Способ получения транс- @ -октагидро-2 @ -пирроло(3,4- @ ) хинолинов или их солей

 

Способ получения транс-ёВ-октагидро-2Н-пирроло

09) (11);

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК (д) С 07 D 471/04

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ ь

Д у ч

g:! ã! i! .„. -..;=„

К ПАТЕНТУ МЖ

С 3

Н

В.2

Н

R(-N

Н 1 2 где R< — водород или ацетил;

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

llO ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ (21) 2953009/23-04 (62) 2790756/23-04 (22) 3 1.07.80 (23) 28.06. 79 (31) 5062 (32) 22.01.79 (33) США (46) 07.09.84. Бюл. В 33 (72) Николас Джеймс Бах и Эдмунд

Карл Корнфельд (США) (71) Эли Липли энд Компани (США) (53) 547.859.2.07(088.8) (56) 1. Завьялов С.И., Мустафаева И.Ф., Аронова Н.И., Махова Н.H.

Синтез пирролов на основе N-замещенных с6 -аминокетонов ° — Известия

АН СССР, сер. хим., 1973, К 11, с. 2752. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ТРАНС-DL-ОКТАГИДРО-2Н-ПИРРОЛО(3,4-1))ХИНОЛИНОВ. (57) Способ получения транс-а8-октагидро-2Н-пирроло(3,4-д)хинолинов общей формулы

R — водород С -С -алкил или бен2 1 3 зил;

R - водород, этоксикарбонил, оксиметил или мезилоксиметил, при условии, что если R — - C C3"алкил, то R< и R не могут быть водородом, или их солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы П: где R2 " C - C3-алкил или бензил; водород или этоксикарбонил, ( подвергают взаимодействию с глицинатом калия с последующей обработкой полученного соединения уксусным ангид. ридом, и целевой продукт либо выделяют в свободном виде или переводят в соль, либо подвергают гидролизу для получения соединения общей формулы 1, где R - водород, либо восстанавливают до соединения общей формулы 1, где

R3- оксиметил, либо последнее подвергают взаимодействию с метансульфонилхлоридом, либо соединение общей формулы 1, где Z- бензил, à R - водород, дебензилируют.

1113006

Изобретение относится к способам получения новых произгодных пирроло (3,4-d)хинолина, являющихся промежуточными продуктами для синтеза соединений, используемых в качестве 5 допаминовых антагонистов, в особенности в качестве ингибиторов секреции пролактина и при лечении паркинсонизма.

Известен способ получения производ40 ных пиррола, основанный на реакции

Дэкина- Веста и заключающийся во взаи, модействии N-замещенных(С -аминокетонов с уксусным ангидридом при температуре кипения смеси (1) °

t5

Целью изобретения является разработка на основе известного метода способа получения новых соединений, являющихся промежуточными продуктами для синтеза соединений, обладающих 20 ценными фармакологическими свойствами.

Поставленная цель достигается спо-. собом получения т онС-И-октагидро2Н-пирроло(3,4-d) хинолинов общей 25 формулы :

30 где R водород или ацетил;

R — водород С -С -алкил или бе н-35

2 1 3 зил;

R3- водород, этоксикарбонил, оксиметил или мезилоксиметил, при условии, что если R2—

С1 -C>-алкил, то К1 и R> не 40 могут быть водородом, или их солей, заключающимся в том, что соединение общей формулы II:

45 2 50 где R2 — С1-С3-алкил или бенэил;

R — водород или этоксикарбонил; подвергают взаимодействию с глицина-1 том калия с последующей обработкой полученного соединения уксусным ан-. 55 .гидридом, и целевой продукт либо выделяют в свободном виде или переводят в соль, либо подвергают гидролизу для получения соединения общей фор" мулы 1, где R1. - водород, либо восстанавливают до соединения общей формулы 7Т, где R — оксиметил, либо последнее подвергают взаимодействию с метансульфонилхлоридом, либо соединение общей формулы T где В2— бензил, а R — водород, дебензилируют.

Пример 1. Калиевую соль глицина готовят реакцией 975 мг глицина с 730 мг гидрата окиси калия в 100 мл безводного этанола. Добавляют 2,8 гтрднс-d(-1-метил-6-оксо-7диметиламинометилендекагидрохинолина, и полученную смесь нагревают при температуре флегмы в присутствии азота в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждают легкоиспаряемые составляющие отгоняют в вакууме и остаток разбавляют эфиром. Полученную смесь отфильтровывают. Продукт присоединения весит 3,5 г. Аддукт глицина затем циклизуют, декарбоксилируют и ацетилируют путем нагревания со 100 мл уксусного ангидрида при температуре флегмы в присутствии азота в течение 45 мин. Смесь ацетилирования охлаждают и легкоиспаряемые составляющие отгоняют путем выпаривания досуха. Остаток, содержащий

Транс -М-2-ацетил-5 †мет-4,4д,5,6,7, 8,8а,9-октагидро-2Н-пирроло(3,4-й)хи-— нолин, суспендируют в хлористом метилене и суспензию отфильтровывают, получая 1,7 r твердых частиц. Фильтрат метилен дихлорида — хроматографируют на 150 r флоризила, используя в качестве элюента хлористый метилен с возрастающим содержанием (0-57) метанола. Фракции, которые согласно TCX содержат одинаковые вещества, смешивают и промывают бикарбонатом натрия и насыщенным водным хлоридом натрия, Ф а затем высушивают. Выпаривание растворителя в вакууме дает осадок, который повторно хроматографируют на

30 г флоризила, используя в качестве элюента хлороформ, содержащий 5Х метанола. Фракции, которые согласно

ТСХ содержат одинаковые вещества, смешивают, получая вязкое оранжевое масло в количестве 1,72 r (577), содержащее очищенный транс -d8-2-ацетил5-метил-4,40,5,6,7,8,80,9-октагидро2Н-пирроло(3,4-6)хинолин. Оранжевое масло растворяют в эфире, и в полученный раствор добавляют раствор

1113006

870 мг малеиновой кислоты в эфире.

Полученная таким образом соль малеиновой кислоты плавится при 201-203 С после перекристаллизации из смеси метанол-эфир (1:2). 5

Вычислено, 1 С 62 05; Н 6,94;

N 8,04.

Найдено, 7.: С 61 81; Н 6,82;

N 7,97.

Следуя указанному способу, Транс — 10 с16-2-ацетил-5-й-пропил-4,4g,5,6,7,8, 86,9-октагидро-2Н-пирроло(3,4-Й)хино. лин получают из транс -И-1-и-пропил6-оксо-7-диметиламинометилендекагидрохинолина путем реакции с калиевой !5 солью глицина с последующей реакцией с уксусным ангидридом.

Соединение очищают путем хроматографии.

Следуя указанному способу, tpaHc -d3-1-бензил-6-оксо-7-диметиламинометилендекагидрохинолин подвергают реакции с калиевой солью глицина и усусным ангидридом для получения TpQHC -А-2-ацетил-5-бензоил-4,4ф,25

5,6,7,8,80,9-октагидро-2Н-пирроло (3,4-6)хинолина. Это производное очищают хроматографией на флоризиле и затем превращают в соль малеиновой кислоты.транс -Ю-2-Ацетил-5-бензил- 3р

4,40,5,6,7,8,8q,9-октагидро-2Н-пирроло-(3,4-d)хинолинмалеинат плавится, при 162-164 С после перекристаллизации из,смеси метанол-эфир.

Вычислено,7: С 67,91; Н 6,65;

N6,,60 °

Найдено,7: С 67,76; Н 6,40;

N 6,58.

Пример 2. Приготовление транс -dE-2-ацетил-5-Н-пропил-4,4а,5, 4р

6,7,8,8q,9-октагидро-2Н-пирроло (3,4-й)хинолина.

Раствор готовят из 2,5 гтракс -dL

2-ацетил-5-бензил-4,4a,5,6, 7,8,8q,9октагидро-2Н-пирроло(3,4-d) хинолина 45

- 200 мл хлористого метилена. Добавляют 4 г бромистого циана, и полученную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в атмосфере азота в течение 16 ч. Легкоиспаряемые5 составляющие выпаривают в вакууме.

Хлороформный раствор остатка, одержащего tpaHC -Ю-2-ацетил-5-циано-4, 4а, 5, 6, 7, 8, 8а, 9-октагидро-2Н-пирроло(3,4"й)хинолина, полученного в 55 указанной реакции, хроматографуют на 200 r флоризила с использованием хлороформа в качестве элюента. Проявленные фракции, содержащие желаемые компоненты, собирают и оттуда извле" кают растворитель. Перекристаллизация остатка из эфира дает в результате кристаллический wpaíС -М-2-ацетил-5.

-циано-4,4п,5,6,7,8,8a,9-октагидро2Н-пирроло(3,4-д)хинолин, кипящий при 135-137 С(общий выход 630 мг).

Смесь 0,6 г тра нс -dC-2-ацетил-5-циано-4,4а,5,6,7,8,8а,9-октагидро2Н-пирроло(3,4-Й)хинолина, 50 мл ле дяной уксусной кислоты, 10 мл воды и 3 r цинковой пыли нагревают при температуре флегмы в атмосфере азота в течение 7 ч. Реакционную смесь затем отфильтровывают, и фильтрат выливают на лед. Водный фильтрат подщелачивают с 14 н. водным гидратом окиси аммония. Водный щелочной слой экстрагируют несколько раз смесью хлороформа и изопропанола. Органические экстракты смешивают, смешанные экстракты промывают насыщенным водным хлоридом натрия и затем высушива ют. Выпаривание растворителя в вакууме дает осадок, который виден в качестве одного пятна вещества при

ТСХ.Остаток растворяют в 50 мл диметилформамида, к которому затем добавляют 0,8 г карбоната калия и 0,4 мл йодистого н -пропила. Эту реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в атмосфере азота в течение 16 ч.

Реакционную смесь затем разбавляют водой и растворенную смесь экстрагируют этилацетатом. Экстракт этилацетата промывают водой и насыщенным водным хлоридом натрия, а затем высушивают. Выпаривание растворителя в вакууме дает остаток, который согласно TCX содержит в одном основном пятне продукта транс-d3-2-ацетил-5-й-пропил-4, 4а, 5,6,7,8,8Q,9-октагидро-2Н-пирроло (3,4-с1)хинолин.

Пример 3. Приготовление транс -ЛЮ-2-ацетил-4,4а,5,6,7,8,8а,9-oi òàãèäðo-2Н-пирроло(3,4-d)хинолина.

3,5 г транс -dE-2-ацетил-5-бензил4, 4а, 5, 6, 7, 8, 8 а, 9-окта гидро-2Н-пирроло(3,4-d) хинолина растворяют в 196 мл этанола. К этому раствору добавляют 0,5 г 57.-ного палладиевоугольного катализатора. Смесь гидрогенизируют в устройстве Адамса при комнатной температуре и начальном давлении водорода 4,13х 10 дин/см .

1113006

Через два часа 100Х-ное теоретическое количество водорода было абсорбировано. Гидрогенизированную смесь из влекают из устройства, и катализатор отделяют путем фильтрациями, Тонкослойная хроматография показывает два больших пятна, одно из которых— начальный материал. Фильтрат концентрируют в вакууме до получения кристаллического материала. Концентрация фильтрата приводит к дальнейшему образования кристаллического материала. Эти две порции смешивают, растворяют в воде, и водный раствор подщелачивают 14 н. водным гидратом 15 окиси аммония. Щелочной слой экстра. гируют несколько раз смесью хлороформа и изопропанола. Органические экстракты смешивают, и смешанные экстракты промывают насыщенным вод- 20 ным хлоридом натрия, а затем высушивают. Выпариванием растворителя получают осадок, содержащий TpaqC—

d3-2-ацетил-4,4п,5,6,7,8,8а,9-октагидро-2Н-пирроло(3,4-d)хинолин, чо- 25 лученный при указанной гидрогенизации. Остаток промывают гексаном.

Смесь плавится при 89-91 С. Соль малеиновой кислоты готовят путем растворения остатка в эфире и добав- 30 ления избыточного количества малеиновой кислоты в эфир. Соль мажеиновой кислоты перекристаллизовывают из сме. си метанола и эфира. Она плавится при 150-151 С.

Пример 4. Приготовление тра нс — d 8 — 4,4п, 5, 6, 7,8, 8, 9 — октагидро2Н-пирроло(3,4-д)хинолина.

0,3 г рэнс-d3 2-ацетил-4 40 5 6 7. 40

8,8g,9-октагидро-2П-пирроло (3,4-d) хинолина растворяют в 15 мл метанола, к которому добавляют 2 мл 2н. водного гидрата окиси натрия. Гидролизную смесь размешивают при температу- 4 ре окружающей среды в присутствии азота в течение 3/4 ч. Реакционную смесь затем разбавляют водой и щелочной слой экстрагируют смесью хлороформа и изопропанола. Органические

50 экстракты отделяют, промывают насыщенным водным хлоридом натрия и высушивают. выпариванием растворителя получают остаток, который проявляется на ТСХ одним пятном. Остаток растворяют в эфире, и в раствор добавля55 ют избыточное колпчество эфирного раствора малгиновой кислоты. Получившийся вязкий осадок отделяют, растворяют в метаноле, и метанольный раствор разбавляют эфиром до получе" ния кристаллического материала °

T)9 í с -М -4, 4 0, 5, 6, 7, 8, BOI, 9- октагидро-2Н-пирроло(3,4-й)хинолинмалеат, приготовленный таким образом, плавится при 190 С с разложением.

Пример 5. Приготовление

Ipecac -dC-2-ацетил-5-Н-пропил-7-этоксикарбонил-4,49,5,6,7,8,8а,9-октагидро-2Н-пирроло(3,4-д)хинолина.

Калиевую соль глицина готовят реаК цией 280 мг гидрата окиси калия с 370 мл глицина в 50 мл безводного этанола. Добавляют 1,3 г, ра нс-И-1-н-пропил-3-этоксикарбонил-6-оксо-7-диметиламинометилендекагидрохинолина, и полученную смесь нагревают в атмосфере азота при температуре флегмы в течение примерно 3 ч. Реакционную смесь охлаждают, и легкоиспаряемые компоненты удаляют путем выпаривания в вакууме. 50 мл уксусното ангидрида добавляют v этому осадку и полученную смесь нагревают при температуре флегмы в атмосфере азота в течение

45 мин, проводя. таким образом цнклизацию, декарбоксилирование и ацетилирование в одной стадии. Затем снова реакционную смесь охлаждают и легкоиспаряемые компоненты извлекают посредством выпаривания. Остаток затем разбавляют водным раствором бикарбоната натрия и полученный щелочной водный слой экстрагируют хлороформом. Хлороформный экстракт отделяют, промывают его насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и затем высуыивают. Выпаривание хлороформа приводит к образованию остатка, который хроматографируют на 35 r флоризила, используя хлороформ, содержащий увеличивающиеся количества (О-1X) метанола, в качестве элюента. Фракции, которые согласно тонкослойной хроматографии содержат целевой тр0нс -dP -2-ance>m5-Н-пропил-7-этоксикарбонил-4,40,5, 6,7,8,8С1,9-октагидропиррола(3,4- ) хинолин,образованный в указанной реакции, смешивают. Растворитель отгоняют из объединенных фракций посредством выпаривания, и полученный осадок растворяют в эфире. Этот раст. вор эфира обрабатывают избыточным количеством малеиновой кислоты .i; кже в эфире. Полученный осадок, солар:..ащий малеиновокислую соль т1 0 нс -<1, —

11130

Составитель В.Теренин

Редактор Н.Егорова Техред С.Легеза Корректор И. Муски

Заказ 6473/45 Тираж 409 Подписное

ВНРИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", г.ужгород, ул.ilpoer:тная, 4

2-ацетил-5-Н-пропил-7-s votEcHrcap6oma4,4g,5,6,7,8,80,9-октагидропирроло (3,4-Й)хинолина, плавится при 179180 С. После кристаллизации из метанолэфирного растворителя выход нродукта составляет 280 мг (187).

Вычислено, 7.: С 61,59; Н 7, 19;

N 6i25, Найдено, : С 61,32; Н 6,97;

N 6,53. 10

690 мг транс -d -2-ацетил-5-й"пропил-7-этоксикарбонил-4,49,5,6,7,8, 8g,9-октагидропирроло(3,4-й)хинолинмалеата растворяют в зтаноле. Этот раствор добавляют к раствору, содер- 15 жащему избыток этилата натрия в этаноле. Реакционную смесь размешивают в течение 0,5 ч и затем разбавляют водой. Водную смесь экстрагируют хлороформом. Хлороформный экстракт 20 отделяют, промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и затем высушивают. Выпаривание хлороформа приводит к образованию транс -с1Р-5-кпропил-7-этоксикарбонил-4,4а,5,6, 25

7,8,89,9-октагидропиррола(3,4-Й)хинолина, полученного в указанной реакции. Свободное основание плавится при 163-164 C после перекристаллизации из этанола. 30

Вычислено, 7.: С 70,31; Н 9,02;

N 9,65.

Найдено,7: С 70,22; Н 8,91;

N 9,94.

Около 0,5 г трак1-. -dE-5-К-пропил7-этоксикарбонил-4,4g,5-6,7,8,8а,9октагидропирроло(3,4-d)хинолина растворя. т в 75 мл тетрагидрофурана.

1 r алюмогидрида лития добавляют к нему небольшими порциями. После 40 добавления алюмогидрида лития реакционную смесь перемешивают в течение

2,25 ч, после чего избыток алюмогндрида лития разлагают посредством добавления этилацетата, а все органо-4> металлические соли разлагают посредством добавления 107-ного водного раствора гидрата окиси натрия. Полученную смесь разбавляют водой, и

06 8 водный слой несколько раз экстрагируют хлороформом. Экстракты хлороформа отделяют и смешивают. Смешанные экстракты промывают насыщенныи водным раствором хлорида натрия, а затеи высушивают. Выпаривание растворителя приводит к образованию остатка тракС—

dP-5-к-пропил-7-оксиметил-4,40,5,6,—

7,8,8а,9-октагидропирроло(3,4-6)хинолина, который плавится при 178-180 С после перекристаллизации из смеси этилацетатэфир.

Вычислено, 7.: С 72,54; Н 9,74;

N 11,28

Найдено, : С 72,30; Н 9,73;

N 11,05.

Около 0,4 r T)GlHc -Й8-5-Н-пропил7-оксиметил-4,40,5,6,7,8,8g,9-октагидропирроло(3,4-с1)хинолина растворяют в 25 мл пиридина. Добавляют

0,5 мл хлористого метансульфонила и полученную смесь размешивают в течение 0,75 ч нри комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляют водой и добавляют необходимое количест" во 14 н. водйого раствора гидрата окиси аммония, чтобы подщелочить реакционную смесь. Водную смесь затем экстрагируют несколько раз этилацетатом. Экстракты этилацетата смешивают и затем промывают сначала водой, затем насыщенным водным раствором хлорида аммония и после этого высушивают.

Остаток, полученный посредством выпаривания растворителя хроматографируют на 30 г флоризила, и хроматограмму проявляют хлороформом, используемым в качестве элюента, содержащим увеличивающееся количество метанола (2-47), Фракции, которые согласно тоикослойной хроматографии содержат целевой эфир метансульфонила, смешивают и растворитель удаляют из них в вакууме. Полученный остаток Iðàц C -dE5-Н-пропил-7-мезилоксиметил-4,4g,5, 6,7,8,80,9-октагидропирроло(3,4-с1) хинолина выкристаллизовывают из этанола; т.пл. 150 С (с разложением).

Способ получения транс- @ -октагидро-2 @ -пирроло(3,4- @ ) хинолинов или их солей Способ получения транс- @ -октагидро-2 @ -пирроло(3,4- @ ) хинолинов или их солей Способ получения транс- @ -октагидро-2 @ -пирроло(3,4- @ ) хинолинов или их солей Способ получения транс- @ -октагидро-2 @ -пирроло(3,4- @ ) хинолинов или их солей Способ получения транс- @ -октагидро-2 @ -пирроло(3,4- @ ) хинолинов или их солей 

 

Похожие патенты:

Изобретение относится к новому химическому соединению, а именно к 5-(n-нитро- -оксифенетил)-1-метил-4,5,6,7-тетрагидроимидазо (4,5-с) пиридиндигидрохлориду формулы который проявляет анальгетическую и противовоспалительную активность и может быть использован в медицинской и ветеринарной практике

Изобретение относится к фармацевтически активным бициклическим гетероциклическим аминам (XXX) и могут быть применимы в качестве фармацевтических средств, предназначенных для лечения ряда заболеваний и травм

Изобретение относится к новым производным 1,8-бензонафтиридина, к способу их получения, к композициям на их основе и к промежуточным соединениям синтеза новых производных

Изобретение относится к новым гетарилокси- -карболин -производным и к способам их получения

Изобретение относится к производным 7-изоиндолинилхинолона и 7-изоиндолинилнафтиридона, которые могут быть использованы в медицине, как проявляющие сильную антибиотическую активность при незначительной токсичности

Изобретение относится к замещенным пиримидинам, которые могут использоваться для лечения гипертензии

Изобретение относится к производным тиозолидиндиона формулы , где X - незамещенная или замещенная индолильная, индолинильная, азаиндолильная, азаиндолинильная, имидазопиридильная или имидазопиримидильная группа; Y - атом кислорода или атом серы; Z-2,4-диоксотиазолидин-5-илиденилметильная, 2,4-диоксотиазолидин-5-илметильная, 2,4-диоксооксазолидин-5-илметильная, 3,5-диоксооксадиазолидин-2-илметильная или N-гидроксиуреидометильная группа; R - атом водорода, алкильная группа, алкоксигруппа, атом галогена, гидроксигруппа, нитрогруппа, аралкильная группа или незамещенная или замещенная аминогруппа; и m - целое число от 1 до 5

Изобретение относится к имидазопиридинам, в частности к некоторым производным 4-замещенным-1-/2-метилимидазо [4,5-с]пирид-1-ил/-бензола и алкилбензола
Наверх