Способ получения производных имидазолилфениламидина или их солей

 

Способ получения производных имидазрлилфениламидйна общей формулы 4-р HP -N C-N-R где 1) при О JL Н RI R и R J одинаковы или различны и означают атом водорода или метил, а Вз - алкил с числом атомов углерода 1-8, аллил, незаме-;, щенный или замещенный метилом, пренил, гидроксил, циклоалкил с числом атомов угле рода 3-6, незамещенный или замещенный метилом , бициклогептил, бензил, фурфурил, пропаргил . . . 2Упри О 3-р и г -N C-N-RZ I Н . . А-. , R и RI означают атом водорода иЛи метил а RZ - метил или циано, или их солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы R (Л л сн где А 3-В или 4 - В, i , где R и RI имеют указанные значения, О подвергают взаимодействию с соединением 00 эр общей формулы. . HjN-Rj . ND где На имеет указанные значения, в водной среде с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.

09) (11) СОЮЭ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

F j

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ;;

К nATEHTV

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 3463046/23 — 04 (62) 3352653/04 (22) 12.07.82 (23) 17.11.81 (31) 26323 — А/80 (32) 28.11.80 (33) Италия (46) 23.08.84. Бюл. N 31 (72) Энцо Цереда, Артуро Донетти, Пьеро

Дел Солдато и Марио Бергамаши (Италия) (71) Институто дэ Анжели С.п.А (Италия) (53) 547.781.785.07 (088.8) (56). 1. Dura nt G. 1., Emmett J. С., Gane1—

1in С. R„Miles P. О., Parsons М. Е., Prain Н. D., White G. R. Gyanoguanidine—

thiourea Equiva1ence in the deve1apment of

the Нютапiiпе На — receptor Antagonist, Ci—

metidine, 1. Med. Chem., 1977, v. 20, р. 901 — 906. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

ИМИДАЗОЛИЛФЕНИЛАМИДИНА ИЛИ ИХ

СОЛЕЙ. (57) Способ получения производных имидазолилфениламидина общей формулы

НИ К

СН где 1) при О = 4 — Р и p=- -g=Q-Я-Я.

1 Н

3150 С 07 0 233/64; А 61 К 31/4.15

R и R1 одинаковы или различны и означают атом водорода или метил, а Rz — алкил с числом атомов углерода 1 — 8, аллил, ° незаме-;, щенный или замещенный метилом, пренил, гидроксил, циклоалкил с числом атомов угле рода 3 — 6, незамещенный или замещенный метилом, бициклогептил, бензил, фурфурил,. пропаргил

2)при 0 = 3 — P и Г= -N=C N Kg

I Н

К.1 ..

R и R, означают атом водорода или метил а Rq — метил или циано, или их солей, отличающийся .тем, что соединение общей формулы с=с л на а

/.

СН где А=3 —:В 4 — В, В=-ЗЯ вЂ” С=N-ÑÆ

1 K где R и 8, имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы

Н2 N=R2 где Ва имеет указанные значения, в водной среде с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.

1 1110382

Изобретение относится к способу получения

1 новых имидазолсодержащих соединений, а именно, новых производных имндазолилфениламидина общей формулы 1 где А = 3-В или 4-В и

I ню, Ъ

СН

Нгй -Rg, (3) где йг имеет укаэанные значения, в водной среде, с последующим выделением целевого продукта свободном виде или в виде соли. !

Пример. Н-Метил-N — (4-(имидазол-4-ил) -феннл) -формаьедин.

20 r N-Циано-N — (4- (имидазол-4-ил)-фенил)-формамидина добавляют к 70 мл 35%-ного водного метиламина. Через несколько минут после добавления формамидина из раствора выделяют твердый й-метил-Nt — (4-(имидазол-4-ил) -фенил) -формамидин, который фильтруют, промывают водой и сушат. Получают

1345 r продукта, который перекристаллизовывают из ацетона. Т. пл. 189 — 190 С.

Найдено,%: С 65,55; Н 5,92; N 27,56

СС i11r N4

Вычислено,%: С 65,98; Н 6,04 и 27,98, Т. пл, фумарата 188 — 189 С.

Аналогично получают следующие соединения.

1. й-Метил-N - (3- (нмидазол-4-ил)-фенил)-формамидин.

Т. пл. малеата 149-150 С (из этанола).

Найдено%: С 51,93; 4,73; .N 13,15

С1в Нг ойа Ов

Вычислено%: С 52,78; 4,66; N 1296

2. й-Метил-N — (3- (5-метилимидаэол-4-ил)-фенил) -формамидин

Т. пл. 180 — 181 С.

Найдено,%: С 67,40; Н 6,67; N 26,40

С!г Н! 4 N4

Вычислено,%: С 67,26; Н 6,59; N 26,15

3. й-Метил-N — (4-(5-метилимидазол-4-ил)-фенил) -формамидин.

Т. пл. 225-226 С.

Найдено,%: С 66,81; Н 6,70; и 25,82

Cr г Н1 дй4

Вычислено,%: С 67,26; Н 6,59; и 26,15.

4. й-Этил-й - (4- (имидазол-4-ил)-фенил)-$opMemgprr.

Т. пл.. гидрохлорида 253 — 254 С.

Найдено%: С 49.92, Н 5,70; С1 25,00; и 19,56;

Cr Hr вС1г 4

Вычислено,%: С 50,18; Н 5,61; С1 24,69; и 19,51.

5. N-Бутил-N — (4- (имндазол-4-ил) -фенил)

-формамидин..к, С=С

Нй И

СК

5S где1) при0=4 — Ри

P= -Я=С-М В- к"

R и R одинаковы или различны и означают атом водорода или метил, а Йг — алкил с числом атомов углерода 1 — 8; аллил, незамещенный или замещенный метилом; пренил, гидроксил; циклоалкил с числом атомов угле. 20 рода 3 — 6, незамещенный или замещенныи метилом:бициклогептил, бензил, фурфурил, пропаргил

2) прн О=З вЂ” Ри .2 и

R и R, означают атом водорода или метил, а R — метил или циано, ! нли их солей, которые представляют собой блокирующее Нг — рецептор средство, тормо- 30 эящее выделение кислоты желудочного сока, а также противоязвенное средство.

Известен N"-циано- й-метил- и — (2 (((5-метилЭ I тио-1Н- имидаэол-4- ил) метилтио этил гуанидин (ци-. метидин), являющийся блокирующим Н -рецентор35 средством, тормозящим выделение кислоты желудочного сока, и противоязвенным средством П).

Известен способ получения N -циано-й-метил-й -2- ((5-метилтиоимидаэол-4-ил) метилтно этил)гуанидина, заключающийся в том, что 40 соответствующую N-циано-й — (2- (5- метилимид аэол-4-ил) метилтиоэтил) — $ — метилизотиомоче. вину подвергают взаимодействию с алкиламином в растворителе при комнатной температуре Я.

Цель изобретения — синтез новых соеди45 пений; обладающих ценными фармакологичес- ° кими свойствами.

Поставленная цель достигается предлагаемым способом получения производных имидазолилфениламидина общей формулы 1 заключающимся в том, что соединение общей формулы

8=-ЗН- С-lg -eN

R

/ где R и R, имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы

1110382

10!

20 нил) -формамидин

Т. пл, гидрохпорида 206-208 С.

Найдено,%: С 53,48; Н 6,51; Сl 22,63;

М 17 59

Cr фНг оС lг N a °

Вычислено%: С 53,34; Н 6,39; Cl 22,49; 5

N 17,77.

6. М-Иэопропил-N — (4- (имидаэол-4-ил)-фенил) - формамидин.

Т. пл. фумарата 130-133 С.

Найдено%: С 53,91; Н 5,30; N 12,36

Сг Нг в МвОв

Вычислено,%: С 54,78; Н 5,25; N 12,17.

7. М-Аллил- М" — (4- (имидазол-4-ил) -фенил)-формамидин.

Т. пл. малеата 153 — 154 С.

Найдено,%: С 54,85; Н 4,71; N 11,93

Сг Нгг "40в

Вычислено,%: С 55,02; Н 4,84; N 12,22.

8. N-Окси-N — (4-.(имидаэол-4-ил)-фенил)- - формамидин.

T. ил. гидрохлорида 207-208 С.

Найдено,%: С 43,70; Н 46,34; Сl 25,48;

М 20,45

C>оН гС1гй4О

Вычислено,%: С 43,65; Н 4,39; Cl 25,76;

N 20,36

9. N-н-Пропил-N — (4- (имидаэол-4-ил)-фенил)-формамидин.

Т, пл. гидрохлорида 220-221 С (из этанола).

Найдено%: С 51,13; Н 6,10; CI 23,30; 30

N 18 51

С1з Н|в С1г М г

Вычислено,%: С 51,83; Н 6,02; Ст, 23,54; . N 18,60.

10. N- втор.-бутил« М вЂ” (4- (имидазол-4-ил)-фенил) -формамидин.

Т. нл. гидрохлорида 196-197 С (иэ этанола), Наидено,%: С 52,97; Н 6,51; С! 22,08; .

N 1744, С14нгос1г М4 40

Вычислено%: С 53,33; Н 6,39; Сl 22,49;

М 17,77.

11. М-Изобутил-М вЂ” (4- (имидазол-4- ил) фенил)формамидин.

Т. пл. гидрохлорида 239 — 240 С (из этанола). 45

Найдено,%: С 52,69; Н 6,54; С), 22,04;

N 1738

С14нгос1г Й4

Вычислено,%: С 53,33; Н 6,39; < 1 22,49;

N17,,77. 50

12. N- (1- Метил) -н-гексил- М вЂ” (4- (имидазол-4-ил) - фенил) - формамиднн.

Т. пл. малеата 150 — 151 С (из ацетона).

Найдено,%: С 59,09; Н 6,08; N 10,63

Сг в Наг "40в 55

Вычислено%: С 58,13; Н 6,24; М 10,85

13. N-Пренил- Ni — (4- (имидазол-4-ил) - фенил)

-формамидин.

Т. пл. фумарата 174 — 175"С (иэ этанола), Найдено,%: С 56,94; Н 5,48; М 11,67

Сг 3Нг в М Ов

Вычислено,%: С 56,78; Н 5;39; N 11,52.

14. М-Пропаргил- М вЂ” (4- (имидазол- 4-ил)-фенил) -формамидин.

T. пл. метансульфоната 184-185 С (иэ этанола) .

Найдено,%: С 42,75; Н 4,93; $13,20;

N 15,29.

С1вНгоМ40вВг

Вычислено,%: С 43,26; Н 4,84; S 13,45;

N 15,39. .15. N-н- Гексил- N — (4- (имидазол-4-ил)-фенил)

-формамидин.

Т. пл. гидрохлорида >270 С (из зтанола).

Найдено%: С 55,35; Н 7,00; Cl 20,39;

М 16,00

Cr вНг4С1г "4

Вычислено,%: С 55,97; Н 7,05; С1 20,66;

N 16,32;

16. М-Циклопропилметил- N — (4- (имидазол-4-ил)-фенил) -формамидин.

Т. пл, фумарата 127 — 128 С.

Найдено,%: С 56,21; Н 5,09; N 11,99.

Сгг Нг4МаОв

Вычислено,%: С 55,93; Н 5,12; N 11,86

17. N-Бицикло- (2,2,1)-гент-2-ил-N — (4- (имидазол-4-ил) -фенил) -формамидин.

Т. пл. малеата 182 — 183оС.

Сгs Нгв Na Ов

> 18. N-Фурфурил-N — (4- (имидаэол-4-ил)-фе.,нил) -формамидин.

Т. пл. гидрохлорида 215 — 217 С (из этанола).

Найдено,%: С 52,80; Н 4,87; Сl,. 20,62;

N 1.6,27

С1вН вС1г Na О

Вычислено%: С 53,11; Н 3,75; С(,20,90;

N 16,52.

19. N-Циклогексил-М вЂ” (4- (имидазол-4-ил)

-фенил) -формамидин.

Т. пл. фумарата 139 — 141 С (из этанола).

Найдено%; С 57,89; Н 568; М 10,99

С г4нгв NaOs

Вычислено,%::С 57,59; Н 5,64; N 11,20.

20. N-Бензил-М вЂ” (4- (имидазол-4-ил)-феT. пл. гидрохлорида 210-212 С (из этанола) .

Найдено,%: С 57,91; Н 5,29; Сl 19,84;

N 15,87.

С лНгвС1г Na

Вычислено%: С 58,46; Н 5,19; Сl 20,39;

N 16,04.

21. N — ЦиклопРопил- N — (4- (имидазол.4 ил).

-фенил) -формамидии.

Т. пл. фумарата 185 — 186 С (из этаиола).

Найдено,%: С 55,09; Н 4,74; М !2,48

Сгг Нгг NaOs

ЭК, 10

Соединение

30

9,2

3 111038

Вычислено,%: С 55,02; Н 4,84; и 12,22.

22. й- (g -метилпропаргил)-й — (4- (имидазол

-4-ил) -фенил) -формамидин

Т. пл. малеата 188 С.

Найдено,%: С 56,28; Н 4,15; и 11,87, С 22Н гг И40в . Вычислено,%: С 56,16; Н 4,17; и 11,91.

23. й- (с»-- метилаллил) - и — (4- (имидазол-4- ил)

- фенил) -формамидин

Т. пл. малеата 186 С. !О

Найдено %: С 55,87; Н 5,04; и ll;76

С 22Нгв И„О в

Вычислено,%: С 55,93; Н 5,12; и 11,86.

24. И-н-Октил-И вЂ” (4- (имидазол-4-ил) -фенил)-формамидин. 15

Т. пл. фумарата 152 — 153 С.

Найдено,%: С 58,52; Н 6,35; N 10,72

СгвН з4И4 Os

Вычислено,%: С 58,85; Н 6,46; и 10,56.

25. N-Неопентил-N — (4- (имидазол-4-ил) - 20

- фенил) - формамидин.

Найдено%: С 56,67; Н 5,81; N 11,40

СгзНгв Иа Ов

Вычислено%: С 56,55; Н 5,78; и 11,47.

26. й- (2,2-Диметил) -циклопропилметил- и (4- 25

° (имидазол-4-ил) -фенил) -формамидин.

Т. пл. гидрохлорида 246-248 С.

Найдено,%: С 55,90; Н 6,53; Cf: 20,88; и 16,30

С16Н22С12 N4 30

Вычислено%: С 56,30; Н 6,50; Сl 20,78;

N 16,42.

27. й-Циклогексилметил-N — (4- (имидазол-4

- ил) - фенил) -формамидин.

Т. пл. фумарата 154 — 155 С.

Найдено%: С 57,79; Н 5,91; N 10,75

Сгз Нзо N40s

Въ числено,,%: С 58,36; Н 5,88; N 10;89.

28, И-трет-Бутил-И вЂ” (4- (имидазол-4-ил)фенил) - формамидин.

Т. пл. фумарата 192-194 С (из зтанола).

Найдено,%; С 55,94; Н 5,67; N 11,68

С22Нгв И 40в

Вычислено,%: С 55,69; Н 5,52; и 11,81.

29. N-Циано- И вЂ” (3- (имидазол-4-ил) -фенил)-формамидин.

7. пл. 206-207 С.

Найдено%: С 62,60; Н 4,22; и 32,84

С 11Н9йв

Вычислено%; С 62,55; Н 4,30; и 33,16.

30. N-Циано- N — (4- (5-метилимидазол-4-ил)-фенил) -формамидин

Т. пл. 236-238 С, Найдено%: С 63,44; Н 5,04; и 30,94

С12 Н 1 1йв

Вычислено,%: С 63,98; Н 4,92; и 31,09

31. N-Циапо-N» — (3- (5-метилимидазол-4-ил)-фее»ил) -формамидин.

2 6

T. пл. 221-223 С.

Найдено,%: С 63,96: H 5,06; и 30,82

С»2 Н»»йз

Вычислено,%: С 63,98; Н 4,92; N 31,09

32. N-Метил- N — (4- (имидазол-4-ил) -фенил)-ацетамидин.

Т. пл. 226 — 227 С.

Найдено,%: С 67,53; Н 6,53; N 25,98

С 12Н 14йа

Вычислено,%: С 67,26: Н 6,59; N 26,15.

Т. пл. малеата 170 — 171 С. (I

33. N-метил- N — (3- (имидазол-4-ил) -фенил)» ацс. амидин.

Т. пл. 117 — 120 С.

Найдено%: С 66,86; Н 6,81; N 25,82

С 12Н14 N4

Вычислено,%: С 67,26; Н 6,59; И 26,15.

Т, пл. гидрохлорида 228-290 С.

Антагонистическая активность на Н -рецепторы гистамина подтверждается в опытах

in vitro u in vivo, торможением зависящих от Н9 биологических эффектов, в частности» вызываемого гистамином положительного хронотропного эффекта и вызываемого гист амином выделения кислоты желудочного сока.

Положительный хронотропный эффект исследовался в изолированных предсердиях морских свинок, суспендированных в 50 мл ванны, содержащей окисленный (02. 95%;

С02.5%) раствор Кребса — Генселейта, имеющий рН 7,4 и 32"С. Миокардиальный препарат с изометрическим натяжением 1 г стабилизируется в течение 60 мин и миокардиальные сокращения регистрируются через изометрический рычаг, соединенный с тензодатчиком, биение регистрируется при помощи кардиотахометра. После контроля получают реакции (тахикардия) I»a гистамин (10 г мл ) три раза с 30-минутным интервалом после добавления к ванне исследуемых соединений в желаемой конце»»трации, и затем подсердия снова обрабатывают гистамином, Хронотропную реакцию, которая получалась в присутствии антагониста, сравнивали с контрольной реакцией на гистамин и IIO полученным данным определяли процент уменьшения реакции, которая вызывалась гистамином, Кроме того, определялась средняя эффективная концентрация (ЭК ) антагониста Н2.

Торможение вызываемой гистамином тахикардии (in vitro) приведено в табл. 1.

1110382 8 бл.1 пеРфУзии чеРез каждые 30 мин собиРались пРо .. бы, которые титровапись на содержание кислоты, выраженное как мкэкв NaOH 1 н. После достижения постоянного содержания кислоты

5 начиналась внутривенная перфузия гистамина (1 мг кг ч ), которая продолжалась до окончания опыта. После достижения постоянной высокой степени выделения кислоты исследуемые соединения впрыскивались внутривенно в повышающихся дозах с целью выявления соотношения дозы реакции. Затем, определялась эффективная доза (Эсэр). Исследованные соединения проявляли высокую антисекреторную активность при внутривенной аппликации в дозе 100 мкг.. ; кг или менее, Антисекреторная активность при выделении кислоты желудочного сока, вызываемом гистамином (in vivo), приведена в табл. 2.

Табл, ца 2

9,3

4,4

15,0

6,5

7,4

4,8

37,9

23

16,8

12,1

25

ЭД, мг.кг (внутривенно) Соединение

50,0

0,02

5,0

25

0,0129

7,3

0,024

23,0

9,9

30

Некоторые соединения общей формулы 1 являются также эффективными игибиторами судорожного действия гистамина, которое

I тормозится .классическими- Н -антигистаминами такими, как дифенилдиамин и пириламин, в изолированной подвздошной кишке морских свинок.

Способность исследуемых соединений к торможению выделения кислоты . желудочного сока, вызываемого гистамином, иссле довалась после внутривенной или внутридуоденальной дачи крысам, у которых перфузия осуществлялась через желудок. При этом в

45 аэрофагную и пиролузно-антральную зону анестеэированных животных (1 r кг уретана; внуттибрюшинно) вводилась полиэтиленовая трубка. После промывки желудка дпя удаления остатков пищи начиналась непрерывраа перфузия желудка с применением

0,5 мл мий солевого раствора с температу-; рой- 37 С. По истечении 30 мин после начала

16

23

0,042

0,030

0,034

Циметидин(известное) 0,560

Таким образом, соединения общей формулы 1 являются высокоэффективными средствами, блокирующими Н8-рецептор, тормозящими выделение кислоты желудочного сока, и протнвоязвенными средствами.

ЩЩЦПЯ Заказ 6111/46 . Тираж 410 Hoggmcsoe

Филиал ППП "Патаит", г.Ужгород, Ул.йроактиаа, 4

Циметидин (известное) 340,0

0,0111

0,0223.

0,0259

0,0559

0,0235

0,0366