@ -хлор-n-(3-морфолинопропил)-бензамид или его гидрохлорид, обладающий антидепрессивной и психостимулирующей активностями

 

п-хлор-N-

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСИИХ

РЕСПУБЛИК

ÄÄ SU ÄÄ 1 111458 (51) 4 С 07 D 295/12 ° А 61 К 31/535 .

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

llO ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ

3СР;- ",1:;„.,„„, ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К АВТОРСНОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ ИВд@ ) -„;;",:; .. с|-(-саки- сс,-си; сн; з с-(llci1„ где n = О, или l, обладающие антидепрессивной и пси хостимулирующей активностями ° (21 ) 3451485/23-04 (22) 11 ° 06 ° 82 (46) 23 ° 06 ° 88. Бюл, В 23 71) Научно-исследовательский институт фармакологии АМН СССР (72) А.В, Вальдман, N.Ì. Козловская, В.А, Загоревский, К.И. Лопатина, Т,А, Воронина, В,В. Кушнарев, Т,В, Соколова, Д,Ю, Русаков, Л,Н, Неробкова, Н.А. Авдулов, Б,И. Любимов, Б,М, .Пятин и О,В, Щербакова (53) 547.867 ° 4.03(088.8) (56) Патент Австрии В 345842, кл, 12 Е 3, 024, 1978 °

Машковский М.Д. Лекарственные средства. М., "Медицина, 1977, с. 96,. (54 ) и-ХЛОР-N- (3-МОРФОЛИНОПРОПИЛ )-

БЕНЗАМИД ИЛИ ЕГО ГИДРОХЛОРИД, ОБЛАДАЮЩИЙ АНТИДЕПРЕССИВНОИ И ПСИХОСТИМУЛИРУЮЩЕЙ АКТИВНОСТЯМИ (57) и-хлор-N-(3-морфолинопропил)-бензамид или его гидрохлорид форму лы

1111458

С 1 Н (C1NgO g

Изобретение относится к новым фи-, зиологически,"... активным соединениям, а именно, к и-хлор-N-(3-морфолиноС1 CO&i сн2 где n = --О, или 1, обладающим антидепрессивной и психостимулирующей активностями. 1О

Указанные свойства позволяют предполагать возможность применения этих соединений в медицине, Известен п-хлор-И-(2 морфолиноэтил)-бензамид формулы ХХ

Cl СОБН СН СН N О обладающий антидепрессивной активностью, основанной на свойстве ингиби- 2О ровать моноаминооксидазу (МАО) печеHH в дозе 5 мг/кг в опытах на крысах. Токсичность соединения формулы II Ю о при оральнам введении в опытах на крысах составляет 707+

+55 мг/кг

Способ получения соединения формулы II заключается во взаимодействии и-хлорбензоилхлорида с N-(2-аминоэтил) морфолином в среде пиридина. 30

Недостатком этого соединения является то, что его антидепрессивная активность основана на свойстве ин.гибировать МАО печени, что ограничивает возможность. применения в каче- 35 стве психотронного вещества вследствие воздействия на печень, а также ,.то, что оно является довольно токсич-. ным.

Целью изобретения является выяв- - 46 ление новых психотропных веществ с антидепрессивной и психостимулирующей активностью ингибиторов моно аминооксидазы, не оказывающих воздействия на печень, и снижение их 45 токсичности.

Эта цель достигается новым и-хлор-N-(3-морфолинопропил)-бензамидом и его гидрохлоридом формулы Х, обладающим антидепрессивной и психости- 5О мулирующей активностями.

Их получают основанным на известной в органическом синтезе реакции получения амидов карбоновых кислот ,способом, заключающимся в том, что

I и-хлорбензоилхлорид подвергают взаимодействию с N-(3-аминопропил) морфолином в пиридине.при перемешивапропил)-бензамиду или его гидрохлориду формулы I

СН2 СН2 M О (НС1)п г нии и охлаждении реакционной массы водой со льдом с последующей обработкой раствором щелочи и экстракцией свободного основания подходящим растворителем. Гидрохлорид получают действием хлористого водорода на основание.

Пример 1 °

К раствору 8,6 г (0,06 моль) N-(3-аминопропил)морфолина в 60 мл пиридина добавляют по каплям 9, 8 r (0,056 моль) и-хлорбензоилхлорида при перемешивании и внешнем охлаждении водой со льдом. Реакционную массу выдерживают 3 ч ври комнатной температуре, затем упаривают в вакууме досуха, К образовавшемуся осадку добавляют 150 мл толуола и снова упаривают для удаления следов пиридина, К остатку добавляют 100 мл хлороформа, а затем при охлаждении 50 мл 15K. раствора NaOH органический слой отделяют, водный извлекают хлороформом (2 раза по 30 мл), Хлороформные растворы объединяют, промывают водой, сушат поташом, хлороформ отгоняют, остаток перекристаллизовывают из изо-пропанола, Получают 9,5 г (603) и-хлор-И-(3-морфолинопропил)-бензамйда с т.пл. 87-88 С.

Найдено, Ж: С 59,55, Н 6,90, Cl 12 81 N 9 82 °

Вычислено, Х: С 59,46, Н 6,77, Cl 12,54, Ч 9,91.

Основание формулы Х.представЛяет . собой устойчивое кристаллическое вещество, хорошо растворимое в спирте, хлороформе, плохо растворимое в воде.

Гидрохлорид получают действием эфирного раствора хлористого водорода на толуольный раствор основания, т.пл. 189-191 С, Найдено, Х: С 52,82, Н 6,36, Cl 22,22, N 8,72 °

С ИН 19С1И202 НС1 °

Вычислено,X: С 52,67, Н 6,32, Сl 22,21, N 8,78.

Фармакологическое исследование п-хлор-И-(3-морфолинонропил)-бензаз 1) 11458

4 рида проводили в введении вещества в дозе. О,) мг/кг, ых кошках (сама тремор и стеротипия появляются при (вес )8-24 r) и введении вещества в дозе 0,5 мг/кг. х) весом 200- В дозе 5 мг/кг вещества обладают сповещество в виде собностью антагонизировать судорожовали в твине 80 ное действие коразола. Эффекты в вишинно за 30- де нарушений миорелаксантного харакыта, Гидрохлорид тера и угнетения ориентировочных но в виде водно- )О рефлексов наблюдается только при ввее внутрь (ораль- денни субтоксических доз ()00алона использо- 200 мг/кг) ° что свидетельствует о епрессантимипра- большой терапевтической широте соединений. Результаты испытаний свеазали, что и-хлор- )5 дены в табл. 1 ° ил)-бензамид и его Для определения мембранотропио- т отчетливым пси- сти соединений оценивали их сродство

° На модели угне- к модельнйм фосфолипидным бислойным ошек, взыванного мембранам. Оценку осуществляли по иэО ° 1 мг (подкож- 2п менению флюоресценции зонда 1,8-АНС нально-поведенче- через 5 мин после добавления веществ ествлялась в ус- на спектрофотофлюориметре с возбужаллах по унифи- дением флюоресценции при 360 нм и реета) было показа- гистрации при 480 нм. Показано, что ьное введение ве- 26 вещества связываются с модельными энтерально) преду- фосфолицидными мембранами (Кс -1 эмоционально-лове- .= 0,03 мкМ, Ы > = 37,5), однако ия. Однако вегета- имеет низкое сродство к этим мембра-1 актерные для резер- - нам (КП = 1,125 мкМ ) по сравнению

1 бление 3-его века, )О с имипрамином (КП = 9,1 мкМ ). ь. Введение ве- При изучении влияния вещества в г/кг в течение 2-х виде свободного основания на синаптоки энтерально) пол- сомальный транспорт нейромедиаторов лубокое угнетение мозга крыс установлено, что вещестедения развиваю- во Х в используемых концентрациях

35 после введения ре- не оказывает влияния на захват нораливается мотива- дреналина, но уменьшает захват дофаорная активность, мина. Ингибирование захвата серотонипроявлений положи-, на в концентрации 500 мкМ неспецифичи изучении психо- 4О но. Результаты представлены в табл,2 ° твия веществ по меТоксичность веществ определяли путем ано, что время иммонаблюдения за животными в течение сут деятельности) ток ЬР О при внутрибрюшинном введении составляет 400 мг/кг ° доз веществ сока, проближаясь к

45 Данные по изучению острои токсичности при оральном введении представ." (табл. 1). ах установлено, лены в табл. 3. мида и его гидрохло опытах на беспородн цах), белых мьппах белых крысах (самца

250 г ° Исследуемое основания суспензир и вводили внутрибрю

60 мин до начала оп вводили внутрибрюшин

ro раствора, а такж но) ° В качестве эт вали известный антид мин, Исследование пок

-N-(3-морфолинопроп

- гидрохлорид обладаю хотропным действием тения поведения у к введением резерпина но) (оценка эмоцио ских проявлений осущ ловных единицах — б цированной форме уч но, что предварител ществ (0,5 мг/кг, преждает развитие денческого угнетен тивные сдвиги, хар лина (миоз, рассла диарея) развивалис ществ в дозе 0,5 м дней (2 раза в сут ностью устраняет г эмоционального пов щегося,через 18 ч зерпина, Восстанав ционная, соматомот расширяется спектр тельных эмоций. Пр активирующего дейс тоду Porsolt показ билизации (отказ о на фоне оптимальных ращается в 1,5 раз эффекту имипрамина

В опытах на мыш что вещество Х потенцирует эффекты

5-окситриптофана, антагонизнрует эффекты резерпина (гипотермия блефароптоз) и потенцирует действие фенамина, что свидетельствует о его центральном адренопозитивном, серо» тонинопозитивном и антирезерпиновом действии. Наиболее высокую активность соединение I имеет по потенцированию центральных эффектов 5-окситриптофана: увеличение показателя подергивания почти в 2 раза отмечается при

Как видно из представленных данных, в сравнении с известным и широко применяемым психотропным препаратом имипрамином (имизином) соединения формулы Х обладают значительно более выраженным центральным серотонинопозитивным действием н антагонизмом с резерпином, оказывают меньший эффект на ориентировочно-исследовательское поведение, имеют менее выраженные проявления неврологического дефицита

1111458 и меньшую токсичность. Психотропное По фармакологическим свойствам в

1действие веществ на поведение не пределах доверительных интервалов сопровождается в отличие от эталона гидрохлорид не отличается от осноростом агрессивности. Терапевтичет. вания. ская широта действия новых соедине5

Таким образом л-хлор-N- (3-морфолиний значительно больше, чем у ими- нопропил)-бензамид или его гидрохлопрамина9 эффект наступает быстрее, . рид обладают высокой психостнмулируПодобно имипрамину новое соединение ющей и антидепресснвной активностью в виде основания ингибирует захват - 10 и низкой токсичностью и являются дофамина, но в отличие от имипрами- перспективными для внедрения в меди- . на не влияет на захват норадренали- цннскую практику в качестве психона. тропных средств.

2 а блица фарнанологическаа актив!авета àыклор-М-(3-морфолннопропил)ьенвамида н его гндроклорида в опытах нв >а>нвк (3"марфо>звнопро!авл)» п-Хлор"й-(3-морфолннопропил)-!

Г бенвамидв гндрохлорнд имипра>е>и

ЕДре доза, зффект>Х мг/кг доза> аффект,2 мг/кг кт>3

ЕД

1,0 ЗЗ,Э

25 л ° 5

О,25

О,1

16,6

0,5

Потенцироаание стереотипна, вызванной фена»

l>>I>>o>> ЕДте 5-8 мг/кг

2>0 (1,223,4) 2 ° 5

0,25

5 ° О вз

0,l

5,0

10 эз,з

77,7 эз,з

1,0

Антагонизм с раз ерпнном 2, S мг/хг по гнпотермнческому действию (регнстрання через 4 v) 1 8 10 0 50

1,05+3,0615,0 80

1О

5 0

2,4

2,5 (0,7+3,3) 10,0 (7,4+!Э,4) 88,8

S>0

44 4 ээ,з

l>О

l,О

Э антагонизм с ре зерпином по спо собностн тстрвнлть блефароптов (регистрация через 4 ч) 2,5 50

5,0 . 84

2> i (1, 75+ 2, 5) 1,6 10,0 83

77,7

5 0

10,0 (0>94+2,72) 88>8

4 Потаппироавнне вффектоа чподергнввяия головой" - 5-окси" триптофвн степень явменення степень изменения степень изменения

4,25

0,25! ° 8

0,1

0>2S

10,0 1 >1

6,62 трвюр

7 ° 12 трвмор

2,52 ствреотипня

1,0 старвотипия более 10

5,0

0 ° 125

5>9 треюр

0,5

4,7 (0,09+0,17) трвмор

4,2 трвмор

1,0

5 0

Х к кант" хлорнмипра>е>н роли

-56 5,0 !!3,4923,9

134520 ° 5

138з13,5

О ° l

5 Психостнмулнрук>иее действие по методике

Рогво1с

75+13

0,5

0,5

-48 !О 0 108 3220>3

95213

l ° О

138220>3

134220,3

1 ° О

-45 50,0 !20,32!2>4

5,0

2>5

145т25,2

212211,3

5 0!

852!9,4

172т!В

Еонтроль!

6,6

1,0

2,5

16

1,0

5,0

6 йнтагоинвм с кораволом

5,0

5,0 10

7 Наруиеиив ориен- 100 76 тироаочваа! рефлексов 200 100

37,3

5,0

20,0

280 100 40 (!2 2+64 4) 20 0 62

4>0

57

40,0 !

00,0

100

200

100 25

200 100

& Нвр)>ленив координации данланий

200 0

300 100

8 Иврунвние реф лекса переаорвчиаания

400 100

1111458

Таблица 2

Влияние на сннаптосомальный транспорт нейромедиаторов мозга крыс

Пре онцен мкм

100+10

100+9 100+10

Контроль

95+10

41+5

106+11

102+11

46+5

45+5

500

57+6

69+7

Имипрамин

31+4

45+5

29+88

18+2

500

Таблица 3

Данные острой токсичности ЬР мг/кг на крысах ББ (вес 200-250 г) и-хлор-N-(3-морфолинопропил) бензамида

Способ введ

1 ° Орально, водный раствор

2, ° Орально, >4000"" крахмальная взвесь 1%

" Доверительные границы вычислены по методу

Личфильда и Уилкоксона.

"" В течение 1 сут, """ В течение 7 сут.

- Редактор Н. Сильнягина Техред И.Моргентал Корректор А. Тяско

I.Тираж 370 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб. ° д. 4/5

Заказ 3402

Производственно-.полиграфическое предприятие, r, Ужгород, ул. Проектная, 4 i

J и-хлор-N-(3-морфолинопропил) бензамид

7000(3900+12600)"» .5000(3333,3+7500)е""