Способ получения производных 5,6,7,7 @ -тетрагидро-4 @ - тиено(3,2- @ )пиридинона-2 или их солей
Способ получения производных 5,6,7,7а-тетрагидро-4Н-тиено-
И9) (11) 1
4
jl
ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР
ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 3357149/23-04 (22) 27.11.81 (31) 8025274 (32) 28.11.80 (33) Франция (46) 23.08.84. Бюл. Ф 31 (72) Робер Буажегрэн, Жан-Пьер Маффран (Франция), Норио Суцуки, Киуичи
Матсубайаши и Шиничиро Ашида (Япония) (71) Санофи (Франция) (53) 547.738.07(088.8) (56) I.Íåñìåÿíîâ А Н. Методы элементоорганической химии, ш. В, Al Са, In, Tf. М., "Наука", 1964, с. 166.
2. Там же, с. 185. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ
5, 6, 7, 7й-ТЕТРАГИДРО-4Н-ТИЕНО (3, 2- c)
ПИРИДИНОНА-2 ИЛИ ИХ СОЛЕЙ. (57) Способ получения производных
5,6,7,7с(-тетрагидро-4Н-тиено-(3,2-e) пиридинона-2 общей формулы где К вЂ” фенил, незамещенный или замещенный атомом галогена, (1) С 07 D 495/04//А 61 К 31/38
С -С -алкилаи нитро- или цианогруппой;
R„ — водород или С -С -алкил, или их солей, отличающийся тем, что, борэфирное производное общей формулы где R u R имеют указанные значения;
R — водород .или низший алкильный радикал, окисляют перекисью водорода в инерт- . ном растворителе при О-30 С и полу- щ
СВ ченное борокисное производное общей формулы
0 где Rs R< и R — имеют указанные значения, подвергают гидролизу водой с последу. ющим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.
1 1110385 г
Изобретение относится к способу получения не списанных в литературе производных 5,6,7,7а-тетрагидро-4Н-тиено(3,2-с)пиридинона-2 общей формулы R
RCH
>К1 (О
35 R
СН
L К1,() (Я.гО) В где R — фенил, незамещенный или замещенный атомом галогена,. алкильным радикалом с 1-4 атомами углерода, нитро- или, цианогруппой;
R — водород или алкильный радикал с 1-4 атомами углерода, или их солей, обладающих фармакологической активностью.
Известны реакции окисления борорганических кислот или их эфиров пе- 20 рекисью водорода C1 3 и гидролиз полученных при этом соответствующих эфиров водой 121.
Однако в литературе отсутствуют сведения о способе получения фарма- 25 кологически активных производных
5,6,7,7 -тетрагидро-4Н-тиено(3,2-c) пиридинона-2 общей формулы (I) или их солей.
Цель изобретения — способ получения нрвых фармакологических активных производных 5,6,7,7о-тетрагидро-4Н-тиено(3,2-с)пиридинона-2 общей формулы (?) или их солей .
Поставленная цель достигается тем, что согласно способу получения производных 5,6,7,7д-тетрагидро-4Нтиено(3,2-с)-пиридинона-2 общей формулы (I) или их солей борэфирное производное общей формулы
3 где R и R — имеют укаэанные значе- 45 ния;
R2 — водород или низший алкильный радикал, окисляют перекисью водорода в инертном растворителе при 0-30 С и полу- 50 ченное борокисное производное общей формулы R
С
55 +2 )g 4 (тп)
1 ,О где R, R< и R< имеют укаэанные значения, подвергают гидролизу водой с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли после обработки неорганической или органической фармацевтически пригодной кислотой.
Пример 1. 5-а-Хлорбензил-5,6;7,7а-тетрагидро-4Н-тиен(3,2 с) пиридинон.
К охлажденному до -20 С раствору
32,6 г (0,128 моль) 5-о-хлорбензил-4,5,6,7-тетрагидро-(3,2-с)тиен-пиридина в 320 см тетрагидрофурана (ТГФ) добавляют по каплям 79 см
127-ного раствора литийбутила в гексане (0,147 моль). По окончании добавления литийорганическое соединение выпадает в осадок, и температуре дают подняться до 0 С. Затем добавляют 15 см гексаметилфосфотриамида(ГМФТ), предварительно высушенного на молекулярном сите 4 А. Цвет осадка становится темно-красным.
Температуру понижают до -40 С и добавляют по каплям в течение 30 мин раствор трибутилбората (39,8 см ;
0,147 моль). в 40 см безводного
ТГФ. Осадок исЧезает, и цвет реакционной среды становится светложелтым. В течение 30 мин поддерживают температуру -40 С, затем ее повышают до 10 C (2 ч). Добавляют по . каплям 33 см (0,291 моль) ЗОЖ-ной перекиси водорода,.поддерживая температуру реакционной среды ниже
30 С. По мере добавления перекиси водорода интенсивно, образуется осадок (перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре). Затем выливают реакционную смесь в воду, экстрагируют Зх200 см эфиром, высушивают органические фазы сульфатом натрия и выпаривают в вакууме при температуре ниже 40 С. Жидкий остаток хроматографируют на колонке с силикагелем (циклогексан/этилацетат
6/4) для удаления остаточного ГИФТ.
После выпаривания обрабатывают мольэквивалентом щавелевой кислоты в ацетоне и фильтруют образовавшиеся светло-желтые кристаллы.
После перекристаллизации из этанола получают кристаллы оксалата бежевого цвета, выход 52Х, т.пл..
170 С.
Основание: т. пл. 73-74,5 С (этанбл)..
1110385
Хлоргидрат, полугидрат: т.пл. разлагается около 180 С (осаждение из ацетона).
Пример 2. 5-Бензил-5,6,7,7
-тетрагидро-4Н-тиен-(3,2-с)-2-пиридинон.
Его получают по примеру 1 исходя из 5-бензил-4,5,6,7-тетрагидро-тиен- (3,2-с)-пиридина.
Малеат: бежевые кристаллы, т.пл.
132-134 С (изопропанол); выход 33 ..
Пример 3. 5-и-Хлорбензил-5,6,7,7р-тетрагидро-4Н-тиен-(3,2-а
-2-пиридинон.
Его получают по примеру 1 из
5-п-хлорбензил-4,5,6,7-тетрагидро-тиен- (3, 2- с) -пиридина.
Малеат: бежевые кристаллы, т. пл.
158-160 С (этанол); выход 42, Пример 4. 5-о-Метилбензил-5,6,7,7а-тетрагидро-4Н-тиен-(3,2- с) -2-пиридинон.
Его получают по примеру 1 из
5-о-метилбензил-4,5,6,7-тетрагидро-тиен- (3,2- с) -пиридина.
Оксалат: бежевые кристаллы, т.пл. 195 197оС (метанол); выход
33 .
П р .и м е р 5. 5- (1-(2-Хлора-фенил)-этила-5,6, 7, 7а-тетрагидро-4Н-тиен-(3,2-с)-2-пиридинон.
Его получают по примеру i из
5-С1-(2-хлор-фенил)-этил1-4,5,6,7тетрагидро-тиен-(3,2-с)-пиридина.
Хлоргидрат: желтые кристаллы, т. пл.. 140-142 С; выход 24 .
П р и м,е р 6. 5-(1(2-Хлор-фе" нил)-пропил)-5,6,7,7а-тетрагидро-4Н-тиен-(3,2- с)-2-пиридинон.
Его получают по примеру 1 из 5— 61-(2-хлор-фенил)-пропил)-4,5,6,7-тетрагидро-тиен-(3,2-с).-пиридина.
Хлоргидрат: бежевые кристаллы, т. пл. 124- i26 С; выход 27%.
Пример 7. 5-Триметилсилил-4,5,6,7-тетрагидро-тиен-(3,2-с)-пиридин. (К раствору 80 r (0,571 моль) тетрагидро-4,5,6,7-тиен-(3,2-с)-пиридина и 63, 4 r (0,28 моль) триэтиламина в 1100 см толуола добавляют в атмосфере азота 65 г (0,628 моль) хлортриметилсилана в 50 см толуола.
Реакционную среду нагРевают при
80 С в течение 3 ч. После охлаждейия белый осадок хлоргидрата триэтаноламина фильтруют и фильтрат выпарива„ют в вакууме. Остаток перегоняют при
60-70 С и давлении 0,1 мм рт. ст., получают бесцветную жидкость, выход
55 . д- . Пример 8. 4,5,6,7-Тетрагид5 ро-тиен-{3,2с)-2-пиридинбороновая кислота.
К охлажденному до -20 С раствору
15 r (0,07 моль) 5-триметилсилил10
-4,5,6,7-тетрагидро-тиено-(3,2-c)-пиридина, полученного в примере 7, в 150 см ТГФ прибавляют по каплям в атмосфере азота 45,4 см 12 -ного
)- раствора бутиллития в гексане (0,084 моль), дают температуре под-
15 няться до 0 С и добавляют 3 см ГМФТ. ь
После охлаждения до -50 C добавляют по каплям раствор 19,3 r (0,084 моль) трибутилбората в 30 см ТГФ. Перемешивают в течение 2 ч, давая смеси
20 нагреться до комнатной температуры, затем добавляют 28 см Зн. соляной кислоты (0,084 моль) и фильтруют образовавшийся осадок. Кристаллы промывают ацетоном и диизопропиловым эфи25 ром, затем высушивают в вакууме.
Белые кристаллы: т. пл. более ь
260 С; выход — количественный.
Пример 9. 5-о- Цианобензил-4,5,6,7-тетрагидро-тиено-{3,2-c)30 -2-пиридинбороновая кислота.
Нагревают при 80 С в течение 3 ч смесь 3,68 r (0,02 моль) 4,5,6,7-тетрагидро-тиено-(3,2-c)-2-пиридинбороновой кислоты(полученной в примере 8), 9,09 г (0,06 моль) о --цианбензилхлорида и 5,52 r (0,04 моль) карбоната калия в 40 см диметилформамида. После испарения растворителя в реакционную смесь добавляют воду, 40 затем эктсрагируют три раза 100 см метиленхлорида. Органический раствор высушивают сульфатом натрия, затем выпаривают в вакууме. Полученныекристаллы промывают диизопропиловым
45 эфироме
Белые кристаллы: т. пл. 140-142 С; выход 45 .
Пример 10. 5-о-Цианобензил-5,6,7,7сс.-тетрагидро-4Н-тиен-(3,2-C)50
-. 2-пиридинон.
К охлажденному до 5ОС раствору
1,8 r (0,006 моль) 5-о-цианобензил-4,5,6,7-тетрагидро-тиен-(3,2-C)-2-пиридинбороновой кислоты, полученной в примере 9, в 30 см ТГФ добав5 ляют по каплям 0,23 r (0,006 моль)
30 -ного раствора перекиси водорода.
Температуру доводят до температуры окружающей среды и перемешивают в
5 1110 течение 2 ч. К реакционной среде добавляют воду, затем экстрагируют метиленхлоридом. Органический раствор сушат сульфатом натрия и упаривают, в вакууме. Остаток хроматографируют « 5 йа колонке с силикагелем (циклогексан-этилацетат 1/1). После выпаривания обрабатывают эквивалентом щавелевой кислоты в ацетоне и фильтруют образовавшиеся кристаллы. .10
Оксалат: бежевые кристаллы, т.пл.
176-178 С (ацетонитрил); выход 28Х.
Пример 11. 5-а-Нитробензил-5,6,7,7q-тетрагидро-4Н-тиен-(3,2-c)-2-пиридинон. 15 а) Получение 5-о-нитробенэил-4,5,6,7-тетрагидро-тиен-(3,2-с)-2-пиридинбороновой кислоты.
Ее получают по примеру 9 из
4,5,6,7-тетрагидро-тиен-(3,2-с)-2- 20
-пиридинбороновой кислоты и.о-нитробензилхлорида.
Коричневые кристаллы: т. пл. 132134 С; выход 40%.
ЯИР (ДИБОД ):8,0(m, 4Н); 7,50 25 (S, iH) 4,00(S, 2H) 3,60 (S, 2Н);
2,70(m, 4Н). б) Целевой продукт получают по
385 нении с известными по строению 2-хлорбензил-5-тетрагидро-4,5,6,7-тиен-(3,2-t)-пиридином, называемым далее соединением А, и 2-циано-5-бензил-4,5,6,7-тетрагидро-тиен-(3,2-0)-пиридином, называемым далее соединением В.
Токсикологи еское исследование.
Были изучены острая, хроническая, субхроническая и замедленная токсичности. Опыты, проведенные на различных видах животных(мьппах, крысах и кроликах), свидетельствуют о слабой токсичности соединений общей формулы (I), а также об их хорошей толерантности.
В табл. 1 приведены LD 50/24 ч/кг веса тела при внутривенном введении мьппам, а также представлены результаты, полученные для производных формулы (Т) и для сравнительных соединений А и В. Эти результаты показываS ют, что токсичность производных общей формулы (I) по меньшей мере вдвое меньше токсичности сравнительных соединений А и В.
Таблица 1
Соединения по примерам
LD50,мг
113
116
125
110
286
121
254
278
118
Сравнительное соединение
А
В примеру 10 иэ 5-о-нитробензил-4,5, 6,7-тетрагидро-тиен-(3,2- e)-2-пири- З0 динбороновой кислоты.
Оксалат:бежевые кристаллы, т.пл.
186-188 С (изопропанолэтанол); выход
17%.
Пример 12. 5-0-Бромбензил — З5
-5,6, 7, 7о-тетрагидро-4Н-тиен-(3, 2-с).
-2-пиридинон. а) Получение 5-п-бромбензил-4,5, 6,7-тетрагидро-тиен-(3,2-c)-2-пиридинбороновой кислоты. 40
Получают по примеру 9 из 4,5,6,7тетрагидро-тиен-(3,2-с)-2-пиридинбороновой кислоты и о -бромбензилбромида.
Желтые кристаллы: т. пл. 129-131 С;45 выход 53Х. б) Получение целевого продукта проводят в условиях примера 10 из
5-(0 -бромбензил)-4,5,6,7-тетрагидротиено(3,2-с)-пиридинбороновой кисло- 50 ты.
Оксалат: бежевые кристаллы с т. пл. 151-153 С (изопропанол); выход
5Х.
Приведенные ниже результаты токсикологических и фармакологических исследований свидетельствуют о свой-.., ствах производных общей формулы. I
Эти исследования проведены в срав7 1110385
Кроме того, опыты показали, что производные общей формулы (T) не вызвали у животных различных видов местных или общих реакций, нарушений биологического контроля или расстройств 5 микро- или макроскопического характера.
Исследование потомства не обнаружило тератогенного действия соединений общей формулы (I) .
Фармакологическое исследование.
Была изучена способность подавлятв аггрегацию тромбоцитов и противотромбозная активность по сравнению с соединениями А и В. 15
1. Подавление аггрегации тромбоцитов.
У крыс Mistai, предварительно обработанных исследуемым соединением, берут кровь из яремной вены. Из этой >0 крови, после обработки цитратом и центрифугирования, получают плазму, содержащую 600000+20000 тромбоцитов в 1 мм, которую применяют в дальнейшем для всех определений аггрегации тромбоцитов.
Определение аггрегации тромбоцитов при помощи АДФ.
Помещают 0,4 мл плазмы в силиконо. вую трубку, снабженную намагниченным 30 силиконовым прутком. Трубку устанавливают в агрегометр, соединенный с прибором, позволяющим регистрировать изменения оптической плотности. Когда прохождение света достигает постоян- З5 ного значения, в трубку вводят 0,5мл; раствора, содержащего 10 мкмоль АДФ (аденоэиндифосфата).
Аггрегация тромбоцитов вызывает повышение пропускаемости,света, которое сопровождается последующим понижением пропускаемости на границе фаз.
Максимальное изменение оптической плотности, определенное таким образом по отношению к плазме, не содержащей тромбоцитов, характеризует интенсивность аггрегации. Определения выполняют в течение 2 ч после обработки— испытуемым соединением.
° Определение аггрегации тромбо- цитов,при .помощи коллагена.
Раствор АДФ заменяют раствором коллагена, взятого из бычьих сухожилий.
Были исследованы различные партии по 20 крыс каждая. Каждая партия получила одну дозу испытуемого производного орально, причем тоже производное давали в разных дозах от
5 до 100 мг/кг. Значительная активность производных общей формулы (Х) проявляется при дозе 12,5 мг/кг, тогда как для сравнительных .соединений
А и В для получения такой же актйвности требуются дозы 100 мг/кг.
Результаты опытов с АДФ и коллагеном сведены соответственно в табл.
2 и 3, где показано процентное поданление аггрегации тромбоцитов, достигнутое по сравнению с контрольным опытом, через 3 ч после обработки испытуемым соединением.
Таблица 2
Пример
Процент подавления
5 мг/кг
12,5 мг/кг 25 мг/кг 50 мг/кг 100 мг/кг
51,0
83,6
83,7
84,0
84,1
83,7
47,8
82,6
82,9
83,7
83,5
48,1
84,0
82,4
83,6
48,0
81,9
&2,1
82,9
82,8
48,4
82,0
82,4
83,2
83,5
48,7
83,4
83,0
83,9
83,9
1110385
Продолжение табл.2
Процент подавления
Пример
476 827
82,9
83,1
83,2
83,3
82,8
83,4
83„1
48,0
83,4
84,0
83,7
83,1
48,4
12.34,6
63,2
А
63,8
35,5
В
Таблица 3
Процент подавления
Пример
46,8
16,8
86,7
89;6
89,8
87,0
87,8
16,5
44,2
85,8
17,4
44,9
86,5
87,2
88,1
88,2
17,1
45,2
85,9
88,1
88,0
44,8
87,8
17,0
86,1
16,8
44,4
85,7
89,0
89,2
89,4
86,2
44,5
87,9
44,6
17,0
86,2
88,2
88,7
87,6
17,2
44,9
86,4
88,6
40,9
46,8
38,5
78,8
Сравнительное соединение
Сравнительное соединение
5 мг/кг 12,5 мг/кг 25 мг/кг 50 мг/кг 100 мг/KP
5 мг/кг 12,5 мг/кг 25 мг/кг 50 мг/кг 100 мг/кг
1110385
Таблица 4
Соединение из примера В 1
Время, мин
10
39
97
Средний вес тромбов, мг
Пример
12,5 мгlкг 25 мг/кг 50 мгlкг 100 мг/кг
200 мгlкг
Производное иэ примера
4,76
4,62
27,45
26,72
12,21 6,01
12,04 5,96
Исследование кинетики аггрегации 1 тромбоцитов.
Был проведен эксперимент, отно" сящийся к исследованию кинетики соединений общей формулы (Х). Производное из примера Ф 1 и сравнительное соединение А растворяют в пропиленгликоле и дают крысам интраперитонально в дозе 100 мг/кг веса тела, тогда как контрольные мыши получают интраперитонально только 1 мл/кг пропиленгликоля. Кровь отбирают через
Из табл. 4 видно, что по отношению к сравнительному соединению А соединение из примера Ф 1 значительно силь. .нее подавляет агрегацию тромбоцитов
30 и это действие наступает гораздо . быстрее.
2. Противотромбозная активность.
Эта активность изучена по методу экспериментального тромбоза путем экстракорпорального кровообращения. . У крысы, анестезированной путем интраперитонального введения пенто-! барбитала, обнажены левая яремная и правая внешняя сойные артерии. Шунт составлен из одного центрального и двух боковых катетеров; белую нить иэ натурального шелка вводят в центральную часть и кровообращение восстанавливают в течение 20.мин.
10 и 60 мин после введения, затем ее центрифугируют для получения обога щенной тромбоцитами плазмы.
Аггрегацию тромбоцитов в плазме, вызванную АДФ, определяют при помощи аггрегометра Брайстона по нефелометрическому методу Бориа.
Зависимость процента подавления от времени, полученная в результате этого эксперимента, представлена в табл. 4.
Сравнительное Контрольный соединение А опыт (пропиленгликоль) После остановки кровообращения путем наложения зажима нить осторожно вытягивают и немедленно взвешивают. Средний вес одной влажной шелковой нити.по предлагаемому определению составляет 5,10 мг.
Обработку проводят эа 47, 24 и
2 ч до начала кровообращения по шунту.
Продукты вводят перорально различным партиям, состоящим иэ 20 животных каждая, в виде суспензии 10 мл/кг 53-ного гуммиарабика в дозах 12,5; 25; 50; 100 и 200 мг/кг.
В табл. 5 сведены результаты опытов с производными из примеров 1 и
3 общей формулы (1) и сравнительньи соединением А, представленные в виде средних значений, вычисленные для каждой партии.
Т а б л и ц а 5
1110385
Продолжение табл.5
Средний вес тромбов, мг
Пример
12,.5 мг/кг 25 мг/кг 50 мг/кг 100 мг/кг 200 мг/кг
Сравнительное со единение
30,09 28,86
23, 13
23,04
30,45
Контрольный опыт с 57-ным гуммиарабиком
30,41
Составитель Т.Левашова
Редактор А.Шишкина Техред M.Teïåð Корректор И.Эрдейи
Заказ 6111/46 Тираж 410 Подписное
ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий
113035, Москва, >К-35, Раушская наб.,д.4/5
Филиал ППП "Патент", г, Ужгород, ул. Проектная, 4
Этот опыт иллюстрирует активность соединений общей формулы (I), которые вызывают значительное уменьшение среднего веса тромбов, начиная с дозы 25 мг/кг, тогда как сравни" тельное соединение А совершенно не проявляет противотромбоэного действия даже при повышенных дозах, Кроме того, опыты показывают, что в противоположность соединениям
А и В производные общей формулы (I) совершенно не обладают противовоспалительными свойствами и не оказывают сосудорасширяющего действия. Следовательно, они проявляют гораздо более избирательные свойства, что придает им большой интерес с точки зрения терапии, когда дополнительная активность, если она не требуется, может повредить больному.
Описанные токсикологические и фармакологические исследования свидетельствуют о слабой токсичности соединений общей формулы (I) и их хорошей толерантности, а также об
2п их способности подавлять аггрегацию тромбоцитов H противотромбозных свойствах, которые обуславливают целесообразность их применения при лечении человека и животных.
25 Соединения общей формулы (I) могут использоваться для орального приема в виде таблеток, драже, капсук, капель, для парентерального приема в виде растворов для инъекций и для
ЗО ректального введения — в виде свечей.
Соединения общей формулы (I) можйо применять B ìåäèöèíå благодаря их способности подавлять аггрегацию тромбоцитов и их противотромбозной
35 активности. Вследствие их способности подавлять некоторые функции тромбоцитов путем, воздействия на механизм образования артериальных и веноэных
40 тромбозов эти соединения показаны при лечении и предупреждении тромбозных расстройств, вызванных экстракорпоральными токами или являющихся
;ледствием осложнений атеромы.
