Способ получения 4-окси-2-метил- @ -2-пиридил-2 @ -1,2- бензтиазин-3-карбоксамид-1,1-диоксида

 

1. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 4-ОКСИ2-МЕТИЛ-Н-2-ПИРИЦИЛ-2Н-1 ,2-БЕНЗТИАЗИН-3-КАРБОКСАМИД-1 ,1-ДИОКСИДА формулы ОН о

СОЮЗ СООЕТСИИХ нччячч

РЕСПУБЛИК

g -сн, OH О к ц нн

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИИ (21) 3338298/23-04 (22) 28.09.81 (31) 191716 (32) 29.09..80 (33) США .(46) 30. 10.84..Бюл. Ф 40 (72) Джорда Ломбардино (США) (71) Пфайзер Инк. (США) (53) 547.869.07(088.8) (56) 1. Патент США У 3591584, кл. 260-243, опублик. 1971 (прототип). (54) (57) 1. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 4-ОКСИ2-МЕТИЛ-М-2-ПИРИДИЛ-2Н-1, 2-БЕНЗТИАЗИН-З-КАРБОКСАМИД-1, 1-ДИОКСИДА формулы

eN 01)

С 07 D 417/12//А 61 К 31/54 взаимодействием сложного эфира кис,,лоты формулы А Н - О е

ОК

o o с 2-аминопиридином в среде инертного ароматического растворителя при температуре кипения реакционной смеси и выделением целевого продукта, о тл и ч а ю шийся тем, что, с целью повыаения чистоты целевого продукта, в качестве слоаного эфира кис-I лоты формулы А берут 2-метоксиэтиловии офир и обраврипнбпя побочно 2- Q)

-метоксиэтанол удаляют одновременной отгонкой с растворителем.

2. Способ по п. 1, о т л и ч а юФ шийся тем, что в качестве инертного ароматического растворителя ис-..- пользуют ксилол.

1 1122

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения 4-окси2-метил-8-2-пиридил-2Н-1,2-бензтиазин-3-карбоксамид-1,1-диоксида формулы (1) 5 он о

"N К К

З Снз

О О!

О который представляет собой противовоспалительное средство — пироксикам. 15

Известен способ получения соединения формулы (1), который,заключается в том, что метиловый эфир 4-ок" си-2-метил-2Н-1,2-бенэтиаэин-1,1-диоксид-3-карбоновой кислоты формулы 20

0Н О

О ÅH3

224

Это соединение образуется в качестве побочного продукта в ходе осуществления известного способа, а не является следствием загрязнения исходного соединения. Поскольку в качестве лекарственного средства используется только очищенный от примесей материал, указанный побочный продукт удаляют многократной перекристаллизацией, в результате чего для очистки целевого продукта требуется больше времени, трудозатрат и сырья.

Цель изобретения — повышение чистоты целевого продукта.

Эта цель достигается тем, что согласно способу получения соединения формулы (1) 2-метоксиэтиловый эфир-4-окси-2-метил-2Н-1,2-бензтиазин-3-карбоновой кислоты-1, 1диоксид формулы

0Н О

0 О

/ 1

О 0

О

„ф

0Н (А)

СНЗ берут 2-метоксиэтиловый эфир, и образующийся побочно 2-метоксиэтанол удаляют одновременной отгонкой с растворителем.

Пример 1. 4-Окси-2-метил-N55 2-пиридил-2Н-1,2-бензотиазин-3-карбоксиамид-1, 1-диоксид(пироксикам).

9,26 г (0,098 моль) 2-метоксиэтил-4-окси-2Н-1,2-бенэтиазин-3СНЗ

Ф

О О подвергают взаимодействию с 2-аминопиридином в среде инертного ароматического растворителя при температуре кипения реакционной массы, по окончании процесса растворитель отгоняют и выделяют целевой продукт многократной перекристаллизацией (1).35

Недостаток известного способа получения пироксикама состоит в образовании различных количеств интенсивно окрашенного побочного продукта, который удаляют только многократной 40 перекристаллизацией, что связано с потерями основного количества целевого продукта. Побочный продукт придает неприемлемую интенсивную желтую окраску основной массе целе- 45, вого продукта даже в том случае, если он содержится в очень незначительных количествах (например О,S-1Z).

Данный побочный продукт соответствует формуле

I подвергают взаимодействию с 2-аминопиридином в среде инертного ароматического растворителя при температуре кипения реакционной смеси, с одновременной отгонкой с растворителем побочно образующегося 2-метоксиэтанола, и выделяют целевой продукт.

В качестве ароматического растворителя обычно используют ксилол.

Отличительным признаком изобретения является то, что в качестве сложного эфира кислоты формулы А

1122

Составитель Н. Капитанова

Редактор М. Недолуженко Техред И.Асталош Корректор С. Шекмар

Заказ 8009/45 Тираж 409 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

1 1 3035р Москвар Ж-35 Раутская наб ° д. 4/5

Филиал ППП "Патент", r. Ужгород, ул. Проектная, 4

3 карбоксилат-1,1-диоксида и 9,26 г (0,098 моль) 2-аминопиридина добавляют в 500 мл ксилола в 1-литровой колбе, снабженной делительной воронкой и обратным холодильником, а также дистилляционной головкой с регулируемым отбором. Перемешиваемую реакционную смесь нагревают до температуры кипения и ксилол отгоняют со скоростью 100 мл/ч, поддерживая 1р

/ объем кипящей массы постоянным добавлением свежих порций ксилола. По истечении 6 ч температура головки,,которая относительно постоянно составляет 134 С, повышается до 142 С, после чего интенсивность кипения понижают. Затем реакционную смесь охлаждают в ледяной бане и выпавший осадок удаляют фильтрованием с испольI эованием для переноса суспензии и 2р о промывки гексана и сушат при 45 С в вакууме, в результате чего получают 28,5 r (96X-ный выход) пироксикама с температурой плавления 167174 С..Этот продукт далее исследуют 2 жидкостной хроматографической обработкой с высокой разрешающей способ,ностью с использованием в соотношении 60:40 О,t M раствора вторичного ислого фосфата натрия (величину рН которого доводят до 7,5 добавлением лимонной кислоты) и метанола на продукте Микро-Бонда пак С„ (товарный знак формулы Уотерс ассошиэйтс" для упаковочного материала стандартной колонки для жидкостной хроматографической обработки с высокой разрешающей способностью, состоящего из стеклянных микрошариков с покрытием из силоксизамещенной двуокиси крем- 4р ния). В созданных условиях время

224 4 удержания для пироксикама составляет приблизительно 6 мин, тогда как время удержания для потенциального загрязнителя 0 -метоксиэтилпироксикама

16,5 мин. В.продукте данного примера не обнаружено ни одного потенциального эагрязнителя.

С целью перекристаллизации 25 г указанного пироксикама экстрагируют

190 мл диметилацетамида при 70-75ОС, обрабатывают 1,26 r активированного угля при 75-80 С и раствор фильтруют через диатомовую землю с помощью

55 мл теплого диметилацетамида, используемого для переноса и промывки.

Смесь 173 мл ацетона и 173 мл воды охлаждают до 5-10 С. Обработанный активированным углем фильтрат в те чение 10-15 мин добавляют в охлажденную смесь воды с ацетоном и образовавшиеся кристаллы гранулируют при

0-5 С в течение 5 мин. Перекристаллизованный пироксикам выделяют фильтрованием с помощью 154 мл холодного метанола, использованного для переноса и промывки осадка, в резельтате чего получают 18,75 г продукта (757-ный выход). ИК-спектрограмма (вазелиновве масло) этого пропукта идентична ИК-спектрограмме аутентичного пироксикама.

Преимуществом предлагаемого способа является то, что он позволяет повысить чистоту целевого продукта.

Согласно этому способу получают неокрашенный, свободный от примесей целевой продукт, что позволяет исключить стадию многократной перекристаллизации его по известному способу, ведущую к потере времени, трудозатрат и сырья.