Способ получения 3-тиовинилцефалоспоринов или их солей
1. Способ получения З-тиовинилцефалоспоринов общей формулы I lXК И П CONHCHCR-S-Ri , OR 2 COOR3 в виде син-изомеров, где R - низший алкил, фенил, L-2-амино-2-карбоксиэтил , 1,3,4-тиадиазолил5 , свободный или замещенный в положении 2 метилом, диметиламинометилом, ацетиламинометилом, трет -бутоксикарбониламиноили аминогруппой, 1-метил-3-карбометокси-1 ,2,4-триазолил-5, 1 - (-2,2-диметоксиэтил) - 2-карбметокси-: 1,3,4-триазолил-5, 4-метилоксазолил-2, 5-фенил-1,3,4-оксадиазолил-2, тетразолил-5 , замещенный в положении 1 метилом , оксиэтилом, формилметилом, ацетиламиноэтилом, диметиламиноэтилом или диметоксиэтилом, 2-пиридш1, 2-пи- ; РИДШ1-1-оксид, 2-пиримидинил, 6-метил-, З-пиридазинил-1-оксид, 6-ацетамидо-Зпиридазинил или 5,6-диоксо-1,4,5,6тетрагидро-1 ,2,4-триазин-З-ил, монозамещенный в положении 1,2 или 4 или дизамещенный в положениях 1 и 4 низшим алкилом или замещенный в положении 4 бензилом, аллилом, 2,3-диоксипропилом , 2-ФОРМИЛ-2-ОКСИЭТИЛОМ, 3,3диэтокси-2-оксипропилом , диметокси- . этилом или диэтоксиэтилом, или груп-. пой общей формулы R, где R - Ъкси-, метокси-, метилтир-, ацетамидо-, карбамоилокси-, амино-, трет-бутоксикарбониламино-, глициламино- , трет -бутоксикарбонилглициламино- , метилсульфониламино-, метилО ) уреидо-, карбметоксиамино-, формилОКСИ- , ацетилоксиили аминоацетилокси-радикал , или группой общей формулы -СН 2. 5 где Ry- ацетил, карбамоил, N,N -диметилкарбамоил , карбэтоксиради4 кал, .2,2-диметилдиоксоланил-Д„ 2-тиазолидинил, формиЛ, оксиоэ со иминометил или метоксииминрметил; СО Rj водород, метил, винил или цианометил; водород или сложноэфирная группа, такая как бензгидрил, . или их солей, отличающийся тем, что соединение формулы II i «-и t I %Rо --Г - зс cooRi
СОЮЗ СОВЕТСНИХ
СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ
РЕСПУБЛИК
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Н ПАТЕНТ, СН2 СНт- R+, где R—5 о тли
Г ОСУДАРСТ8ЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР
ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (62) 2925202/23-04 (21) 2991487/23-04 (22) 09.10.80 (23) 21.05.80 (31) 7913095; 7927687; 8000978 (32) 23.05.79; 09.11.79; 17.01.80 (33) Франция (46) 15.09.84. Бюл. 11 34 (72) Даниель Фарж, Пьер Ле Руа, Клод Мутоннье и Жан-Франсуа Пейронель ,(Франция) (71) Рон-Пуленк Зндюстри (Франция) (53) 547.869.1.07 (088 ° 8) (56) 1. Патент СССР Р 795482, кл. С 07 D 501/36, 1976. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 3-ТИОВИНИЛЦЕФЛЛОСПОРИНОВ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ. (57) 1. Способ получения 3-тиовинилцефалоспоринов общей формулы I
КР-1 S 1 e-corn
И ИСК CE-S-R), 0
OR 2 соокз в виде син-изомеров, где R — низший алкил, фенил, L-2-амино-2-карбоксиэтил, 1,3,4-тиадиазолил5, свободный или замещенный в положении 2 метилом, диметиламинометилом, ацетиламинометилом, трет -бутоксикарбониламино- или аминогруппой, i-метил-3-карбометокси-1,2,4-триазолил-5, 1-(2,2-диметоксиэтил)- 2-карбметокси-.
1,3 4-триазолил-5, 4-метилоксазолил-2, 5-фенил-1,3,4-оксадиазолил-2, тетразолил-5, замещенный в положении 1 метилом, оксиэтилом, формилметилом, ацетиламиноэтилом, диметиламиноэтилом или диметоксиэтилом, 2-пиридил, 2-пи-; ридил-1-оксид, 2-пиримидинил, б-метил-, З-пиридазинил-1-оксид, 6-ацетамидо-3„„SU „„1114339 А
3(51) С 07 D 501/24 // A 61 К 31/545 пиридазинил или 5,6-диоксо-1,4,5,6тетрагидро- 1,2,4-триазин-3-ил, монозамещенный в положении 1,2 или 4 или дизамещенный в положениях 1 и 4 низшим алкилом или замещенный в положении 4 бензилом, аллилом, 2,3-диоксипропилом, 2-формил-2-оксиэтилом, 3,3диэтокси-2-оксипропилом, диметоксиэтилом или диэтоксиэтилом, или груп-. пой общей формулы где R — дикси-, метокси-, метилтио-, ацетамидо-, карбамоилокси-, амино-, трет- бутоксикарбониламино-, глициламино-, трет -бутоксикарбонилглициламино-, метилсульфониламино-, метилуреидо-, карбметоксиамино-, формилокси-, ацетилокси- или аминоацетилокси-радикал, или группой общей формулы
-СН1 — F 5, ацетил, карбамоил, К19 М -диметилкарбамоил, карбэтоксирадикал, 2,2-диметилдиоксоланил"4, 2-тиазолидинил, формиЛ, оксииминометил или метоксииминрметил; водород, метил, винил или цианометил; водород или сложноэфирная группа, такая как бензгидрил, или их солей, ч а ю шийся тем, то соединение формулы II р а N -- СК-СК-Rg сооя, 1114339 в виде син-изомера, где R>- метансульфонилокси-, трифторметансульфонилокси-, толилсульфонилокси- или ацетоксирадикал;
R — - метил винил цианометил или
У 1 защитная группа, такая как, тритил;
R — сложноэфирная группа, такая как бензгидрил;
R<- защитная группа, такая как тритил; н = 0 или 1, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы III
R-ЯН 1 1 где R имеет укаэанные значения, 1 или с его солью с щелочным или щелочноземельным металлом при условии, что в случае наличия аминогрупп они находятся в защищенном виде, при нагревании в вреде инертного органического.,растворителя при необходимости в присутствии основания, получен" ный продукт в случае, если н = 1, переводят в продукт, где n = О, восстановлением треххлористым фосфором, в полученном, продукте удаляют группу, защищающую аминогруппу,и при необходимости удаляют группу, защищающую окси- и/или карбоксигруппу, и выделяют целевой продукт в виде свободной кислоты или соли.
2. Способ по п. 1, о т л и ч аю шийся тем, что в качестве основания используют пиридин или третичный амин.
Приоритет и о призн а к а м.
23.05.79 при R„ — низший алкил, фенил, 1,3,4-тиадиазолил-5, свободный или замещенный в положении 2 метилом, диметиламинометилом или аминогруппой, тетразолил-5, замещенный в положении 1 метилом, оксиэтилом или диметиламиноэтилом.
09. 11.79 при К,„ — Ы -2-амино-2карбоксиэтил, 1,3,4-тиадиазолил-5, замещенный ацетиламинометилом, тетразолил-5, замещенный в положении 1 ацетиламиноэтилом, 2-пиридил, 2-пиридил-1-оксид, 6-метил-3-пиридазинил-1-оксид, 6-ацетамидо-3-пиридазинил или 5,6-диоксо-1,4,5,6-тетрагидро-1,2,4-триазин-3-ил, замещенный в положении 4 низшим алкилом, аллилом, 2-оксиэтилом, 2-метоксизтилом или 2-ацетамидоэтилом, 17.01.80 при Rg-1-.метил-3-карбметокси-1,2,4-триазолил-5.или 5,6диоксо-1,4,5,6-тетрагидро-1,2,4-триазин-3-ил, замещенный в положении
4 бензилом, 2-метилтиоэтилом, формилметилом, карбамоилметилом, карбамоилоксиэтилом, формилоксиэтилом, ацетилоксиэтилом, аминоацетилоксиэтилом, диметоксиэтилом или диэтоксиэтилом.
21.05.80 при R 2- тре -бутоксикарбониламино-1,3,4-тиадиазолил-5, 1-(2,2-диметоксиэтил) -2-карбметокси-
1,3,4-триазолил-5, 4-метилоксазолил-2, 5-фенил-, 1,3,4-оксадиазолил-2, тетразолил-5, замещенный в положении 1 формилом или диметоксиэтилом, 2-пиримидинил, 5,6-диоксо-1,4,5,б-тетрагидро-1,2,4-триазин-3-ил, монозамещенный в положении 1 или 2 или дизамещенный в положениях 1 и 4 низшим алкилом или замещенный в положении 4 2,3-диоксипропилом, 2-формил-2-оксиэтилом, 3,3-диэтокси-.2-оксипропилом или группой общей формулы
СН, — СН вЂ” R д 2 где R+- глициламино-, тре1 .-бутоксикарбонилглициламино-, метилсульфониламинометилуреидо-., амино-, тфет -бутоксикарбониламино-, трет. -бутоксикарбонилглициламино- или карбметоксиамино-радикал, или группой общей формулы
СН2 R5 У где R>- ацетил, N„,Ì -диметиЛкарбамоил, карбэтокси-радикал, 2-2-диметилдиоксоланил-4, 2-тиазолидинил, оксиаминометил или метоксииминометил.
11143 39 2
Изобретение относится к способу противобактериальвых веществ в медициполучения новых аптибиотдков цефало.споринового ряда, а именно 3-тиови- Известен способ получения биолонилцефалоспоринов или их солей, кото- гически активных 3-тиометилцефалоспорые могут найти применение в качестве ринов формулы
Бн 0
) S
N С-С-мн
И
О
0- С - С алкил где R - -2-метил-1,3,4-тиадиазолил-5 Цель изобретения — получение новых
1 или 1-метилтетразолил-5, или их щелоч- соединений, расширяющих арсенал антиных солей взаимодействием- соответст- 15 биотиков цефалоспоринового ряда. вующего 3-ацетоксиметилцефалоспорина Цель достигается способом получес гетероциклическим .тиолом (1j. ния 3-тиавинилцефалоспоринов формулы I
8 н,н 1 8 N С вЂ” СОМН
СН= СН-S-, М 0 3
OZ СОО з
-сн -сн -Г .
2 2 +У где R - окси-, метокси-, метилтио-, ацетамидо-, карбамоилокси-, амино-,,трет бутоксикарбониламино-, глициламино-,,трет -бутоксикарбонилглициламино-, метилсульфониламино-, метилуреидо-, карбметоксиамино-, формилокси-, ацетилокси- или аминоацетилоксирадикал, CH2- S-R
С00Н в виде син-изомеров, где R — низший алкил, фенил, L-2-амино-2-карбоксиэтил, 1,3,4-тиадиазолил5, свободный или замещенный в положении 2 метилом, диметиламинометилом, ацетиламинометилом, трет: -бутоксикар-3О бониламино- или аминогруппой, 1-метил-3-карбметокси-1,2,4-триазолил-5, i-(2,2-диметоксиэтил)-2-карбометокси1,3,4-триазолил-5, 4-метил-оксазолил-2, 5-фенил-1 3 4-оксадиазолил-2 тетраУ У У
35 золил-5, замещенный в положении 1 метилом, оксиэтилом, формилметилом, ацетиламиноэтилом, диметиламиноэтилом или диметоксиэтилом, 2-пиридил, 2-пиридил-1-оксид, 2-пиримидинил, 6-метил-3-ниридазинил-1-оксид, 6-ацетамидо-3-пиридазинил или 5,6-диоксо1,4,5,6-тетрагидро-1,2,4-триазин-3ил, монозамещенный в положении 1,2 или 4 или дизамещенный в положениях .1 и 4 низшим алкилом или замещенный в положении 4 бензилом, аллилом, 2,3-. диоксипропилом, 2-формил-2-оксиэтилом, 3, З-диэтокси-2-оксипропилом, диметоксиэтилом или диэтоксиэтилом,. 50 или группой общей формулы
1 или группой общей формулы
-сн2 — RÄ ацетил, карбамоил, N „hf -диметилкарбамоил, карбэтоксирадикал, 2,2-диметилдиоксоланил4, 2-тиазолидинил, формил, оксииминометил или метоксииминометил; водород, метил, винил или цианометил; водород или сложноэфирная группа, такая как бензгидрил, или их солей, который заключается.в том, что соеди- нение формулы II где R—
Rg MH
Я С вЂ” СОЯК
И
-OR 0
СН=СН.-Rx, С ®3
11143
3 син-изомера, метансульфонилокси-, трифторметансульфонилокси-, толилсульфонилокси- или ацетоксирадикал; метил, винил, цианометил или защитная группа, такая как тритил; сложноэфирная группа, такая как бензгидрил; защитная группа, такая как третил: n = 0 или 1, в виде где R„—
10
R—
6 подвергают взаимодействию с соединением общей формулы 111
R„ — $Н где к, имеет указанные значения, или с его солью с щелочным или щелочноземепьным металлом при условии, чтг> в случае наличия аминогрупп они находятся в защищенном виде, при нагревании в среде инертного органического растворителя при необходимости в присутствии основания, полученный продукт в случае, если n = 1, переводят в продукт, где n -= -О, восстановлением треххлористым фосфором, в полученном продукте удаляют группу, защищающую аминогруппу, и при необходимости удаляют группу, защищающую 30 окси- и/или карбоксигруппу, и выделяют целевой продукт в виде свободной кислоты или соли.
В качестве основания обычно используют пиридин или третичный,амин. 35
11 Удаление защитных групп, блокирующих амин, в случае, когда этими защитными группами являются трет — бутоксикарбонил, тритил, п-метоксибензил-. оксикарбонил или формил, осуществля- 40 ют путем обработки в кислотной среде, Желательно использовать трифторуксусную кислоту при протекании процесса в интервале 0-20 С или безводную либо водную муравьиную кислоту, а также 45 п-толуолсульфокислоту или метансульфокислоту в ацетоне или ацетонитриЭ о ле при температуре от 20 С до температуры кипения с обратным холодильником реакционной смеси. В этих ус- 50 ловиях соединение общей формулы I может быть получено в форме трифторацетата, сольвата с муравьиной кислотой, метансульфоната, или и-толуолсульфоната, аминовая функциональная 55 группа которых может быть высвобождена иэ солей, не влияя на остальную часть молекулы. Данный процесс осуЗ9 а ществляют главным образом путем контактирования с ионообменной смолой или путем химического воздействия органического основания.
Другие группы могут быть удалены следующим образом: в случае 2,2,2трихлорэтоксикарбонила или и-нитробензилоксикарбонила путем восстановления главным образом посредством обработки цинком в уксусной кислоте; в случае бензила, дибензила или бензилоксикарбонила посредством каталитической гидрогенизации; в случае трифторацетила путем обработки в щелочной среде.
Удаление защитных групп, блокирующих карбоксильную группу осуществляют в, случае трат .-бутила, и-метоксибенэила или бензгидрила путем обработки в кислотной среде в указанных условиях для удаления тритила, блокирующего аминогруппу, в случае бензгидрильной группы процесс можно осуществлять в присутствии анизола; в случае группы метоксиметила путем обработки в разбавленной кислотной среде; в случае группы п-нитробензила путем восстановления главным образом посредством обработки цинком в уксусной кислоте или гидрогенолиза.
Удаление защитных групп, блокирующих оксигруппу, осуществляют в слу.— чае тритила или тетрагидропиранила, 2,2-диметил-4-диоксиланилметила или
?,2-диметил-5-диоксанила путем гидролиза в кислой среде (ацидолиза), например, трифторуксусной кислотой, муравьиной кислотой, водной или. неводнои, или п-толуолсульфокислотои.
Когда используют муравьиную кислоту, водную или безводную, освобождение оксигрупп, защищенных в форме циклического ацеталя, может привести, по крайней мере частично, к соответствующим моно- или диэфирам, которые при желании выделяют хроматографическим путем.
Новые соединения, соответствующие изобретению, могут быть превращены в аддитивные соли, являющиеся продуктами присоединения кислот. Эти соединения могут быть получены в форме трифторацетата, сольвата с муравиьной кислотой или водой либо п-толуолсульфоната.
Соединения могут быть также превращены в соли металлов или в аддитивные соли, образуемые с азотистыми основа-. ниями. Эти соли могут быть получены
5 11143 путем химического взаимодействия металлического основания, например основания щелочного или щелочноземельного металла, аммониевого основания ипи амина, с .предложенным соединением, в соответствующем растворителе, таком как спирт, этиловый эфир или вода, или путем реакции обмена с солью органической кислоты. Образующаяся соль осаждается после выпариванйя ее раствора, затем ее отделяют путем фильтрации, декантации или лиофилизации.
В качестве примеров фармацевтически пригодных солей можно назвать соли, являющиеся продуктами присоединения минеральных кислот — гидрохлориды, гидробромиды, сульфаты, нитраты или фосфаты; или органических кислот — сукцинаты, фумараты, малеаты или паратолуолсульфонаты; соли щелочных металлов — натрия, калия или лития, или соли щелочноземельных металлов — магния или кальция, соль аммония, соли азотистых оснований— этаноламина, диэтаноламина, триметиламина, триэтиламина, метиламина, пропиламина, диизопропиламина,N„Nдиметилэтаноламина, бензиламина, дициклогексиламина, М -бензил- р -фе30 нетиламина,, М, М -дибензилэтилендиамина, дифенилендиамина., бензгидриламина, хинина, холина, аргинина, лизина, лейцина или дибензиламина.
Новые соединения могут быть очищены физическими способами, такими как кристаллизация или хроматография.
Новые производные цефалоспорина и их фармацевтически пригодные соли обладают антибактериальными свойствами как в условиях in vivo, так и в условиях in vitro на грамм-положительные и на грам-отрицательные бактерии.
У
В условиях xn vx.trc продукты общей формулы(I)проявляют активное действие
45 при концентрации 0,5-15 мкг/смз на штаммы стафилококков, чувствительных к пенициллину (Стафилококк aureus
Smith); при концентрации в пределах
1-30 мкг/см на штаммы стафилококков, стойких к пенициллину (Стафилококк
aureus MB9); при концентрации в пределах 0,001-1 мкг/см на кишечную палочку Escherichia coli Souche
Monod (штамм Monod) и при концентра- 55 ции 0,06-30 мкг/см на возбудитель пневмонии (Klebsiella pneumoniae).
Кроме того, некоторые соединения
39 б проявляют активное действие при концентрации 0,01-30 мкг/см на Proteus
morganii и при концентрации 0,1—
30 мкг/см Hà Fntегоbacter aегоgenes.
В условиях in vivo продукты общей формулы.1 оказывают активное действие, как выявлено при испытаниях на мышах, на Стафилококк aureus Smith, чувствительный к пеницилину а, при дозе
0,2-15 мг/кг в день путем подкожной инъекции и на кишечную палочку Зшерхия (штам Monod) при дозе 0,00110 мг/кг в день путем подкожной инъекции.
Кроме тога, доза 1.0 продуктов общей формулы I находится в пределах от 1,5 г/кг до значения, превьппающего 2,5 г/кг при подкожной инъекции мышам.
Доза T.D> известного антибиотика
50 цефалоспоринового ряда — цефалексина — 1600-4500 мг/кг.
Указанные цефалоспориновые.производные имеют стереохимическую конфигурацию, представленную частичной общей формулой
Н Н
-HN
Пример 1. Смесь, состоящую. из 7,03 г 2-бензигидрилоксикарбонил7-(2-метоксиимино-2-(2-тритиламинотиазолил-4)-ацетамидо)-8-оксо-5оксид-3-(2-тозилоксивинил)-5-тиа-1азабицикло (4,2,0)-октена-2(син-изомер, смесь соединений конфигурации
Е и Z), 80 см диметилформамида, 1,59 г метилмеркаптана и 1,53 см
Д -этил- N, N-диизопропиламина, нагре- вают при 40 С в течение 5 ч в автоклаве. Смесь разбавляют этилацетатом (объемом 500 cM ), промывают 3 раза
250 смз воды, 100 см О, 1 н. соляной кислоты, 100 см 1Х-ного раствора бикарбоната натрия и два раза 200 см полунасьпценного раствора хлорида натрия, высушивают над сульфатом натрия и выпаривают досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) при о
20 С. Остаток растворяют в 100 см смеси циклогексан — этилацетат (в объемном отношении 50-50), и раствор подвергают хроматографическому разделению в колонке, заполненной
300 г силикагеля Merck (0,94-0,06 мм) 7 11143 (диаметр хроматографической колонки
6 см, высота 36 см), Элюирование осуществляют 8 л смеси циклогексан этилацетат (в объемном отношении
50-50) под давлением 40 кЛа;. собирая фракции объемом 125 см . Фракции 2557 соединяют и выпаривают досуха в вакууме (20 мм рт. ст.) при 20 С.
Получают 3,7 r 2-бензгидрилоксикарбонил-7-(2-метоксиимино-2-(2-тритилами- ip нотиазолил-4)-ацетамидоJ-3-(2-метил— тиовинил)-8-оксо-5-оксид-5-тиа-1азабицикло (4,2,0)октена-2 (син-изомер, смесь конфигураций Е и Z) в виде вещества кремового цвета. 15
Инфракрасный спектр (СИВО ), характеристические полосы спектра, см
3380, 1000, 1720, 1680, 1515, 1370, 1205, 1045, 835, 750, 740.
ЯМР-спектр (350 МГц, CDC1>, ч/млн, ур .1, Гц; сдвиг центра сигнала ЯМР измеряется в долях или ч/млн): 2,17 (синглет, ÇH, -CH, форма Е); 2,36 (синглет, ЗН, -СНзформа Z); 3,23 и
3, 98 (АВ, J = 18, 2Н, — S — СН - фор- д ма E); 3,44 и 4,3 (AB, J = 18,2Н, СН2 — форма Z) 4,09 (синглет ÇH, -ОСН ); 4,58 (дублет, J = 9, 1Н, Н в 6); 6, 12 (дублет, дублет, 3 = 4 и 9, 1H, Н в 7); 6, 17 (дублет, J = 10, 1Н, 3р
-CH= СН- S — СН - форма Z) 6,65 (дублет, J = 15, 1H — СН=СН- $ -СНз конфигурация Е); 6,88 (дублет, J = 10, 1H = CH- S -СН конфигурация Z)
7,15 (дублет, J = 15, 1Н,=CH- S -СН, форма Е); 6,72 (синглет, 1Н, Н в 5 ти. азола); 0,98 (синглет, 1Н, 2СООСН );
7,07 (синглет, широкий, 1Н, (С Н )з
CNH -).
Раствор 2,30 г 2-бензгидроксикар40 бонил-7- j2-метоксиимино-2-(2-тритиламинотиазовил-4)-ацетамидо)-3-(2-ме-! тилтиовинил)-8-оксо-5-оксид-5-тиа1-азабицикло(4,2,0)октена-2 (син-изомер, смесь конфигураций Е и. Z) в
25 см метиленхлорида и 1,04 см ди45 метилацетамида подвергают обработке о при минус .10 С в течение 30 мин
0,46 смз трихлорида фосфора. Смесь разбавляют 500 см этилацетата, промывают двукратно 100 см 2 . раствора бикарбоната натрия и двукратно 100 см полунасыщенного раствора хлорида натрия, высушивают над сульфатом натрия, .фильтруют и выпаривают досуха в ваку, уме (20 мм рт.ст.) при 20 С. Остаток . растворяют в 10 см хлористого метилена и раствор подвергают хроматографическому разделению в колонке, запол39 8 ценной 150 г силикагеля Merck (размером частиц 0,04-0,06.мм) (диаметр хроматографической колонки 4 см, высота 20 см). Злюирование осушествляют 2 л смеси циклогексан — этилацетат (в объемном отношении 60-40) под давлением 40 кПа, собирая фракции объемом 123 см . Фракции 4-8 выпаривают при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) при 20 С, получают 1,32 r 2-бензгидо рилоксикарбонил-7-1.2-метоксиимино-2(2-тритиламинотиазолил-4)-ацетамидо13-(2-метилтиовинил) — 8-оксо-5-тиа-1азабицикло(4,2,0 1октена-2 (син-изомер,, смесь конфигурацией Е и Z) в виде вещества кремового цвета.
Характеристические полосы ИК спектра (СНВ ), см "): 3390, 1780, 1780, 1715, 1680, 1516, 1370, 1200, 1050, 1035, 750, 740, ЯМР-спектр (350 МГц, CDC1>, ч/млн, J, Гц) 2,18 (синглет, ÇH, СНЗ конфигурации Е); .2,31.(синглет ÇH-СН форма Z) 3,44 (AB, J = 18, 2Н, $ — СН вЂ, форма Е); 3,80 (АВ, J = 18, 2Н, — S — CH -, форма Z); 4,08 (синглет ÇH, -ОСН ); 5,06 (дублет, 3 = 4, 1Н, Н в 6); 5 80 (дублет, дублет, J = 4 и 9, 1Н, Н в 7 форма Е); 5 90 (дублет, дублет, J = 4 и 9, 1Н, Н в 7 форма Z) 6, 14 (дублет, 3 = 11, 1Н, -СН=СН- S â€, форма Z) 6,64 дублет, J = 16, 1Н, СН=СН- S —, форма Е);
6, 70 (дублет, J = 1 I, 1Н, 1H=CH- S форма Z) 6, 79 (синглет, 1Н, Н в 5 триазола); 6,93 (синглет, 1Н, -СООСН-); 6i 98 (дублет, J = 16, 1Н, =СН- S †-,, форма Е).
Растворяют 1,26 г 2-.бензгидрилоксикарбонил-7+2-метоксиимино-2-(2-тритиламинотиазолил-4-)-ацетамидо)-3-(2-метилтиовинил)-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло (4,2,03октена-2 (син-изомер, смесь конфигураций E u Z )e 35 см муравьиной кислоты, добавляют 13 см воды, смесь нагревают в течение 15 мин при
50 С. Далее смесь охлаждают, фильтруо ют и выпаривают досуха в вакууме (20 мм рт. ст. при 20 С). Остаток растирают в 20 см диэтилового эфира, фильтруют, промывают 20 см простого эфира и высушивают. Получают 0,63 г
7- 12-(2-аминотиазолил-4)-2-метоксииминоацетамидо)-2-карбокси-3-(2-метилтиовинил)-8-оксо-5-тиа-1-аэабицикло
1»
4,2,0)октена-2 (син-изомер, смесь конфигураций Е и Z) в состоянии сольвата, образуемого с мыравьиной кисло40
9 11143 той, в виде норошкообразногo продукта кремового цвета, Rf. = 0,34 и 0,48 (хроматографическое разделение с использованием снликагеля и с элюированием смесью этил- 5 ацетат — ацетон — муравьиная кислота— вода в объемном отношении 60-20-1-1).
Характеристические полосы ИК-спектра (KBr), см ; 3320, 1770, 1675, 1530, 1035. 1О
Спектр протонного ЯМР (350 МГц, DMSO, de ч/млн., J Гц). Форма Е: . 2,34 (синглет, ЗН, -S CH3) 3,61 и 3,77 (АВ, J = 18, 2Н, :S СН -);
3, 86 (синглет, ЗН, -ОСН3); 5, 14 (дублет, Л = 4, 18, Н в 6); 5,62 (дублет дублетов, J = 4 и 9, 1Н, Н в 7);
6,77 (синглет, 1Н, Н в 5 тиазола);
6,85 (дублет, J = 16, 1H, -CH=CH- S -):
7,04 (дублет, J = 16, 1Н, =СН- S -);
9,57 (дублет, J = 9, fH, -CONH-)..
Форма Z: наблюдаются особенно следующие сигналы: 2,25 (синглет, ЗН, -SCH3), 6,74 (дублет, 3 = 13, 1Н, -СН= СН- S — СН и) и 6,83 (дублет, J — 13, 1H — CHS -) .
2-Бензгидрилоксикарбонил-7-(2-мег токсимино-2-(2-тритиламинотиазолил4)-ацетамидо3-8-оксо-5-оксид-3-(2тозилоксивинил) 5-тиа-1-азабицикло
30 (4,2,0 октен-2 (син-изомер, смесь конфигураций Е и Z) может быть получен следующим образом.
В раствор 2,5 г 2-бензгидрилоксикарбонил-7-(2-метоксиимино-2-(2-тритиламинотиазолил-4)-ацетамидо)-3-ме35 тил-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло(4,2,03 октена-2 (син-изомер) в 50 см3 дио метилформамида, нагретый до 80 С, вводят 0,91 r бис -(диметиламино) этоксиметана. Раствор приобретает темно-зеленый цвет. Его нагревают в течение 20 мин при 80 С, затем быстро охлаждают и вводят его в
200 смз этилацетата трехкратно проУ 45 мывают 80 смп воды и 50 смз насьпценного раствора хлорида натрия. Затем фазу этилацетата перемешивают при
20 С в течение 1 ч в присутствии
37,5 см 1н. соляной кислоты. Вод50 ную фазу удаляют, органическую фазу промывают 20 смз насьпценного раствора бикарбоната натрия, затем 20 см насьпценного раствора хлорида натрия.
Органическую фазу высушивают над сульфатом магния, фильтруют в присутствии активированного угля, затеи выпаривают досуха в вакууме (20 мм рт. ст.) при 40 С. Остаток
39 10 растворяют в 10 см безроднбго пиридина. К раствору, охлажденному до
5 C в ледяной бане, добавляют 0,87 r хлористого тозила, реакционную смесь доводят до 20 С. Через получаса смесь вливают в 200 см ледяной воды. Образующийся осадок фильтруют, двукратно промывают водой объемом
20 см, затем растворяют в 50 смэ этилацетата. Этот раствор промывают
20 см насьпценного раствора бикарбоната натрия, 20 см насьпценного раствора хлористого натрия, высушивают над сульфатом магния, фильтруют в присутствии активированного угля и выпаривают досуха в вакууме (20 мм рт. ст.) при 40 С, Остаток растворяют в 13 см хлористого метилена и полученный раствор охлаждают о при 10 С в бане со смесью лед — ме танол. К этому раствору в течение
15.мин добавляют раствор 0,226 г метахлорнадбензойной кислоты концентрацией 85Х в 10 см метиленхлорида.
Реакционную смесь выдерживают в течение 20 мин при температуре от -1(fC
О до +5 С, затем двукратно промывают
20 см насьпценного раствора бикарбо- ната натрия, высушивают над сульфатом магния, фильтруют в присутствии активированного угля и выпаривают досуха в вакууме (20 мм рт.ст.) при . о
40 С. Остаток подвергают хроматографическому разделению в колонке (диаметром 1,7 см, высотой 21 см), заполненной 26 r силикагеля. Элюирование осуществляют смесями этилацетат— циклогексан: 120; 240; 200; 120 см (соответственно 20-80; 30-70; 40-60;
60-40 в объемном отношении собирая фракции элюата объемом 20 см . Фракции 17-34 выпаривают, получают 0,88 г
2-бензигидрилоксикарбонил-7-f2-метоксиимино-2-(2-тритиламинотиазолил-4)ацетамидо)-8-оксо-5-оксид-3-(2-тозилоксивинил)-5-тиа-1-азабицикло (4,2,0) октена-2 (син-изомер, смесь."конфигураций Е и Z).
2-Бензгидрилоксикарбонил-3-метил8-оксо-7-(2-метоксиимино-2-(2-тритиламинотиазолил-4)-ацетамидо)-5-тиа-1азабицикло(4,2,0)октен-2, син-изомер, может быть получен следующим образом.
К раствору 3,15 г 7-амино-2-бензгидрилоксикарбонил-3-метил-8-оксо-5тиа-1-азабицикло(4,2,0)октена-2 в 31,5 см метиленхлорида добавляют однократно раствор 7,2 г ангидрида
2-(2-тритиламинотиазолил-4)-2-метокси1114339
1? иминоуксусной кислоты (син-изомер) в 22,5 сМ метиленхлорида, Температура повышается с 8 до 14 С. Смесь перемешивают в течение 15 мин, при этом температура повышается до 20 С, затем ее промывают 10 см 0,5 н. соляной кислоты, 10 см дистиллированной воды, затем 20 см насыщенного раствора бикарбоната натрия. Образующиеся нерастворимые вещества отфильтровыва- 1б ют, органическую фазу еще раз двукратно промывают 20 см дистиллированной воды, высушивают над сульфатом магния, фильтруют и выпаривают досуха в вакууме (20 мм рт.ст.) при 40 С. Остаток подвергают хроматографическому разделению в колонке (диаметр 3 см, высота 33 см), заполненной 125 r силикагеля, осуществляя элюирование смесями этилацетат — циклогексан 1,2 и
1 л (соответственно в объемном отношении 20-80 и 40-60), собирая фракции элюата объемом 50 см . Фракции 31-44 выпаривают и получают 2,8 г 2-бензгидрилоксикарбонил-3-метил-8-оксо-7 (2-метоксиимино-2-(2-тритиламинотиаза ° лил-4)-ацетамидо)-5-тиа-1-азабицикло Pi,2,03октена-2, син-изомер, в виде твердого бледно-желтого вещества.
Аналогично получают продукты примеров 2-7, приведенные в табл.1 — 3.
1! 14339
° л
° ° б
ta
6ll хб х с
v „
С! х
° «Ц
N « > (d I х (с I О
-х о в
° е Х О (A (g си
Ц о..»
Ю 4 хо
I- O х л
Ш ф
00 (Л л
О1 л
A о о ()
Р() ф (d ф
О
М о (О
О5 °
Х т а о
И и vl
1 -з е л Х
О %
"О
».Г л с 1 с» л Ц
О ) 1
° ° б» (Ч Ч1 си е
О, О о
Я Ч>
1
1
1
Х л с«Ъ О1
l/l л
4, У% \
Р с/2 с
° л и
OO л ) с"1
° «О с е»
««
И сО
° °
1 г» л = х се1
° в
-х х о х
Ф О
О О
И и ю О (-1 Ю
° 6
QI л о х о ы
° 1 О о а Я
Х 1
rn л
° — 1
-х
v и II
a ol
1 (j л х х л л
° а
+ uD л ° a
» х и о о
a v
И в О
«) е сл о с/\ О о (4 л с и °
f
° a 1
° (d л с» о (Ц ф о х х х
Х сц
«х
О И
/% (Л л щ л1 х о и х (.)
1 х р о о сс! 1
< а х
СЧ сь
° л О О1 х х
Е и .О л ф Ш х ь
X л О, х о е Я в б с
° л ф
col x х а х
О (Ч
1 л
° ф х х с ъ О
v л (И (A о
СО в о ф л х л 0 — v
Cd а
C) оо (Ч л л
° се) о о си
° Il
M «ч
°, л х х (4 (4 л а сО
II х ч (с л
-х л (d л
Е б а о
9 00
Ch л (Л О
° -и си ( о
6) О (d
О сО л
О Л
СЧ л (Ч О1 л а (Ч
00 с е в с 1 сс1 с«) се — л
1
1
1 -Ф1
1 1
1 1
1 1
1 1
1
I х
I Х о
1 Ф
1 а
1 Э
1 i»
I u
4
1 х х
v х х
v ж х и
I
1 сч
I М
1 х (З
1 ж
1 х и
I сч1
1 ь ф
"О
Г И
I O t
СО ш
С«1 л
° 1 )
:йЖ Ф се а аv
I» t» 5 х xv
Ф Ф II
И
oor
СО ° ° о
Ch с 1 M О
° ° си л, шсы а
- о
1 r 9
1 cd л g а о ф .8 ! х
«ЮЯ сГ1 Х в
- u оке — л
Ф л л ох ц сО сч с 1 л л
CQ л л е о с) II
3У е
« л лс(1
O CQ
cQ»d ° ° О «- е Х
О V
ill «Q л с.1 л и
dI Х л о л
СЧ О л с 1 (/) с»1 се л <»1
ОО
° л
fd x (d .с ем
1 Я 1
Щ С л ох
1 а»
v 1
Ц О о!(и и
1 С с»
«х
Х Х а
ОО л (Г\ сО 00 л л в
И ЛО с»1 с е а х
-u с0 л !
C) л О Х
° ф
М
gf ф с л
Х е (Л с
Х а О с(1 СЧ,- О Ю
° 00 ф а ло л и
О1 л
« х л а л оо
О< О
Ч0 О (4 Ф (4 еII
«л
OOО >
СЧ CQ л
OQ с«1 с \ °
СЧ х
° л о осчо
O «- с сЧ о -- с сп ю а и о@
CQ O
° ° л си ж х
Р О р и )
° 4 ф с:с х о л ФГ1
00 (. Ь
Ц
° °
«) . (и
«х —.Р ) х
И л CI х
1114339
15 хоо co °ОЭ е г, О<
1 о
Л
С 4 <О <(!
Ж
CO Д &» х х
N а л
<>хх л л
С1 л (»4 (Q
1 ) ф
CO O
-v л
° °
« (d а ь о О Я ((! ж !
» л
° (
° в o
"О Х
О х е л л - л м
О < е х м л л л о
N Д о
С 4 .О м
iО l4 е
С4 и
° л gj
X д х
1 х!. е х л е х л и
N л л > О
Л >О
О л л л л
М б О
° л
М г»
О Р4 r лО< Д м
° «х
»a
" < л ,х х
CO W л
1 л х
V CI о (о о (.4 П
<п х». о л
О л о .а
С4 мо
О
l O
o a
О л л
Р4 О М м л л Д л
О «Р4
С»! О< ( (») ф а
М О М
Л ев х Г (4 (d й
П й!
» -э
Д «» х о д
С4 е Х
О в л х х м м оо (4 мо
М л л П (Q О 4
<е х
ОО к Н Ж л л О O М Q л(О л Р4 е-МCO Ч:! - О С 4 «« lj Ъ(е4 М Р4М Л 1 — — 1 1 1 ! 1 ! ! I 1 I л ж ж v м 1 1 1 ! 1 х о I х о х о 6 / О е1 (4 м л о «пл <О I Сia а л «О< ои ьо И .С! О1 » л СО a CO М ел о М ° (tl O e 1„" о ° t0 л 1,, ((1 о О П! с 4 Х Е» 1 (7 Д х 1 Х л л о «л Х е» б Р4«а ° CO о N СО in П л ° е ) л р О л е\ о ь ° л ф -г -, О П л С4 Д «<О л О<с Х л ° л л е» Х ((ڻ— л o in v м(os (») a м м N Ж N л ,а, <П а g CI Д ж О M П!,О ! » л <:Р Р \ ° е Д . <<4 х д П4 х" У е О П ° !» л О III 4 х Ч 4 ° Г М \О л ° О л ° в « (4 И +- 1 (ПР4 И ж o «о tf CO о х м о ° A M. л о О \ Щ CO М л о <.О»» и Д а О С4 О Х о tn Л о л л х (4 ° л о ! С Р4 о д О, а Х Д О E. N о сп О,л <- 1 (4 N a « Ю f С! 4! Д ев О О.а еО х бсоо (C »О Д (
Я О< л 1-» (
° е\ С 4 Ф Ж «4 Х Ж л «(„"«I g Л1 Д о л Д О Х - Р4Л О л ° Д сЛ О жх I Ж С 4 е» ° «Х лл д oogvР4 о I a< м ° е N <- « « Иж Р4 1 »О х ОО N х о 1 <(! х л (<) (C гуДр и О Д X л л о (4 П « е) х х Ю х л Х чх» л е л (< 4 П И О л <-) л л ф с<» «Q ° (CO С 4 о а «и О < М Х ° е е Я, л < а <х Я С 4 Х л О л Р< K О е о -и д .4 -Ех п о м о о О) «i» О О. О а О л \О л Х щ Юм «сО ,О МЛ л Щ ° «О"< л «4 ° а О О О О О м «М МР4 I Д 17 1114339 х х pf cn I И сО 00 е» Ш л и О еО а -х и л «5 (5 л 5 х е л (5 л ее ь (О л и ( -5 л ° г (5 . к о ш Ch о (е\ О Ю ш Ю. CO ((7 (е ° е(5 л «е л С"5 ° л ф Га (51 ш о л Ch f - х л и х ° л V к Х е о х! I (е5 « «к ) 0(5 IIл (-5 ш О (л И к «-5 Их СЧ аг".(5 х « С(0O D (o ° «С л 6 ОЭ х ° е е ф г ш Ю ( л л хо Се(л х и O -5I л и «0О л «-5 (1 С Ъ л л ° ë (M (5! » С(шхо O0O л К а с1 ш Ill л (Ю юо О Ш СЧ (51 л И к «5 Ю о С(о ("(«(:! л г л («5 л Се1 Г cd л . (: (5 (0 -« cd ж Е» M оо LD -Ф сч о Се5 е» а еа (.! г«. г 1 1 шкй (5 ХО -оо iО II I Ю .о О 1 (ее(ф л Ж Х M ш л е (0 Ch хию ш - o(Се5 С«5 С (а а 5 х х СЧ (еЪ II г ъ ш 1 ж х (5 л ж -g С5 л ж ж (5 х о 1 х CD 1 х О I 1 I C) Щ» 5э В-иэ g ф й5 ° л и с(5 5 Ж Ж c5 cd (: ж ш р « (5\ ° а Ю ох ее) л ох в « е» (5 х сч I л О CO 0! е — е». ° 16 I! ф & х «5 ° ° Х л «с(- х и а СО «5 И CO л с 1 "(5 ш С ((О С (К) л ° ° лШ л ° ° ° . ф (d Х Х хо ко ф 2: х ((5 II (5е Х л Е» Се) Ch «5 ел (5+ щ И а л л х С«1 ° « г ) Ф ж к, 4 о х и и Х M о 1 о ° (Ч I л И о и «о 1 5 I л «и х (5 f (и 6 сл 0(5 II e vl ° а л л (б б (:е О 5 Ф (5 а ч5 ° С (о е5 о о е 0О л ° С 1 ь Се) ш ш О л л О(5 ° л (ФЪ л «! o v Ю л е» л х л (е1 о л (Л и « о Ю ((СЧ И а Ю СЧ о сч Ш л С а 5 M л (5 О (5 0!5 е« а (еЪ 00 С5 Ц ° л л С! г Г\ (е(cd Се(е ° х .л е» О СО х у ф л л Х С"(л « а ° M л и ш II ( л ). О а (5е в ел (5 . Г (Ю С(5 О I(I а Я СЧ ш ° л « х ° л в! Х л С ( о Mo )е (5 в л (5 И (5 Х сч сч О л:5 -Ь(Ч О л ф Х л+ («,(е- (е л 0О Х WD е е ° л гл О Cr!е, «М ««Х (е1 Х х х — к+к О 5 Х ХИ D «(» о РЕ ч0 M I Il л еО И (! D а а х ххх ° (1 5 г V W г л I ° л л И(5 ф КК Х ъ ъе х1 х е о ш сч 0О Ш - СЭ (Ч в ° - Ш л л Х Я а в Ос"5ШЛСЧ l е ° л еее а-И еа а е«.. (5 . ел Х l Ч 5! iО с (i Я I х -кх ° О Х -() Ч5 Х Е лко о ох 1 И ИОО II Х! ("5 I «О "5 (5 О (-> Х в Х в СЧ «СО "Х И л л е(5 е ° lj л g (5 ел л 0O \ » е (d - cn 0O «CO « и илои их л Я «ф > Ш 05 W W !! _#_ y Д 5уw Ú го 19! (О О (0 N ((t х х Е» х х л л б х и л «Ъ M л СЗ ф. л ° л х Ч л ° лф о с(II us! л л Ч .! х с4 С (! о 00 с 1 ° F ° г (С М л л tA 5 о 1 е л ь (1 и о М (с ° с 1 (Л I л и м СЛ ел 00 О ° ° » Iri б (» ° е г (0 .,(0 х х о о 2 х и л С,} un е л М О а л е М 1Ф к ° л х и « о СО (О л о (л ь (I О л их СЧ (СЪ х ch М ж л M W It О СЬ |-) ° г л Ct ° е х Ч) ф M л М Ъ л еле» л о ( (л И х с 1 о о М!, v х и о к. к л ф () ( о м е м л л оо ф е» М ° co м л л м е — ) л х х и L х О х v (! се( х о ° \ и ( (о ! 0 f c i ! I coo с (+ «) ел -.И"И Оi II л л Х « 1х ° л л Я х ъ-Г СП О О .4 х и с 1 II Cfl " х! t o (»» _#_ W И ° -u л ««, и СЛ л х п х! г-) С ° л Х С! Ч.) Ц ! ф Х л л ° г,О \ л ° «аа ,- (С1 (Ц л (и ch 1114339 (: 1 х И л л сл O СЛ л 1 (С СЛ О Х М вЂ” О С(Л е л ф г,О л о М Хг МN ° л lrl Сч л, ° л Q л(I ел СЦ м 1 .«(г- х 00 И (/) С» Се! « - - сЛ Х Х I ил л Я о ( сО -«х ch О С (л е-М Х Ж л (( л «Cct Осч Ф» II С ° « tt tI (0( л g Q л o u СЛ гС(л «С! ! СЧ 4 " л ф «Х(! OI омф О л б Ю СЧ «Се1 hJ M, ел е ° Ж Г г- « О ьсч х oev m (О л «О CV М Сед л г 0! лъ.г v Х л It O О ЦЦ ° л г,О л ! Ch It х и е л «М О » И е» л е СЛ ) с» СЦ Ф ! л СЧ CVMO Х лО ел (О И г ! g ь-о ц v О 0) сО (Ц е» « х E u! 0) ° л (Ц х (« 5 х O гО I (0 х х л л СЛ л « » M и «Л ф л 00 О л It м ° « ° л л! О Р Ж 6 со сЛ « лХ (Г1 е» л ° «« СЧ CA л Х х ф о Я 4 и /ъ и ч х СЧ «, л С(л гС! СЧ M Ч:! фОÎO ел л л « М (О О л и х (р « л О, ». Cl и о х и,о ь «лЯ б Я ° « ь и (О -х M Ch С»е х ж u ° и г- х!+ о Y5"" И г «« @м л л «Х (C) M»- * л И OM (3 г ° ") л Ch л Я, > С! е«л - г СЧ е» О ф СЛ «Q ° л Я лО цхи ц- ! 1114339 1 1 3 lC3 cd 1» (U И ж 1 1 1 О О о п х Э Я е ;И л ! kI: о Р х I 1 1 I ,1 I I 1 л о м О Щ 00 еО л о л л ел а л»Н ге 1 1 Н «3 л Н О «И »е ф 5 хх С4 С»3 л о. л л Я Я со 3! В a cn u л О ОСО М ф »о å ф а л Х A c»3 х ° а « t г еО е» а сп I33 Il О О с»3 I о О м I I I 1 I I 1 1 1 — 4 3. БХ« е л х ж v х О ° е «(» «) «л ххх е ос Щ л л Ch б О л е» «х п O ll / о И л л л оо ф м сО Е «М С.3 л С»3 33 « л е«Л o . I " ел О Ф3 лИ с7 30, ! l х е» Х Х л .С 3 63 л о л 3 НС kI; И П3 О П л О, О, О 3= 3 Ом щ л см cn с3 л .О3 ОМ О ф с3 О 3/ л л л ММс3О с 4 л ° «о х си с) о 03 а ,их е f хй л х о О «5 »» cn о сГ Ф а 3» л Ch ° л ° « 1 г И хи ох о II I х «1 ел л е Л lh»3» "a Д - 3 3 с3 О Я» » и 3 333 и л Ц 3 О л) 63 м Ж сб л л "(3» И сЧ ег лХ а3 м м л л ° в Х «Ф » ° а л ° вг 333 И г 1 «3Х х хи и 1Х ипф I Н 3Г\ Cn "a ф, ь ф сЧ -o л a ° О во м ° л ел ! 1 О л «3 ОХ 03 a v иих « л лХ охф сч О ° л со и а ° 33 « II 3» л - N с3 л л о ьф Л С3 М л .г л сО аф ел О Ом I с 4 N сч Ос- 1 Ол !3 л 3 л Х о л п и « с 3 лл ° с;3 л CV O ° в Ф о и л се о Й cd 1» ф а Х О ° а Х Ф» л л 30 И х сО л С л л ° л ° е <ее, »ох спи а О с3О6 ° 03 И л g M ел ее о Ом лл 3:ЖИ "о о 333 333 лц ««сп П НО ъг ел «-3 I в 33 3О П 0Q в Х aÈ l3l «М »» в a (О ХХ «О ОХ О\ ел ф е» е(th, lh ° г И и ° » f аХ в . ч3 cn a 3-3 3g « о яо ц СО И б Н Л CI II л »г С 3И а ел -Х О»О»Ц лф ) вр сс3 З «И л г Я С31 и «о З Х 133 Д1е Я ф CI л а 1 ф И л с3 м Lh «Х 1 е Г ° а Н ел е а !Н» а л Х « Оф О3 «3.«Ч) М О - О М (v) л щ« «И М еС3 g И И х 6 о. лъ О с3 3» Л О ОаэиII а л 33 Л Л еЦ Л С4 мс3с3 1 ъ л 23 л С> м Я) Ю е C) () (/) С 4 C) СЧ CO СО л л С \ ° л и) О \ -х 4:) (.) л O М х л х т в M л » ((1 lI Г () л о м (Г) C) м О ) С) л ll а х ((> С | х и Я о о е I cO л «м х е «»»- СЧ С4 -х M О (»4 M С> 1 | 1 Г Р) С4 л Х л в ° л Х С) о о о C»I л л Ch о () (1 х -: (.) 1 И о Ю Г) М О С> CO л С) CO л л л o o o - сч о М л >-) х O л ! б Cl л х С4 (h | л л >Ж х л о А, .С> х Ц (0 Ю (4 м () II а м> л и .ь ) 00 Г) () ° Г (Г I юх и о и 1 к CO ° о х л С4 М и CO CO CO ll л СЧ оо (Ч С() м м м C) (»4 СЧ м С> СЧ И 1,> («) O>, o с> (7> -0 Л 1|< С) .,> (О С 1 -б м О1 >» « 1 ! х х С> е ж ж и х о I х () I л Д х х о лС4 л и «х и л 00 . () > л (4 ° -o о 1 1 II М «4 .х х! v o M I I О л (-х С 4 00 сч л л е ° > О> СО е g ° ° о () (:> ж ") Н и х CO »>, л х е (| л 0О 0 л л м и С>> х м () .() О л л Я С) I о о ° л ъ )C O O с| л е (» g Е Ю в () 1 и с> ) х (() «л т5 I. С4 yah Й и Ю >-) «« .. л х С 4 (И л o>xo О> Я >1) С4 л g л ч С> О а Г( Ъ о аv=o (и O I (004 Oy (в Х Х II ел С 4 е г Я Я а л (Г) 1 p O х(,! ° O M 7 iО II lfi4339 Е В д» « » > гД 4 « 1 (() M X х m е ()хx II - Р х E 0 « I () o-=о 1 х И сч -) 1 и ох 4:> O ) л О> („) л и () ° «.» С4 г» 1 «4 ойх «. л л х (>) С 4 0> л М co;ИИ л () (4 р° л ° ° (() Г:> . ц г С> 0 ) V m 1 и Ch И 1- - o л O Хл 1 « ° е л Х«МCO Il N< O л -II с4л Л Г ° >-) л ел () ll л ) (:) «0 ) х Г) Г () СО ()» CO II в-» - д Х м v Г)(с>Х I ж л ° е л а о- хх >.С) 1 е л ° «O М () ° л ("> (4С) () o5 IO I И Р> I Х б х v -- и I X >е> м Х >-) С 4 () в в (Г) л (» Г * И C) CO м О ) О 0() Ч0 Л вЯ Г л л л,, -т () ь И ев Ц ° a P ) 1 г- m СГ е(>ЧР (() еХ-Х Ж ОО (0 1.. (>) I хх х (Ч «Ю -х о х х с»4 1»вЂ” ср о 1 1- ее 1 4 С) go «е » Х II л -х >Я ж л P M 4 Йо M C»I С) е — ел л». .И 0) О g1O ll е ю х е 1114339 I х й Ь » л л и и ° ° СЬ l(» it ( (и 1 (.1 о о О0 ° е ф M л г е °, О е» Л и л о » R ° ° лi-i V б (И 1 ! о m X Се» (И(О Е (О ° «и л и» и о (О л Ch Ц х ° л 1 о хх v I И t л R и О О» л и» ч .» С» С 1 ц I о ° ° С+ И Г.. 1 1 «о СЧ Я l х g O и л) ° A л (И х (: — о О» ° Щ х t» и х » л а (» ° С» Се» 1 ь Р » Щ в о Се1 О ф в х л еЛ л ° «M г 1 и Х О (.» It СЧ л ° л С» О\ (С» л С» ф О СЧ Ф « » л ь л 1 (с» ° ««(n г (СЪ (И л t» О» о O» -« (d ИИ Ol & 1 х ° Р х о л С» Л (-o о 1I 1 «о оф о 1 с » (» 1 СЧ 1 Ж л о о о а Я, ) « Се» С«» С» о л ° хи Фъ х )х o v I R Ю о оо и с» с 1 Ch л л х х и х х о 1 с » 1 1 I Х о 1 I I 1 х о 1 х о I х (» и Ж Ч .Э 1 1 l сЧ I 4 /+i Д х х-6 и СЧ I (Ч Х сч и х л (.» ° a R ((р Д СЧ л х е 1 Ж Ch л ° - л»(О aХ е— и о 1! R ° л Х! о» 1 l (Ч ° (» о Х СЧ е ° О\ ° м Хао СЧ -» ° ° л (Ч б (»» (и в (:, и и о 1 о» (d л х л л !» (:» (С» х ° л ф, . л - ОХ л Ф-Ф ((» (С\ M О» О0 лф о. I (с » 1 О 1 ° a (n tv С«Ъ Х (n v 1 о фх (О CV л л О0 о-! ли л-» л и 1 л (» л сч 1 I 1 С.Э 1 1 g-o 1(Ij t 1 I I I 1 ! I СЧ «-» л х л е— о о, х л и О О И О о и л л« и о и (Ч л и - Л о . еО л eh Х ° о о ло II ((» Л ° ° лХ о х л Х С«» л о ц о СЧ 1 M R СЧ» » О (чл е С»,CO О + л С«» С«\ ° ° In б (», («i х -мо &АГОЮ с» «о ° а (О еБ / д ((» ° ° ° и» о m йх о (», л (»» «» ох х Я Ф- !» СЧ СЧ ° л лХ л ф 1 л и Х е« M "» I 1 «и vчГ 6 R » И х .» х офло е « л (О и л ° «х СЧ « СЧ г, Л л ФЛ л О Х ((» (О -v ох II И R И л » х » ле†-х л (» Се » л (! СЧ D СЧ г л и и ф -» о ° ( л О0 лЛ Х с«» » Х О». х и О л (Ч » С О л «IO» и Х ох ox О гХ Се» л л «Х г СЧ м и л uee M и (t л «-» .г х СЧ ° + м о в л >Я ц » ф ° \ СЬ е« х (!» С 1 н х o» -u Р, О хи »о и Р С(d» u x (ч(» х сс! V хИ И и (1 С» Л «ф л Х а Се» СЧ С 1 ((» х «а л е — 2 g Х о веО (» и с» лег л « х «е» лг О .Ы л и И и » 1 a (-» «.M Х О СЧ * О 1 Х л о х С» R Х (Ох x(n AAV О (С» I Ре О ° R .(«» х л «СЧ » а 00 (О ° л а я) е(» ел И (d R i I Ъ »ЛM ° (л «Ц счил и «Г «) » ОcV I ((» е» Р а л Х а ("ъ Ф Х л «ел «t» Г R ф и -о и и Х R ° u г м ь ф х « Г I л M СЧ О г е» л с(и (n QO0 г 1 .Х С(: х.-- и х сЧ I 1 м йоve -» M 1 t (чх «б " х zi С"» СЧ )k И EB =.!, о Ф .д-Е ф 1114339 е е « е g л М « 1 л «ж о еО Р T g м Ц II («а е) { ° II х «-е Ц О а О1 Ю л л х С4 Ю м ° лл л л л ъ! о м о О и СО «и О Н а И й 1 л Х О л ((4 О »вЂ” ы E" II л х 11 к Ch 1! V « ж -О Ю л З Ch Й ° -v 1 л х 1 л о л «е» о л о л { л л Х (44 Х (Ч С 4 х л т СО CO ° л л с) II II Ж «ч ) (Г л М С{ л л С 4 Ct м ъГ л л Х С 4 С 4 х ° е» СО CO « л м и il Ж «ч Щ ° М «С1 л «(4 ч3 м M М л (О0 ° ° лг О I о v x 1 Е» Х в (d х. Р, {44 л О О Ю Ж Ю Ж и Р л QI Ю X о о а m м Ж ° «И х лv II 4 {{{ l g х 1 4 1 1 C fC (4 М o x ве (({ (o x л + л х Х и л х х и I 1 — — 44 I . 1 С\ Г и е( х и х и %.Э )=в (сч I о lI o U-ф 1 « () 1 О (4 о л х О\ ° л г Е л (О л (Л С4 Х О < ОИ С «С Х е — (1 I л ° «л О Х II .4 1 (1 е Д л СЧ Л ° -Х{ С{ о и м I o К) л л ф со С{ .л л (4 е л I g e4" "О е- Х "-, е - И CO (Л «4 {({ О л -м «х { х е — ел(4 х в Ф ле» лхсо V е л 1 .4 II л Ц лХ «ъ о м > O л л «.О С4 M С4 О л оома оа л ((л л л м м О 1 л С4 О « - е CO ° -o л щ еО л х - v o o О О л V o {({ и"> о «х «х (е1 л л а CO M М е л(4 Ц О ) л м -4 О ) е — ел л б л Ол (4 ОХМ е V л on л -Г о х CO Ил (ее е «и -х о (С1 еО И л л И х л М о о О О С4 «К м м О (d с4 {„" о ((> Л ((4 О1 л 1» л х. ж л лх Ю ел л ° « с со « {{4 л х лл M л Х v II II v 1 I O- {d в «Iri х м ° л « х х . ffl« Об -oo м 11 и ° л л С (d Ж с 1 II ж Я л 1-4 С6 И Г ° Р .. С{ Г "CI С0 е(() л м сч и со ° л л Яг (Се 1 л е(л х МИ О (Л С4 1 {({ II -Ф О 1-р « О (;4 л ° « л х С 4 Ж л « О е Ж ° Х О О а ° л Н ((1 { M Я cd co «d! » е л х л,л M л я I Г и II (х л V еО 1 О1 о-а е «а х С \ ° л л Х е« ОХ еО И л -OО м II Х ° л л 1Х йм II и ((I л 1 (d M Р С{ E" со с! О ГюЪ л хмV CO л л С4,О 1 л «(° a л v N -1 {{4 С(4 O I х и {! х х « и « О1 л х !! С4 л ,О л ll 00 е ) л л () .О С4 ° °, о х л л л z x С 4 л Ch > "О Х 1114339 0Q {Ъ lI С{Ъ -Ъ л о с1 о сч ° е и {Ъ л Ю с! л O с{Ъ, л сч g -о ° «c» v ! CCl ° a л. г.р о л{х VR а «ОЪ х х С Ъ II х х ихсч Юа ж о «Ъй О Ю ОО СЧ {Ъ С Ъ {{Ъ й» я Щ СеЪ л 5 х{ и v u ! ч «ф О 0О С{Ъ л {{Ъ С Ъ ж л о{"ъ л О л С Ъ л {{Ъ СЧ {{Ъ Ю С»Ъ О ° «о х с{{Ъ .О г л л ф {{Ъ .л ж л - V «61 И{{Ъ Ц о ° л 6) {и О о О1 а С") л л Х е оф л «сп ".Ъ ° « С» ж о сп Ю. Ю бО ь » СЧ О л оъ а а«Ъ сеп и бМ а 0ЪО СЧ л л С»Ъ ОЛ О л ° «»aCh ° л сп г ф Х I с.э ь СЧ,- а Ф л {СЪ С Ъ л а еа ° « D л ъО {{Ъ Я) «Ъ О Х! «х o v СЧ 1 ° л х л С»Ъ о Л а л л п а о ъ Ю л СЧ И « о ъ о сч л С»Ъ t u .-И 8 сп а о {ГЪ Ю л л Ю СЧ л л х СЧ а х х с.ъ ll е V Ch I!! х ) СЧ л \, С Ъ!! О . л ° а я сп -vY Ю Ю СЧ СЧ съ с! СЧ ({\ Ю СЧ л «и л г л О л ve сп . г л Ch a«ф Х л сч {ъх «о о аъ О С Ъ ж л О О СЧ О л ° — РЪ л Съ л Ю Ю ео СЧ С»Ъ Ch л л оо о - ео {»Ъ о СЧ С») ° л I х 1 up хо vu 1 1 л а О О 0 « ° Ю {{Ъ С Ъ я я я. «Ъ Ъ «Ъ х" С3 I х о Ю CD Ю %Л )= =и; Ю {»Ъ о Р» 11 %» К ( !»,г — Р; «Ъ х vo « iО л Х е С»\ г О» ° си СП {0 С; о 6) о си л л х н ° л Х л л сС х ив СП «Ъ а сп а ъ-б л с;1 :а о СЧ {{Ъ л л л 0Q л «{Ъ и е-р еП х -с{ С";0 х л б» CO Х 0Q С»Ъ л л л сп и g Ъ л о С»Ъ а а «С! С Ъ yII O л 1 6-В О-Ж. Ф P, Ch а х »{б х и и И СбЪ .{ ъ о ° а «+ х ъо С Ъ O Ж л 0Q СП Ch СП л а б.{,) Ю {СЪ Ch ба а еа/ С Ъ CCI О Ц ° о ф 6Ъ « си хъ.х х и н л юхж и а лХ «OC е х С1 Н сп а «Ъ ъ CO л ° О л а GO O ,ль СЧ ел е Г .{СЪ Л CCI б« ф х Г О 0IX о ни о 6l Я 61л »С{ х о ° б» х СЧ «С»С W CO л 0О и {Ъ ° л Н "Ь de И СЧ СЧ {Ч . aХ u СЧ Ch е« л а ,х е! »» СЧ СО 1 Щ а ° С Ъ Х С Ъ ° - х СС! «ъсп О В» 8cQî 5 С»Ъ о Х е«К) С Ъ г 1 оъ л сп Х еа v I C) О Ch 0C{ !Cl 1114339 31 л е е С 4 л О II О л л л ° ° л (И г |» О О Ф и| си л и С 1 о о ф С«| в л ° л Х ° г» е» е л tc« О 0 л v ct ° л cct г 0{ 4з «О Х 4| о v Х I л л О О л ь О II И о о О в л с| О Ю (О С«) Ю О - (»4 л в Г л л З M п |-) л л О о ./ ° ° (Ч Г л {И О Ъ х ° л л cn m Х е и о СЬ л о л | о » ° лО v I ! ° л ев «» г «4 Щ е« х х оII л О О ! It х | л л ео «,О С«) II O л 1 Ch о о о о («1 О (е) (d л! х С 4 (6 л «(| Ж Г." . td ф л Г ел I л СП ж х И л х л V О о Ю Ю ь о С«1 vy о С«1 («1 л в хх С«| С«) о С | С 1 С« о О СГ| о о Ю оо в с«ъ л о оо О С 1 Ch л х х о х ) I х Ю I в л о (| оо (4 0 л Ц с 1 Ch (Г| » «- в ° o o c C«t < ф С;| с1 о «ч С«| " С«\! Х (Г4 и о v л ф О И ° л л л х It ° л «-| « л (И Ch С! О И Щ cd СЧ о Г° «И о «О ! л л ()1 со х С4 л И (d ХГ Г: Y m О (а 00 Ц « — л ° х «| л сч л ° в л С4« Я 4 ВСЛ О О Х О« л ) х «ф л («4 л « л Х ф (A л г И О »р II л л «) си (»4 л ел -» О г л С 4 Ch (О {0 л (4 С«) л «(» (Г Ж ° -х л «-, «1О Xtl л Х л С«1 С) Ch о ° Ж л ,-. х ю(«) Ц л «-р »» CQ .г л I cu со б лф л О 0О л ° ë л И О ! ««(° О Х (1 UK ° К C«4 {0 о | л л Г! ° Л о ! О Ch II г 5 СЛ ! л II л е Х Я) Ф л И О «7 И л О R о .а л л г| СЧ ° л ° г |» cct ! О, g Е I I «4 Х 4 v c0 N ° I Ю (И Ц л л 67 C«t ЧО Сб х л {0 (« -хх Ц л л х «) т» ° в л л С| (а С«4 / Ц с(1 а>л О л леО С") Ct ° л « С«) Г Е СЧ О л {0 С| с«| х ° е\ ° л л «х ебъХ т g v л в Ц . СЛ К \««- Л iо л» (1) Г|ф.ОЮХ л ЛО л(.) (|с| .л И л С«) {(I л M л О Х (Ct «(« \ Ф ь ° л (4 г». -« Н («4 ф о (O с/1 ! ° е л «.» Х еО СЧ {(t л 0(t Х л ц х «) л л Ct е(! (4 -» С 4 («4 л о ю л С«) ел «ф х 0O V ОО в С«1 И Ж Сб Д «(t х t." О О О Р х х И х х о С«| Е О г ° Р I 4J t» Я ЛО С«\ С«4 ф л л л | л ° л Ц Г л! ten И -ll х и а II хо v - «ct ! ф 1114339 34 зз! I I 1 Ц 1 Ю 1 сн 1 Е 1 1 (U I ж И I. О I О Р 1 х 1 и сч сч л л Яе лСП е« ° ° си ! » о 0l си Х о о ж (:ь л л л л О сЪ о ° (4 о х. cj v СеЪ Cf) Ф- ! 1 I 1 1 1 1 1 1 I I I I 1 1 I ох СФЪ CV мЪ Ф» ° л + ссЪ л О И ") л о сЧ IC! л»и л сп Г ъ г О О л V л ! ° «л I 1 a+ оф л л сеЪ « О сЪ сЪ О Се 1 л СФЪ С Ъ «и сч х «« сп c! I 1 I I l ..Ф 1 1 1 1 I 1 1 I. I 1 I 1 I 1 I 1 I 1 1 х о I 1 I I 1 1 I 1 I 1 — 4 I 1 I I ) I 1 CV I I I 1 1 х о Х" о l х Ю %.) 1 л с Ъ о O <ч О -о 0 «сч «сп ес И « о сеЪ л ° л ф « «сч + ц о ° Г «л сп о ф о -v л л Н О И О 3 ° л О о ъ m .l Ф си лх Се л -О ОХ осч с! ф гх а3 СФЪ е» g e о E" c> (7\ ° л л Ц П! с ъ:си сеЪ A л g оъ с р — о \О л !с а ОсЪ Ь СеЪ л (Е ел еО Ф. « . ° ° Щх е ° » л в еО о хо u g Q) ел I p 1 л « лХ Х л сп O с Ъ с Ъ Х. О V О\ л е р сч сп сп о л л ОО О ь-ф си (ФЪ л в Х С Ъ СЧ СФ) Х е г 1 м сп е-) Ф х е О О «11 « ° е Х (7Ъ u л и ОЪ »» СИ ««Ъ « ФС1 Х е ° ь ° л в л . Х О еО v «н С"> Ch Ch ° Ф в «г е Х О 1 с Ъ и сп л CnЪО О г в И л ;О б ф О тлх л ее е» е «6 ОЪ Ц « «фОО г ° Я I Ю сн о ж и СЧ в f" Х ОО сЪ Ю(Х си ие ч! е-е о I Х Х g л л ° лсЧ O ххх «о с л х х ° Ф « сч tj cj «W ел « сп у .. r ЛЪ е г СЧ aoф -u ОХИ О «> О «Х СП ел ° л ° л еО .е «+ ЕеЪСП л 1 + АХ л сч R О Х л о ° е ф л л И ((! О ф - < Х Х! U И о -и и Ф Х в СЧ Ъ Р СП л л л O л «и и с!ьо е/Ъ г СЧ г еО л О О Х ,ОФ --СО в еО Ф- -о о «л е«нло еО сеЪ лсП. I еО сеЪ л е-е еа ° Л ° е « ! с! л Х л Щ ет1 б ЪХ ХХ сП rVeU Х -o - v сЪ1 Хо л е — л Н лХ ел в ф в осъг х Х ) o I ee ссЪ «О чспо «М и ь Хсп ЦО к о о о н си о ООъхО И сн И -v - к с Ъ вЂ” 1 W «j 6 N е4 Х ПЪ ° -х л ох -Х Х сч 2; Е е.е "СЧ Ф, Х Х Ф ° СП evu o с»Ъ I е » g о Х о «U< p сч « лСЧ Н «Ъ о c l «Х е) л л r сч -О а н "с! сп ° > Оох е) .ф Ог н и Ф ФеО М «Ъф ag - -Х о - - v o u си 1Г ел Е... л О е «О + a СЧ Л О m-P ОЪ сн» -p!мк О . СФЪ f» в «С Х «) (7Ъ ° л Х е» ееЪ,» л a P Х ЛЪХ е ФС! «о Х о о око о O 1 -, Оъ.С! сч сп лw л a P г еО «Х Х с Ъ ОосЪъ «О о л., а в в Се, СП Vl tj еО СП е ъы м/ Х еа л ° о ООсСЪ О И С О r со л ОХ У сЪ сЧ с Ъ мЪ И! 1 1114339 ° ° is л х с«) О1 i O И л 0 (Г1 И г o.. co v О л л Х О О (О л и л о 1 О с«) л с (» л0 N О 00 (Ч л л Л (1«С ° s л « О 4 ч - ОХ с -о с 1 (") 1 N х v= v 1(ч е Ф* о Ф1 О о И о » о х (»с о (1 Ф Ф» Н» Х о 1:1, П И л О (1 ((Ch Я) л (г (» О хх О л II » ) 1! л л Х ) О сЧ N л (1 О 00 (О Н СО cr л л-) л 1 Ж Q сл К) л (Н (1 Л О, «V iлm 0 1 (Н л(Ж ° лХ» 1» г, о « 1 лХ Ch о Охжvl ч и о О Н П It л, -«» 1 . о (с1 ll моох л л л О .: »Ъ О 1 О л л ц б х 11 ° v . (ч II (ч О 1 O 00 ™ у 1 (б1 с«>ХХ О о ° л И л Х1Х х (.1 л г о асч а II л о „,"4 ос х о СЧ iО II II л % х ") Э » л О л л л CO 6 "d .Ф О cV ч3 14 лг х ь - И х л И iО II -«О л л. с(1 Р л л е О О т ° лИ Il I O Н д l Х I "О ° л Х Хс 1 л л л С О О ° ел g lg O Н It ) (ДО л х! ох л 1» М ф О л л лХ (7 м» с 1 Н 00 ел л л« Q 1-р (/ (Н» Ц л ° лоН1Ь (0 Ю ((I О Х («1 СН E» tl 00 л ХХ О 1114339 х х о Ю 0 сп И «» «Ю С! Х л « съ ю л -х -х v СЪ I 00.С»Ъ СЪ о о л! 1 Ю »» о л л Ъ ж х X Х 0 0 I.. I ! 1 1 ф ф "0 ССЪ л л ."г (E Е K o o мЪ ОЪ с»Ъ СЧ сЪ И С;! л с»Ъ ° л» Ъ0 л л r 00 ф»«00 л Х0л л Ю л Ю 1 л л ф л х х ь 1 о О Ъ х 6) ° (с! х л Ъ СЪ О ! 1 1 ;.! « л-Ъ I! М Р- М : и а а E» E» Х Х 1: o v л л х х С»Ъ СЧ л л И Са 4. о О СЧ с»Ъ iСЪ r О Ъ л л СЧ с/Ъ Ю СЪ! И ж Е Х l0 СИ а Э Е» о х .g и л ж м о Cf) х о «Ъ х о 1 х о I 1 Ф Q I 6 ф 5 + t4 Е 1 Р I.1 CV dI 1 ! 1 ж 0 00 1 ссЪ И 1! I ! О 1 1 И A I! !2 .с! Ю - Ю o o 1,1!ЮО- О 0Ъ,O 1FWAР» оооо l. Р 1 у Д э Я с»Ъ л Х л ° л Х С 4 л б о СЛ И I ) л С С) л ГЛ аЪ -г С Ъ Юе Ch л ел С»Ъ - ° ло cV юх оо cf) Я; Х! Ъ о И г. и о х! СИ а «1- х » х -u СЪ И л 1I "7 л ) Ф 00 С4 л о ° л «» r 00 1л л х л. х о л Щ 3 СО х II Е лслх «Ю ъ «Ъ О О О Ъ V7 о О,л С 1 1 «00 х, Хо I o 1 Х Ю И ZO ССЪ (Ъ !. - л С»Ъ Ю СЧ,И ф л л Ои)яхо ,g» Х о а о х » н И л 05 С4 349 л Сх! иЪ сЪ (h « С»Ъ б ° « л С4 СЪ Х ° Я 0Ъ о ) л х С4 л л > ф СЪ Х » о «Q, Ю Х Ю Н! o о аъ РЪ С»Ъ 40 >/q Ст1 (Г> Г -х л л х л т ,)» « ») и С И к Ц х с4 -ь тО О Ц л О ) ч ° л С» (б (4 с> ()> СО (>» о ж ° ) (»» л х ° «т л х л С»4 Ch и О Il а I! з»С о л л а Х с» ж (> . Ц ° л » и и и u=o I л л х "c» С > С> -4 о M СЧ л >Г\ ») Q0 ° ë л, с> о х ° -u Ю 1 1 «» «» хх uи (л л х(au х к (Ч х о Ц а II 1 u — o .И C» R II в о Ст\ i/l о Al СЧ (С»1 л тО Ж Г 4 ° в л (>» )Ж С> (Ц m o (б а ж ж Ц х 1 л о ÑÎ т>0 л о Г о >Г> 1 о т 1 о Q0 О л гл о СО л х л л хо и> л (» (Л о (- Г> (»» )О тл ° л (л И и о и их ou 1 1 «СО Х (Г> т- С 4 II СЧ о! т— (л о оо С> Е C4 Ch )» « >Г\ л С)0 Ц < ° )-» и С> С> ГЧ (4 оо (/1»Г о (т> о 1 л! »» т! л Ю о («4 С 4 » Г> 1 СС(с > 1 М - ! а E" Х e2t v Ай! Ж tg (т > л СО 4-> л Ст(Ст> о о Ст(оо Ст» т Ст» С)1 («4 Сс> С»4 л тО л с«> х о >Г >Г> M о о (т> Г т (4 ° Ф 1 Х о х х (» л х х СЧ l и )т) х и I 1 1 .Хаl 1 (1 1 - 1 1 Р 1 1 44 1 1 л.)> "С» I O 1 и I о ! l (л(N 1 Е - I v,(; 1 л l o «» л 1 х 1 Х 1 v 1 1 I 1 1 О 1 Х X I лт (Л (/I С 4 т г л Г> О )О >Г СО л л « - 4Э (1 1 O ал ° л х ( и сч ((I х х иих (Л в «х л х л Ch М Q0 л т >Г1 ») II И Ц » > -з л « ° С» 44 (»4 (4 С» ° С (М LCI Q0 т- (>О л лЛ (т>,> л (Г> х х ° л (4 )О «ООО л а 1114339 ((» « ц х О СЧ ()> л х )х (-) Х х с> Р л5 M л сл »Г О (т> л (л ° в ° л гл л х »(> и И х х и л х ° л х л (4 Ch л Ж О ») II II > > л «С» )0 С4 С» о (, 0 т л л>» Щ ж л ., О> О СО »(> О О Ж о о м Д оъ (Г> g >0\ х "Ю и -И о о u @ II л х л т х ° л -% (л м с> а 00 т Ц л 00 (л ° л о «4 О С4 (/1 (» СО С> Ю л ° тС)1 4-> СО ll л - >Г С 4 >Г3 л « Х> -4 л C» и (Л «О I, О «) III Ch л Х « ХИХ О (4 О И л л -o х Q0 N «- ()» т t;, и «о II СЧ ()> (>» еи и и E -Я ".. л С 4 (Ч т Q0 -O ln Ст» (т> л СЛ (I и -. х )-> л СГ> л л Ф л л и о ° лQ0 И o o» л «4-4 Х Р\ o u и с(х c« Х» >т) и и х х лс и Х g л в (т> II Х Ch С 4 л л (Л Х л С» Г> -- л )х л >С Х о— а л Ц ) т M,С о 00 л r M LO л (Л с»4 «»т» Ц ° « х и и «й -o и л О ° л х > л СЬ л "С» И > Ст(«ит«о л (Л т/ g ° «o z - О Ц л M Ch Х тл O с(х х(х о Ии l 1 O л л ххах: с4 Ц О Г> С»4 > (:) л (I Ц () > (> л(Л («> т — СЧ - C) м ю- 42 1114339 1 3О cd & (К 3О и л О1 Ю о х 1 1 W I 1 I (Ч л СО л 3-, a V о о ао g I в (r4 I 1 I I I 1 1=1. I . 1 I I I I 1 I 1 I 1 I I I 1 1 l I 1 I сп 1 l 1 I I х Х о 33\ х о х Ъ) 1 (ее I CO Sf ° ë ле Г чо XVm л о о O cv+ cd ох о -о (Ч Х (33 -х- Хо Х (Ч « л (» (, Ch а х 3n и ««и (е 3 !И Х 344 л О сЧ Х 1(СЧ (Ч «л И л Q л л И cnм u«э л Ф ел л СЧ СЧ "CI ( л (1 л Ь 3 - О СОХО an о- л -И Фг I и "1 л an сл л л х aC3(Ч(Ч v - 3О II ° а «(О mv а I о г 3С3 л Х эдх3/3 лО л 3(1 3 ° О л И g л(4 Х OОМ3Ч Ч о (М л л л (Ч И W.(4 Ъ» ЪГ » л О сЧ О- (Г3 3Г1 (30 а л а в (3 М М Ю О о Б 5¹ 3 X-Б а (О О л -хо aJ ff а -,О (Ц 3) «О о -и ф а, .Г,« О г - СЧ -4 Х(Р ООО О юла % ° ° л в х «Л СЧ « О сЧ m (Ч е И Се1 О лХ " ° s an м л л и х Ф Р ел е л Мг ) 3 3Г) ° х -o 4J a ((. о e(o chub Х 3Г\ I Ch: O е л И их л Х о Q (Ч елQ (O г \О л л а 4.4 Х с(Х НО Ол .г O W О я л -O И М О (Ч 3 е» Ф» л л л мХ(Г3 И л М ° л ° ë 3-) «а, л - е31(Г3 О л Х -х О Ц4О а (еО v OOChXCh о и N I IM л л а Х ОХ л а«» Ф aХ r«, еа О м I ° ° О ч- cd Ch м лХ (е миои ои «» СГ3 (3) л 3-р cd 3-р оо (::3 Ch л л !» л б «Х Cf б М (4 СЧ г Х г С) ХФ3 И- (М ф фЯ ° ° а QQ Н х о ° а Ц Х! а "30 QQ ! о О а б-\ И (О cd If - E» (и о ц м сл о а о a an а 8 an CO WI « g o cn 3Г а ° лМ И а - лМ О " О СЧ 3Г (4 ел л Х СО -охan u QQ 1 л (Ч (Г3 Ch Я Х I л ох Х ° «3 Х г ох и -v оо ,-6", Вй 3О У (4 M е- г г л л Ch лi! N an (Г\ \О ° 11 о ь." t 0 и л 3- (I4 ° л ел л л е(4 3(1 л 33 Щ . ОХХ л(О О-(m an a+ (И л л Я Х (3\ о и о ° л СЧ О СЧ а I м «о о чирио < o g й(О (Ч (1 (Ч ОСЧ 3 Х л а л «V мм(ГЗ О I у 8 3f oR g r Ф у Ф, м (33 а С" 3 О -- О ff Ch Q «Г3 О an СО « О (1 б 1 ОМ О Ф Г а ° л Х л, 3Г1 е е о!л «3 л а О Х Ю О -v сл ° «и л О О Д1 ° (Г3 Х Д л е- CV .(4 «3» л а (Г3 QQ «QQ СЧ е- Х 3Г3 (О а л If Ch л л3) р е«Г л ° со И QI V Х О О f. "I! О -(Ч3) ОR Я л в cd Q Ch (4 Х И л tЛ а -- съО1 х л Х а в о и хо -и ° — ar«, лЯ I (л И л -» . If .о i P r 0 4 е« ««4 Х л е— O O 3Ф3 . М Ф ««o mR л Х Х ом и х ц сЧ «П м(3. +õ an л С \ O an 4 3Г3 4J (4Ъ л М . a 8 (4 М3 М » Х ° Х %.Э 4 И Я т х х И ° « а О И I - Ц сс х - 1 О лл И л ° ! (3 О С! г а ° л Х - со сч Х 1 3Г3 3п б a XCh Ch СО «О ° а ° +g г«. л Ц л л Х -(1.О-- u ЮсЧ 1 М .е а И QQW Ф СО Ф» Х л И СЧ в л(Г3 а 3 1 вЧ ° (И QQ ее ) an Х лl u (Q О (4 И (И а(О Х «ов4 а с 1 с 3 К О О л а е — ел Щ СО 6 3(3 3-СЧ aORХХ ra O О л1 е«44 И Х о 3и И Х И л л л(Чw -ЯХТ(О (Ч Х О Л х « ли Х сЧ Х Г Ф И cd «О Ц.л «ха о л ес3 (1 6 сл (И И- О о л х 1 о о е -а. СЧМСОЛ л л л лХ Х (1М М 3Л 5 (3(13 op ) 1- 43 D о л ° л Я"1 е fQ I M х « о ° и х х — o « х И Р4 ° л Г л о о а к О ох Г1 С 4 о л СО л» о а и »«-) * "О л е ч о » о Ch Р 1 л л 11 С4 С 4 ° « лЪ х о о лD м л О1 "Cf О1 С 4 » о л О 1 Ю л м1 м ll1 е g л о СО ЧО лО лл CO л Р1 ° л л, tel СО Х ОО о л л й 00 II л Х «» о « о ох Г1 Р 1 С 4 л О СО С ( л о л » л 01 л Ю л л о о м De ом л м м е х f» х v cd х ж о х ж v е л х х х ж v v tel х о х о л л о Ю гл и <и ! т О О сп М е 44! О.С4 Х " 1 х оо QQ е л Р1 VD ° е л«», л О Оа iО IZI ° С > хи л л o ° лCO К)» ° е л л 4 о о и II х 4 О t л л л л» х С 4 -o ф л «е Я. оа Ю o ° и Р4 г» е 4 л Х оо ОО0 СЧ I Р4 м» л лХ СО oмл 0Q л « f» М M ЪГ л О Р4 а О МС4 Я л е м. л 1114339 л х М CÎ Р4 е л M Л ° л О м л П4 сп ° лХ !» О л () Р4Х Щ х ч о Щ л 1 л И л х х С 4 -4«л « О M ч M Ц» » »г Ю 01»f Ю О сО О с л М М .О Л Ф л и o 4 л QQ Ц л О ° Л СО г» 00 л Х а о и ° л Х.о О 1 Щ л х ох ХР4И О и е л Х О И е П ll лО Е С!О е « Я .С4 » 4О lf о О л л м л а ° ЛО M О 4А е Х ОО о л O ° «л Я «» С 4 и л л СП «е г 1х л л Я MXO — o I л О О л л Х м х « и Е» И л х of x х х о и х м ««« л «л чр Сц ох л « Х ° ë ° л l л С/) о х o o ахи / х е Х II л х л ° »Г с4 « С! О о Ch «О И О.м со л т cn ° л Г л л I е \4 Ю М,; ° Х О оо о И П4 е е1 л л «е л«» х Ч»»» О «Л «Р4 ь-- ж о ж Р4 И Н 4Е л М л л Д л сП с4 1О C»f о л О Р4 О 00 " и М л ° «е СО х е «1. ОiОQ& С 4 О O СО -о ММ О м 1! 1 t I 1 I FC о о I I 1 л х 1 M х о fl I 1 л х iО I
