Способ получения производных триазолхиназолинона или их кислотно-аддитивных солей

 

1, Способ получения производных триазолхиназолпнона общей формулы К K-(CH2)ri-NRi1 ) где X - водород, фтор, хлор, бром или метил; л - 2,3,4 или 5; К.и Cfl-Cs-алкнп или C/i-Cs-оксиалкил или R и Rj вместе с общим атомом азота образуют незамещенньй пиперидиновый или пиперазиновый цикл, или замещенный гид,роксилом, С/1-Св-алкилом или Ц -CS-OKсиалкилом , С -С -циклоалкилом , С -С5-ацилом, Сг-С -алкоксикарбонилом или фенилом , который в свою оче редь может быть замещен хлором, или их кислотно-аддитивных солей, о тличающийс я тем, что 2-гидразинохиназолинон общей формулы . где X и п имеют указанные значения, галогенируют галогенидом фосфора или 00 00 4 тионилхлоридом, полученное соединение общей формулы N N-CCHgln-Hal N где X и л имеют указанные значения; Hal - хлор, бром или йод, подвергают взаимодействию с амином общей формулы ,

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИН (19) (И) : -c....

) ( (E г:!

OllHCAHHE ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

МНЮНг

О Ш2

y N-(СН2),—,2Gt.1.Е

Yil

N — (СН ) — OH

X ) ю

N Я-(СН,) -Mal

О

HNRARC, ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

flG ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ (21) 3257500/23-04 (22) 06.03.81 (46) 23.08.84. Бюл. Ф 31 .(72) Робер Вествуд, Вильфрид Роже

Тюлли и Робер Июрдош (Великобритания) (7 1) Руссель-Юклаф (Франция) (53) 547.792.9.07(088.8) (56) 1. Патент ГДР М - 139715, кл. С 07 D 487/04, опублик. 1980. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

ТРИАЗОЛХИНАЗОЛИНОНА ИЛИ ИХ КИСЛОТНОАДДИТИВНЫХ СОЛЕЙ. (57) 1 ° Способ получения производных триазолхиназолинона общей формулы

Ъ где Х вЂ” водород фтор хлор бром или метил;

2,3,4 или 5; и й» вЂ” Сл -Св-алкил или С -С -окси ) алкил нли К„и R> вместе с общим атомом азота образуют незамещенный пиперидиновый.или пиперазиновый цикл, или замещенный гидроксилом, Сл -С -алкилом или С1 -Сз-оксиалкилом) С С -циклОалки лом, Сл -С -ацилом, С -Сл-алкоксикарбонилом или фенилом, который в свою оче. редь может быть замещен хлором, или их кислотно-аддитивных солей, отличающийся тем, что

2-гидразинохиназолинон общей формулы

3(51) С 07 D 487/04//А 61 К 31/41

37

0 г где Х имеет указанные значения, подвергают взаимодействию с W-аминоалканолом общей формулы н,и-(сн,)„- ОН, где п имеет указаняые значения, полученное соединение общей формулы

N ИН (CH ) — OK

2 и. где X и и имеют указанные значения, фбрмулируют диметил-илн диэтилацеталем диметилформамида, выделенное соединение общей формулы где Х и и имеют указанные значения, галогенируют галогенидом фосфора или тионилхлоридом, полученное соединение общей формулы где Х и и имеют указанные значения;

На1 — хлор, бром или йод, подвергают взаимодействию с амином общей формулы

1110384

О МН2

Н (СН )йОН с " ЩРГ 1 7 () О где К и R имеют указанные значет ния, с последующим вьщелением целевого продукта в виде основания или кислотно-аддитивной соли.

2. Способ по п. 1, о т л и ч а ю— шийся тем, что формилирование

Изобретение относится к способу получения човых производных триазолхинаэолинона, обладающих ценными антигистаминными и бронхоспазмолитическими свойствами, которые могут найти применение при лечении бронхиальной астмы.

Известна реакция циклизации производных 2,3-диаминохиназолинона с образованием триаэолхиназолинона 513. 1ð

Цель изобретения — способ получения новых производных триазолхиназолинона, обладающих ценными фармакологическими свойствами.

Поставленная цель достигается 1Ь основанным на известной реакции способом получения триазолхиназолинона общей формулы где Х вЂ” водород, фтор, хлор, бром д или метил;

2,3,4 или 5;

R и R — С„-Сь--алкил или С„-Сз-оксиалкил или R è R вместе с атомом азота образуют незамещенный пиперидиновый или пиперазиновый цикл, или замещенный гидроксилом, С,,-С -алкилом, или С -Cs -оксиалкилом

Сь-С -циклоалкилом р С -4-35 ацилом, С -Сь -алкоксикарбонилом, или фенилом, ко-: торый, в свою очередь может быть замещен хлором, или их кислотно-аддитивных солей, при котором 2-гидразинохиназолинон общей формулы проводят в толуоле в присутствии

И-толуолсульфокислоты, а аминолиэ проводят в инертном растворителе, таком как диметилформамид, s присутствии акцептора галогеноводорода, такого как пиридин или триэтиламин, при 100-110 С. где Х имеет указанные значения, подвергают взаимодействию с W-аминоалканолом общей формулы

Н И вЂ” (СН )„-ОН (zzz) где и имеет укаэанные значения, полученное соединение офцей формулы где Х и и имеют указанные значения, формилируют диметил- или диэтилацеталем диметилформамида, выделенное соединение общей формулы где Х и имеют указанные значения, галогенируют галогенидом фосфора илн тионилхлоридом, полученное соединение общей .формулы

К Ю-(СН вЂ” Ма

X 1 (4l) р

О где Х и и имеют указанные значения;

На1 - хлор-, бром или йод, подвергают взаимодействию с амином общей формулы няк„к (vox) где К„и R .имеют указанные значения,i

1110384 с последующим выделением целевого продукта в виде основания или кислотно-аддитивной соли.

При этом формилирование проводят в толуоле в присутствии и --толуолсульфокислоты, аминолиз проводят в инертном растворителе, таком как диметилформамид, в присутствии акцептора галогеноводорода, такого как пиридин или триэтиламин, при

100-110 С.

В качестве аддитивных солей могут быть использованы соли, полученные взаимодействием с соляной кисло" тои, бромистым водородом, иодистым

15 водородом, азотной, серной, фосфорной, уксусной, муравьиной, пропионовой, малеиновой, умаровой, янтарной, винной, лимонной, щавелевой, глиоксиловой, аспарагиновой, алкансульфокислотами, такими как метан- или этансульфокисло ы, арилсульфокислотами, такими как бензол- или толуолсульфокислоты и арилкарбоновыми кисло25 тами, такими как бензойная кислота.

Пример 1. Дихлоргидрат

1- 14- L(M-хлорфенил)пиперазин-1-ил) бутил (1,2,4)триазоло(5,1-6)хиназолин-5(1Н)-она.

Стадия А. 3"Амино-2-(4-оксибутиламино)хиназолин-4(ЗН)-он.

Смесь 16 г 3-амино-2-гидразиноI хиназолин-4(ЗН)-она и 48 мл 4-аминобутанола выдерживают в течение трех дней при перемешивании при 160 С. З5

Затем отгоняют под уменьшенным давле-, нием избыток 4-аминобутанола и остаток разбавляют водой.

В течение ночи выдерживают эту смесь при О С, отфильтровывают крис- 40 таллический продукт, промывают его и сушат. Получают 12,05 r целевого продукта.

Стадия Б. 1-(4-0ксибутил)(1,2,4) . триазоло(5,1- )хиназолин-5(1Н)-он.

Кипятят с обратным холодильником смесь 23 r полученного в стадии А

; продукта 15 r диметилацеталя диметилЬ формамида и 2 r h -толуолсульфокислоты в 230 мл толуола до прекращения вы50 деления диметиламина. Затем охлажда-, ют, отфильтровывают кристаллический продукт, промывают его эфиром и сушат

Получают 22>8 r целевого продукта..

Стадия В. 1-(4-Хлорбутил)(1,2,4) триазоло(5,1- 3)хиназолин-5(1H)-он.

С обратным холодильником кипятят в течение 65 ч смесь 23 г полученного в стадии Б продукта, 13,5 мл хлористого тионила и 50 мл дихлорэтана.

Охлаждают смесь, прибавляют равный объем водного раствора карбоната натрия и выдерживают при перемешивании до полного растворения. Отделяют органический слой, сушат его, концентрируют до 100 мл, охлаждают, прибавляют 100 мл эфира, отфильтровывают образовавшиеся кристаллы, промывают их эфиром и сушат. Получают 22,5 r пелевого продукта.

Стадия Г. Дихлоргидрат 1- 4-(4-(и-хлорфенил)пиперазин-1-ил бутил (1,2,4)триазоло(5,1 )хиназолин-5(1Н)она.

В течение 15 ч нагревают при

110 (; и при перемешивании смесь 23 г полученного в стадии В продукта, 25 r 1-(и-хлорфенил)-пиперазина и

400 мл диметилформамида, охлаждают и разбавляют 1,5 л хлороформа. Промывают водой хлороформный раствор, сушат его и отгоняют растворитель под уяеньшенным давлением. Остаток растворяют в метаноле и полученный раствор обрабатывают раствором хлористого водорода в этилацетате, отфильтровывают образовавшиеся кристаллы хлоргидрата, промывают их метанолом, получают сырой продукт, который очищают перекристаллизацией из метанола.

Получают 31,5 г целевого продукта.

3-Амино-2-гидразинохиназолин-4(ЗН)

-он получают следующим образом.

В течение 5 ч выдерживают при перемешивании и кипячении 3-метил-2-тиохиназолин 4(ЗН)-он или 2-хлор-4оксихиназолин, или 2-гидразоно-4-оксихиназолин в пяти объемах гидразингидрата. Полученную смесь охлаждают, разбавляют в пяти объемах воды, а затем охлаждают до комнатной температуры. Полученный продукт отфильтровывают, промывают водой, а затем ме ганолом и сушат. Целевой продукт IIO лучают с выходом 70-757.

2-Хлор-4-оксихиназолин может быть получен по следующему способу. а) Смешивают 720 r мочевины и 1 л диметилформамида, нагревают до 150 С и прибавляют маленькими порциями 978 r ангидрида И-карбоксиантраниловой кислоты. Повышают температуру до 180 С и выдерживают до окончания выделения аммиака, а затем дают слегка остыть.

Прибавляют 1 л воды к смеси, а затем

1 л метанола. Выдерживают в течение

1110384 часа при перемешивании, полученный хиназолин-2,4-дион отфильтровывают и промывают теплой водой, а затем метанолом.

Продукт можно очистить промыванием 5 диметилформамидом, фильтрацией и затем промыванием метанолом. Получают

747 r целевого продукта. б) Кипятят в течение 5,5 ч смесь

300 г хиназолин-2,4-диона, 150 мл

N N-диметиланилина и 1 л хлористого фосфорила, слегка охлаждают и выливают при пепемешивании на лел. Полученную смесь отФильтповывают и IIDQ пукт промывают ледяной вопой по нейтральной реакции. Продукт вносят в

2,25 л 2н. водного раствора гидроокиси натрия и полученную смесь выдерживают при перемешивании до образования прозрачного раствора (3 ч). Отфильт- 20 ровывают и фильтрат нейтрализуют уксусной кислотой, образовавшиеся кристаллы отфильтровывают, промывают водой, а затем сушат. Получают 263 г целевого 2-хлор-4-оксихиназолина.

Исходя из 2-хлор-4-оксихиназолина можно получить 3-амино-2-гидразинохиназолин-4(ЗН)-он по следующему способу.

С обратным холодильником кипятят 30 смесь 134 r 2-хлор-4-оксихиназолина в 670 мл гидразингидрата до окончания выделения аммиака. Полученную смесь оставляют для охлаждения, разбавляют

670 мл воды, а затем оставляют охлаж- 3g даться до комнатной температуры. Отфильтровывают полученный продукт, промывают водой, а затем метанолом и сушат. Получают 101 5 r целевого продукта. 40

Пример 2. Дихлоргидрат-1-(4— (4-(этоксикарбонил)пиперазин-1-ил) бутил)-7-метил(1,2,4)триазоло(5,1- ) хиназолин-5(1Н)-она.

Стадия А. 3-Амино-2-{4-оксибутиламино)-6-метилхиназолин-4(ЗН)"он.

В течение 24 ч при 175 С перемеши-; вают 20 г 3-амико-2-гидразино-6-метилхиназолин-4(ЗН)-она и 100 мл 4-аминобутанола. Затем отгоняют избыток 4-

-аминобутанола под уменьшенным давлением, а остаток разбавляют водой.

Образовавшиеся кристаллы отфильтровывают, промывают водой и сушат. Получают 16,2 r целевого продукта.

Стадия Б. 1-(4-Оксибутил)-7-метил (1,2,4)триазоло(5,1-p)-хинаэолин-5{1Н)-он..

В течение 24 ч кипятят с обратным холодильником смесь 15 r полученного в стадии А продукта, 10 r диметилацеталя диметилформамида и 1,5 r

П-толуолсульфокислоты в 250 мл толуола. Затем смесь охлаждают, образовавшиеся кристаллы отфильтровывают, промывают эфиром и сушат. Получают

14 r целевого продукта.

Стадия В. 1 †(4-Хлорбутил)-7-метил(1,2,4)триазоло(5,1-Р)-хиназолин-5(1H)-он.

В течение 20 ч кипятят с обратным холодильником смесь 12 г полученного в стадии Б продукта, 12 мл тионилхлорида и 500 мл хлороформа. К полу". ченной горячей смеси прибавляют равный объем водного раствора карбоната натрия, а затем выдерживают при перемешивании до полного растворения.

Отделяют органический слой, сушат и отгоняют растворитель. Полученные кристаллы промывают эфиром, а затем сушат. Получают 8,8 г целевого продукта.

Стадия Г. Дихлоргидрат 1-1 4-(4-этоксикарбонилпиперазин-1-ил)бутил)—

-7-метил(1,2,4)триазоло(5,1-g )хиназолин-5-(1Н)-она.

Нагревают в течение 8 ч при 100 С смесь 8 г полученного в стадии В продукта, 8 r этилового эфира пиперазин-1-карбоновой кислоты и 20 мл диметилфармамида. Затем разбавляют

60 мл хлороформа, промывают раствор водой, сушат и упаривают растворитель под уменьшенным давлением. Остаток растворяют в метаноле, а затем прибавляют к полученному раствору 8 мл концентрированной соляной кислоты. Кристаллы хлоргидрата отфильтровывают, промывают метанолом и сушат. Получают 7,6 r целевого про- . дукта.

Используемый в примере 2 в качестве исходного продукта 3-амина-2-гидразино-6-метилхиназолин-4(ЗН)-он может быть получен следующим образом.

Кипятят с обратным холодильником в течение 24 ч 2-меркапто-З,б-диме" тилхиназолин-4(ЗН)-он, 2-хлор-6-метилхинаэолин-4-ол, 2-гидразино-6-метилхиназолин-4-ол или 2-меркапто"

-6-метилхиназолин-4-ол в пяти объемах гидразингидрата. Полученную смесь разбавляют пятью объемами воды, а затем охлаждают до комнатной температуры. Образовавшиеся кристаллы отфиль1110384

0,05

1,0

0 05

0,7

0,01

0,1

ДЕ, мг/кг

Продукт примера

10,2

0,02

0,25

1, 2

15

0,008

0,3

24 36

Продукт примера 1 или 2 является наиболее сильным антагонистом спаз-. мов, вызванных гистамином. Кроме того, действие этих соединений продол о жается (активность существует еще спустя 30 мин) после удаления продукта и промывания.

0,9

0,03

0,3

3,0 тровывают промывают водой и метанолом а затем сушат. Получают 3-амино-2-гидразино-6-метилхиназолин-4(3H)-он с выходом »5Õ.

Пример ы 3-39. По примеру 1 5 получают продукты, перечисленные.в таблице.

Фармакологическая активность соединений общей формулы (1).

Действие на бронхоспазм у морской 10 свинки, вызванный гистамином.

Используют морские свинки (самцы) весом 300-400 г, натощак с вечера, анестезнрованные внутрибрюшинным введением уретана (0,7 мл/.100 г).

С помощью насоса вводят 4-6 мл воздуха из расчета 80 инъекций в минуту, чтобы поддерживать повышенное давление в легких 7,5 см вод.ст.

Измеряют кровяное давление в правой 2<» сонной артерии.

Изучаемое вещество вводится.через левую яремную вену, причем промь»ванне устройства обеспечивается

О, 1 мл 0,9Х-ного раствора хлористого 25 натрия в дистиллированной воде. Изучаемое вещество вводится перед введением гистамина, который употребляется в качестве антагониста,- Отмечают изменения дыхания.

Приведенные результаты показывают эффективную дозу каждого соединения, необходимую для уменьшения на

50Х спазма, вызванного введением гистамина.

Наиболее эффективны соединения

1-.3.

Ф

Действие на изолированную трахею морской свинки.

Вьщеляют трахеи морских свинок, умерщвленных ударом s затылок, затем трахеи разрезают спиралью и подвешивают в растворе Кребс-Генселейт при температуре в 37 С, в который барботируют смесь 95Х кислорода и 5Х углекислого газа.

Гистамин употребляют в качестве антагониста.

Приведенные результаты показывают .количество каждого исследуемого сое.динения, необходимое для понижения на 50Х спазма, вызванного гистамином.

Продукт Жз(» умкг/мл примера

1110384

9

Пример

Т. пл., С

222-5

Метанол

Cl

7-Ме

221"3

Этилацетатметанол

223-5

То же

237-8

Этанол 6

245-7

Этилацетатметанол

То же

210

Н t 70-5

Н

226-8

Н

216-8

Н

Н

Е1

-К

/ \

-N N С02С2Н 228-30

0Н

-Я /К-С 02 С2Н 222-4 (разл.) У К-C02C2H) 234-5 (разл,)

С02С3H (разл.) I

С 02 С 1Н9 230-2 (разл. ) Растворитель для перекристаллиэации

1110384

Этилацетатметанол

230-2 (разл.) 15

То ае

235-7

235-7

17

218-20 (разл.)

220-2 (разл.),18

19

216-9

7-Ме

С1

-М ) 21

231-5

7-Ме

244-6

7-Ме

7-Ме

240-2 -сн, С 2ОН

/ — и М-с но

У 3Щ

7-Ме

244-6

7-Ме

225-7, 27

7-Ме

250-3

С() С 3

7-Ме

227-30

N N

8-С 1

-235-7

С1

С02СRH5

8-С1

233-5

226-8 (разл.) С02СЗН6

7-Ме

226-7 (разл.) 32

4 -N Щ.-СЩЩСP 203-5 — б (разл. ) 33 з

/ —

4 -Я Я-С02СН . си, -м, м-сн, / \

4 -Н М- СН2СН20К

4 -N N-СНО

/ — м вн

-З Я

-N .N-åî2ñ,í, \ /

4 1н 2 Б

/ С H

2 Н3

/ 1

4 — М /я-СОМ С,Н

П олол еиие таблили

1110384

Продолжение таблицы г, -Н М-СОЯНС2Ы2 212-5 (разл.) Этилацетат. метанол

34

То же

-03NHCEi3

185-7 (разл. ) 220-9 (разл.) / 1 — м м-со сн, Г 1

- -<()p, Н

215 (разл) 37

222-5

7-Ме

-g g C3 l

230-1 (разл.) 39

Заказ 6111/46 Тираж 410 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб.,д.4/5

Филиал ППП "Патент", r.ÓIroðîä,óë.Ïðîåêòíàÿ,4

Составитель А.Орлов

Редактор А.Шишкина Техред Л.Микеш; КорректорС.Шекмар