, не наблюдается. При введении соединения II наблюдаются поражения вен и вокруг вен; увеличение

4;одержания Ь. DH,; модификация состоя ния, происходящая от раздражения центральной нервной системы, при дозе 10 мг/кг в день в течение l мес.

Тератогеиеэ (эмбриотоксичность), При введении беременным крысам (перорально) соединения I ни эмбриотоксичности, ни тератогенеза при до3ах 250-375 мг/кг в день на наблюдается. При введении соединения 1Т наблюдаются уродства конечностей при дозах 50-100 мг/кг в день.

Из приведенных данных следует, что в противоположность соединению

ll продукт l практически лишен токсических эффектов.

Дозировка.и введение.

Фармацевтические композиции, содержащие продкут 1 могут быть введены перорально, парентерально или ректально. Их можно также использовать в виде капель в нос (аэрозоли) или в форме мазей или кремов. Используемые для введения перорально фармацевтические композиции могут быть твердыми или жидкими, например в форме таблеток (в оболочке или без) пилюль, драже, капсул из желатины, растворов, сиропов и т.д. Используемые для парентерального введения композиции находятся в формах, фармацев" тически известных для такого введения, например в виде растворов,суспензий или эмульсий, водных или масляных.

Таким образом, хлоргидрат 2- (2-(2- (4-(дифенилметилен) — 1-пиперидинил этокси)этокси)-уксусной кислоты (продукт 1) по сравнению с хлоргидратом

2-12- (2- (4- (дифенилметилен) — 1-пиперидинил)этокси)зтокси)этанола (продукт

l 1) обладает высшей (ЭД = 47» по сравнению с 70 мкг/KI для продукта 11) и более прологнированной антигистаминной активностью; лучшей бронхолитической активностью.

Кроме того, продукт Т обладает более слабой токсичностью, принимая во внимание острую токсичность (ЛД q ), которая в 3-10 раз меньше, чем у продукта 11, и в противоположность продукту 1 1 отсутствие предельной токсичности у лабораторных животных и тератогенных эффектов.

Продукт 1 обладает незначительным седативным эффектом (первые признаки транквиллиэации обнаружены при

130 мг/кг по сравнению с 19, 5 мг/кг для продукта 11, Клинически не наблюдается никакого вторичного нежелательного эффекта при введении продукта I, тогда как введение продукта 11 вызывает вторичные эффекты (сухость вво рту, головные боли, беспокойство, 1108090

Составитель М.Борин

Редактор Т,Колб Техред О.Неце

Корректор И.Муска

Заказ 5832/17 Тираж 410 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб,, д. 4/5

Филиал ППП Патент, г. Ужгород, ул. Проектная, 4 головокружения, сонливость, плохое - сердечных сокращения (тахикарди я), самочувствие, тошнота и т.д,), а так. делающие этот продукт неприемпеьым же значительное повышение частоты в терапии человека,

Хлоргидрат 2-/2-/2- @ 4-(дифенилметилен)-1-пиперидинил @ - этокси/-этокси/-уксусной кислоты,обладающий антигистаминной и бронхолитической активностью Хлоргидрат 2-/2-/2- @ 4-(дифенилметилен)-1-пиперидинил @ - этокси/-этокси/-уксусной кислоты,обладающий антигистаминной и бронхолитической активностью Хлоргидрат 2-/2-/2- @ 4-(дифенилметилен)-1-пиперидинил @ - этокси/-этокси/-уксусной кислоты,обладающий антигистаминной и бронхолитической активностью Хлоргидрат 2-/2-/2- @ 4-(дифенилметилен)-1-пиперидинил @ - этокси/-этокси/-уксусной кислоты,обладающий антигистаминной и бронхолитической активностью Хлоргидрат 2-/2-/2- @ 4-(дифенилметилен)-1-пиперидинил @ - этокси/-этокси/-уксусной кислоты,обладающий антигистаминной и бронхолитической активностью 

 

Похожие патенты:
Наверх