Способ получения полиуретана

 

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПОЛИУРЕТАНА , с)Г10лимеризацией олигозфирурбтандиизоцианата на основе полиоксипропиленгликоля молекулярной массы 1500 и толуилендиизоцйаната, взятых в весовом соотношении 3:1, с эритромицином при 3035С , отл и чающийся тем. что, с целью повышения антибактериальной активности получаемых полиуретанов, в реакционную смесь вводят трипсин и процесс осуществляют в среде ацетона 8 присутствии соляной кислоты концентрации 0,1 моль/л, формамида и диэтанбяамина, причем припсин, соляную киелоту, формамид и ди:этаноламин используют в количествах, соответствен но равных 0,0t-,03 г, 0,12-0,36 мл, 0,22-0,64 мл и 0,1 мл на 10 г Ьлигоэфируретандиизоцианата .

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

ГОСУДАРСТВЕННОЕ ПАТЕНТНОЕ

ВЕДОМСТВО СССР (fOCflATEHT CCCP).

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ (21) 3515454/05 (22) 24.11.82 (46) 15,10.93. Бюл. М 37-38 (71) Институт органической химии АН УССР и Киевский медицинский институт (72) Т,Э.Липатова, Ю.И.Бернздский, 8;А.Циркель, У.А.Пхакадзе, Л.В.Харьков, Д.В;Васильченко, И.д-;Бульда и Л;Н.чупри(56) Авторское свидетельство СССР

N. 1005431, кл. С 08 6 18/32, 1981. (54)(57) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПОЛИУт"=-ТАНА, сополимеризацией олигоэфируретандиизоцианата на основе полиоксипро„„ Ц „„1121972 А1 (я)ю С 08 6 18/08, А 61 К 31/785 пиленгликоля молекулярной массы 1500 и толуилендиизоцианата, взятых в весовом соотношении 3:1, с эритромицином при 3035ОC,îòë и чающий с я тем, что, с целью повышения антибзктериальной активности получаемых полиуретзнов, в реакционную смесь вводят трипсин и nyoqeec осуществляют в среде ацетона в присутствии соляной кислоты концентрации 0.1 моль/л, формамида и дизтанолайина, причем припсин, со-ляную кислоту; формамид и. диэтаноламин используют в количестввх, соответственно равных 0,01-6,03 г, 0,12-0,36 мл; 0,22-0,64 мл и 0,1 мл на.16 г блигоэфируретандиизоцизната.

1121972

Изобретение относится к химии полимеров, а именно к созданию полиуретанов, обладающих антибактериальными свойствами, Эти полиуретаны могут быть использованы для изготовления зндопрорезов, а также в качестве полимерных повязок для лечения ран и ожогов, Известен способ получения полиуретана сополимеризацией олигоэфируретандиизоцианата на основе полиоксипропиленгликоля (ПОПГ) молекулярной массы 1500 и толуилендиизоцианата (ТДИ), взятых в весовом соотношении 3:1, с эритромицином при 30-35 С.

Однако при лечении ран, заполненных вязким гнойным отделяемым и некротическими массами, применение полимерного материала, содержащего лишь один антибиотик, является недостаточным, так как затрудняется контакт антибиотика с бактериальной клеткой и для достижения терапевтического эффекта требуется применение большого количества антибиотика, что не всегда оправдано. 8 этом случае целесообразно. применение антибиотиков в комбинации с npîòåînèòè÷eñõèìè ферментами; которые, разжижая вязкие. секреты и некротические массы, способствуют более быстрому их удаление и облегчают воздей.ствие антибиотика на патогенную флору.

Кроме того, совместное применение антибиотиков и протеолитических ферментов позволяет достичь высокого терапевтического эффекта при значительно меньших концентрациях антибиотика; Это позволяет существенно снизить стоимость изготовляемых полимерных аллоимплантатав и одновременно увеличить эффективность их действия.

Целью. изобретения является повышение антибактериальной активности получаемых полиуретанов.

Поставленная цель достигается тем, что в способе получения полиуретана сополимеризациейолигоэфируретандиизоциа ната на основе полиоксипропиленгликоля молекулярной массы 1500 и толуилендиизоцианата, взятых в весовом соотношении 3:1, с эритромицином при 30-35 С в реакционную смесь вводят трипсин и процесс осуществляют в среде .ацетона в присутствии соляной кислоты концентрации 0.1 моль/л, формамида и диэтаноламина, причем трипсин, соляную кислоты, фармамид и диэтаноламин испОльзуют В количествах, соответственйо равных 0,01 — 0,03 г, 0,12. 0.36 аеп, 0,22-0,64 мл и 0.1 мл на 100 г олигоэфируретандиизоцианата.

Соотношение трипсина и массы олигозфируретандиизоцианата выбрано с таким расчетом, чтобы он в сочетании с антибиотиком оказывал максимальный антибактериальный эффект. Это очевидно при сравнительном анализе табл.1 и 3 описания предлагаемого изобретения. Увеличение концентрации трипсина до более 2 мг на 1 r пОлимерного носителя является нецелесообразным. так как при концентрации антибиотика и фермента 10 мг и 2 мг на 1 r

10 полимерного носителя соответственно достигается высокий антибактериальный эффект по отношению к вульгарному протею, кишечной палочке и золотистому стафилококку, который является достаточным для

15 подавления роста перечисленных условнопатогенных микроорганизмов. Особенно эффективны полимеры, полученные по предложенному способу, в отношении вульгарного протея — микроорганизма, наибо20. лее стойкого. к действие антибиотиков и способного вызывать наиболее тяжелые осложнения при инфицировании им раневых полостей.

П риме р ы 1-6. В высушенный, пред25 варительна продутый осушенным над Рг05 четырехгорлый реактор, оснащенный .термометром, мешалкой с гидрозатвором и трубкой для подачи аргона, загружают навеску свежеприготовленного олигоэфирдии30 зоцианата на основе ПОПГ(мол.м. 1500) и

ТДИ (смесь изомеров 2,4:2,6 8 соотношении

65;35), ацетон, 50$-ный раствор эритромицина и формамида, перемешивают при 3035 С 30 мин. После этого в реакционную

35 смесь вводят трипсин, растворенный в смеси0,1 М НО+свеженерегнанныйформамид в соотношении 1:1 (количество смеси составляет 0,24: мл на 0,01 г трихина) и перемешивают еще 30 мин. Затем .в .реактор

40 вносят диэтаноламин, перемешивают 1-2 мин и выливают на фторопластовуа подложку, После отверждения при комнатной температуре в течение 6-8 ч полученный полиуретан сушат при температуре 35-40 С

45 идавлении 1-2 мм рт,ст до постоянного веса (см.табл.1).

Была исследована скорость вымывания не связавшейся части антибиотика и трипсина из полученных образцов. При промы50 вании фосфатным буфером (рН 7,8) исследуемых образцов при непрерывном перемешивании и при 20 — 25 С выход антибиотика в раствор прекращается на седьмые, а трипсина на двадцатые сутки, 55 причем количество химически связанного (неотмытого) эритромицина колеблется в пределах 51-64 ь, а трипсина 42-527ь от количества введенного в реакционную смесь. Данные динамики вымывания эритромицина и трипсина приведены в табл.2, 1121972

Таблица 1

Ферментативный анализ промывных вод показал, что фермент, не связавшийся с полимером и выходящий в окружающую среду, имеет активность,, неотличимую от активности нзтивного фермента.

Была исследована антибактериальная активность полученных образцов сразу после получения полностью отмытых образцов и после имплантации лабораторным животным на 3-месячный срок. Данные приведены в табл.3.

Спустя два года после изготовления образцы полиуретанов с эритромицином и трипсином повторно исследовали на предмет сохранения знтибактериальной активности. Исследования показали, что при хранении образцов в полиэтиленовых пакетах при 18 25ОС и давлении 760 мм рт.ст, они полностью сохраняли свою активность.

Была исследована также возможность применения полиуретана с эритромицином и трисином в условиях инфицированных ран. Для этого лабораторным животным (белым крысам) под внутрибрюшинным гексеналовым наркозом делали разрез кожи в области левой половины ягодицы. Большую ягодичную мышцу рассекали в поперечном направлении и в образовавшуюся полость вводили чистую культуру кишечной палочки, золотистого стафилококка, синегнойной палочки (по 1 млн. микробных тел). Через два часа после введения в рану помещали полимерный диск весом 10 мг. содержащий s

: своем составе антибиотик и протеопитический фермент трипсин (по примеру 4). Рану .ушивали наглухо узловатыми кетгутовыми швами.. Контролем служили полиуретаны, не содержащие в своем составе антибиотика и протеолитического фермента. Животные контрольной группы погибли. нз 4-5 сутки на фоне острых септических явлений.

Животных опытной группы выводили из эксперимента на 14 и 30 сутки, после чего методом отпечатков на:кровяном агаре исследовали наличие микроорганизмов в. области введения полимера, а. сам полимер помещали в пробирки с сахарным бульоном для той же цели. Ниуодного из ЗОживотных опытной группы не были выявлены микроорганизмы.

Сравнительные данные по антибактериальной активности предложенного продукта и прототипа свидетельствуют о том, что достижение высокого антибактериального эффекта по предлагаемому способу возможно уже при введении 5 мг антибиотика и 3 мг трипсина нз.1 г реакционной смеси или при введении 1О мг антибиотика и.2 мг трипсина нз 1 r реакционной смеси (примеры 3 и 4 в табл.1 и 3 описания предлагаемого изобретения). Для достижения такого же высокого антибактериального.эффекта полимеров, получаемых согласно прототипу, необходимо вводить 50 мг

20 антибиотика на 1 г реакционной смеси. В табл.4 приведены сравнительные данные по антибактериальной активности известного и родукта и предложенного

Таким образом, антибактериальная активность полиуретанов, получаемых по предложенному способу, больше, чем по известному.

Базовым объектом является полиуретантетраолеан в качестве антибактериаль.30 ного препарата и способ его получения.

Однако препарат обладает недостаточно. длительным (до одного месяца) антибактеризльным действием, а также данный. препарат оказался неэффективным по

35 отношению к синегнойной палочке и вульгарному протею. Кроме того, этот препарат является малоэффективным при введении его в раны, содержащие большое количество вязкого гной ного экссудата и некротических масс, где контакт антибактериального препарата с бактериальной клеткой затруднен. (56} Авторское свидетельство СССР N

1005431, кл. С 08 6 18 j32, 1981.

1123972

Продолжение таблицы 3

Тэблнма 2 Омрщэлеиил диивмнем амммаамиаэмтибиотиаээритромицмна и нротаомпическото бармантэт анисина

Tл линь Э л. стлраделеина энтмбэамрналъноа екнтаностм молилтсримл обрввнов метолотс дислоа диаметр даслое б мм, еес дистов, 3ф мт.

1123972

Й

1» . ю вЯ а

CL

Ф

I»

М

Ю

Е I»

z о

Е

Ф

2(z .z %

Ф з х с

Ф и

О. и

X ю

ЭZ

С

3 т

CO

Ю

Ф, 3 з

CL

Ф. .3

X с.

О

3

2 .Х

4 о

Ф

З м

X и х о

X р о

Ф з

X Ж

О.

ЕС йв

r т и

Ti

С:.