Способ получения бис-эфиров метандиола с пенициллином и 1,1- диоксидом пенициллановой кислоты

 

1. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ БИСЭФИРОВ МЕТАНДИОЛА С ПЕНИ1ЩЛЛИНОМ И 1,1-ДИОКСИДОМ ПЕНИЦИЛЛАНОВОЙ КИСЛОТЫ формулы И П. LS.3 f f-СНз - -o R-CH -CONH-W- , CO-0 Q. 0 / AX СНз l CK; N /, 0 где R - фенил или феноксигруппа, отличающийся тем, что соединение формулы Н н i S .лСНз R-CHg-CONH Т Ъснз -N-ч СООМ О где R имеет указанные значения; М - катион щелочного металла, подвергают взаимодействию с соединением формулы О, Н .$ СНз (Л сн. ,, COOCHjHai о где Ha - атом галогена, в среде полярного органического растворителя при комнатной темпераN3 ND S NS туре 2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что процесс ведут в присутствии йодида натрия. 35

СОЮЗ СОВЕТСНИХ соцИАлистичесних

РЕСПУБЛИН ()9) (11) И ПАТЕНТV

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССРПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 2921352/23-04 (22) 08.05.80 (31) 039539 (32) 16.05.79 (33) CIIIA (46) 30, 10.84. Бюл. Р 40 (72) Эрик Кливлэнд Бигхзм (США) (71) Пфайзер Инк. (США) (53) 547.789.61.07(088.8) (56) 1. Патент СССР Ф 976852, кл. С 07 0 499/00, 13.02/79. (54)(57) 1. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ БИСЭФИРОВ МЕТАНДИОЛА С ПЕНИЦИЛЛИНОМ И

1, 1-nmrCCaqO ПЕНИ1 ИЛЛАНОВОй KIICIIorbI формулы

„,И

8 — CH CONH

Оф И к о о

3(Я) С 07 D 499/00; С 07 D 499/46

/ // ///* ..

ЕТЕНИЯ где R — фенил или феноксигруппа, отличающийся тем, что соединение формулы

Н Н

;" © 3 к — сн,— сомн сн

o " COON где R имеет указанные значения;

И -- катион щелочного металла, подвергают взаимодействию с соединением формулы где На); — атом галогена, в среде полярного органического растворителя при комнатной температуре.

2. Способ по п. 1, о т л и ч а юшийся тем, что процесс ведут B присутствии йодида натрия.

1122226 где R1 — имеет указанные значения;

 — D-азидогруппа, защищенная

D-аминогруппа или защищенная D L-карбоксигруппа, подвергают каталитическому гидрогенолизу или гидролизу (1) .

Исходные соединения формулы Б можно получить взаимодействием щелочной соли соответствующего пенициллина с

10 галоидметиловым эфиром 1,1-диоксида пенициллановой кислоты.

Цель изобретения — получение новых антибиотиков пенициллинового ряда, расширяющих арсенал средств воз15 действия на живой организм.

Поставленная цель достигается основанным на известной реакции получения сложных бис-эфиров метандиола способом получения новых соеди20 нений формулы (I), который заключается в том, что соединение формулы71

Н Н

25 R-СН2 CONN с 3

0r r"COON, н

Rg- CÍ- СОИК 1 СН

1 ) 3

R у М

О О 1

Я «СН3 СИЗ N2, снз

pó СО 40 где R — фенил или п-оксифенил.

R — 0-аминогруппа или П Е вЂ” кар2.

Э боксигруппа, заключающийся в том, что соединение 4формулы Б

g „:ск

R1 — СЯ вЂ” СОЕК СЯ 3

В О,ф N l Qp)Q Q GHEE

Изобретение относится к способу получения новых антибиотиков пенициллинового ряда, а именно бис-эфиров метандиола с пенициллином и

1,1-диоксида пенициллановой кислоты формулы7

К н

У 3S „«Щз

В Снз СОЭЩ СНЗ где R — фенил или феноксигруппа, которые могут найти применение в качестве антибактериальных агентов в медицине.

Известен способ получения биологически активных бис-эфиров метандиола с пенициллином и 1,1-диоксидом пенициллановой кислоты формулы А где R имеет указанные значения;

М вЂ” катион щелочного металла, подвергают взаимодействию с соединением формулы Й

О О

8 еН3

СН3

О "" СООМ На1 где На f — атом галогена, в среде полярного органического растворителя при комнатной температуре.

Процесс предпочтительно ведут в присутствии йодида натрия.

Подходящимй растворителями явля» ются N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, N-метилпирролидон, диметилсульфоксид и гексаметилфосфортриамид. Продолжительность протекания реакций зависит от различных факторов, но обычно при 25 С реако ция заканчивается через несколько часов, например 12-24 ч. Йодид натрия целесообразно для ускорения реакции добавлять к. реакционной смеси в количестве около 1 моль-эквивалента.

Соединение формулы (I) выделяют из реакционной смеси слудующими спо3

1122

Штамм

Микроорганизм

0,39

12,5

01А005

01А400

0,39

12,5 собами. При использовании растворителя, смешивающегося с водой, достаточно просто разбавить реакционную смесь избытком воды, а затем экстрагировать из нее целевой продукт не смешивающимся с водой растворителем, например этилацетатом, ивыделить его из экстракта путем отгонки растворителя. При использовании растворителя, не смешиваюшегося 10 с водой, реакционную смесь обычно промывают водой, а затем растворитель отгоняют. Соединение формулы (Е) может быть очищено, например, путем перекристаллизации или с помощью хроматографии. При этом однако следует учитывать неустойчивость циклической системы бета-лактама, Соединения формулы (I) обладают антибактериальной активностью in vivo в случае млекопитающих. Эта активность может быть обнаружена способами, использующимися в случае производных пенициллина. Для этой цели соединение формулы (I) вводят, zs например, мышам, зараженным предварительно острым инфекционным заболеванием путем внутрибрюшинного введения стандартной культуры патогенных бактерий. Величина дозы культу.ры бактерий для заражения выбиралась таким образом, чтобы мыши получали 1 - 1 0 Ы) юо (LD op минималь ная доза, необходимая для 100-процентного умерщвления контрольных мы35 шей). В конце испытаний оценивают активность соединения по количеству оставшихся в живых мышей, которые были заражены бактериями и которые, кроме того, получили соединение формулы (Т). Соединения формулы (Е) можно вводить орально и подкожно.

Активность предлагаемых антиоак- . териальных соединений с in vivo делает их подходящими для контроля, бактериального заражения млекопитающих, включая человека. При этом они могут вводиться как орально, так и парентерально. Указанные соединения могут использоваться для контStaphylococcus aureus

Staphylococcus aureus ) 1 4 роля инфекций, вызываемых бактериячи, к которым чувствителен организм человека. После введения соединения формулы (Е) в организм млекопитающего (независимо от того, вводится оно орально или парентерально) оно распадается на эфир соответствующего пенициллина или соответствующую ему свободную кислоту и 1, 1-диоксидпенициллановой кислоты. При этом образующийся 1,1-диоксид пенициллановой кислоты играет роль ингибитора бета-лактамазы и увеличивает антибактериальную активность соответствующего пенициллина.

Была получена эффективность соединений формулы (Е) по отношению к tlITaMMBM Staphylococcus aureus, один из которых (штамм 01А400) обладает сопротивляемостью по отношению к пенициллину 0 и пенициллину V. Соединение A(R-фенил в формуле (I) соединение B(R-феноксигруппа

7 в формуле (Е).

Измеряют минимальную ингибирующую концентрацию (МИК) соединений

А и В по отношению к двум штаммам

Staphylococcus aureus. В методике измерения использовали агар на основе сердечно-мозгового экстракта (CM3),и прибор по воспроизведению засева.

Содержимое пробирок, в которых рост осуществляется в течение ночи, разбавляли 100 раз и испольэовали как стандартный посевной материал (200000-!0000 клеток в приблизительно 0,003 мл помещают на поверхность агара: количество СМЗ-агара в одной чашке Петри равно ?О мл) . Применяли

12 2-кратных разбавлений испытуемого соединения с первоначальной концентрацией испытуемого лекарства, равной

200 мкг/мл. Единичные колонии исключали из рассмотрения при оценке чашек

Петри после выдерживания в течение 13 ч

О при 37 С. Чувствительность МИК испытуемого организма представляет собой наименьшую концентрацию соединения, способную вызывать полное ингибирование роста при оценке невооруженным глазом (см. табл.) МИК, мкг/мл, соединений

1122226

Соста;".ктель 3. Латыпова

Редактор A. „tlo HHH Texpeq 3. Палий

Корректор А. Зимокосов

Тираж 409 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб.,- ц. 4/5

Заказ 8010/46

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул, Проектная, 4

Штамм Ф 01A005 Staphylococcus

aureus чувствителен к действию пенициллина С (бензилпенициллина) и пенициллина V (феноксиметилпенициллина).

Штамм 9 01А400 Staphylococcus

aureus не подвергается действию пенициллина С и пенициплина V.

ИК-спектры снимали на.дисках КВч.

Диагностические линии погпощения характеризуются волновыми числами (см ). Спектры ЯМР снимались при

60 мГц в растворах дейтерированного хлороформа (CDC13) или дейтерированного диметилсульфоксида (DNC0-Й ).

Положения пиков приведены в миллионных частях, считая от тетраметилсилана. Для обозначения формы пиков использованы следующие сокращения:.

Б — синглет; d — дублет; t — триплет; q - -квартет; m — мультиплет.

Пример i 1,1-диоксид-6 †(2фенилацетамидо)пеницилланоилоксметил пеницилланат.

К перемешиваемому раствору 1,3 г

6-(2-фенилацетамидо)пеницилланата калия в 20 мл диметилсульфоксида добавляют 845 мг 1,1-диоксида хлорметил- пеницилланата,а затем несколько мг йодистого натрия. Смесь .перемешива-ют в течение ночи при.температуре около 5 С, а затем выливают ее в =0

140 мл ледяной воды. рН смеси уста-навливают равным 8,5 и проводят из нее экстракцию этилацетатом. Объединенные зтилапетатные вытяжки промывают водой, высушивают с помощью

Иа БО4 и упаривают в вакууме, В результате получают 600 мг сырого ма-териала.

Полученный сырой материал подвепгают хроматографии на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси этилацетата и гексана в соотношения 1:1. В результате получают

200 мг целевого продукта (выход

127) . Волновое число линии поглоще-1 ния в ИК-спектре (KRr — диск) 1783 см .

В ЯМР-спектре (CDC1)) имелись следующие линии поглощения: 7,4 (S), 6,3 (d), 5,9 (S)„ 5,8-5„3 (m)

4,65 (t), 4,45 (S), 3,65 (S), 3,45 (й), 1,62 (S) и 1,48-1,4 (m) ррm.

Пример 2. 1,1 — диоксид 6 -(2феноксиацетамидо)-пеницилланоилоксиметил пеницилланат.

Смесь 1,4 г 6-(2-феноксиацетамидо) пеницилланата, 845 мг 1,1-диоксида хлорметилпеницилланата, 20 мл диметилсульфоксида и нескольких миллиграмм йодистого натрия перемешивают в течение ночи при температуре около

25 С. Смесь затем выливают в 140 мл о ледяной воды и устанавливают ее рН равным 8,5. Из полученной водной системы проводят экстракцию этилацетатом. Экстракты объединяют, промывают водой., высушивают над ь1а2БО и унаривают в вакууме. В результате получают 660 мг сырого продукта.

3 Сырой продукт поцвергают хроматографии на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси этилацетата и гексана, взятых в соотношении 1:i. В результате получают

230 мг целевого продукта (выход 133), Волновое число линии поглощения ИКспектра полученного соединения

1/86 см ". В .ЯМР-спектре (CDClg) присутствовали. следующие линии поглоще,1О ния:. 7,4 (S)Ä 5,85 (S), 5,45 (S),, 5Ä05 (Б), 4,6 (t), 4,43 (S), 4,4(S), 3.45 (d), 1,62 (S), 1,48 (S),, I.,44 (S) и 1,4 (S) раап.