Способ получения производных @ -оксиалкилпенициллановой кислоты или их фармацевтически приемлемых основных солей

 

Способ получения производных 6В-оксиалкилпенициллановой кислоты формулы н (о) ш, 5 о .П g СООН где У - 1-окси-З-фенилпропил, толилсульфонилоксиметил или радикал формулы O-RI RZ-CH- где R - атом водорода, BJ. каноил, бензоил или аминобензоил; Rj - атом водорода, С -С -алкил, фенил или бензил, или их фармацевтически приемлемых основных солей, отличающийс я тем, что в соединении формулы ч «н, . со Y О г1-, COOCHaCgHs где у имеет указанные значения, удаляют бензильную группу путем гидрирования в присутствии палладиевого катализатора в реакционноинертном растворителе и выделяют целевой продукт в виде свободной кислоты или ito ее фармацевтически приемлемой основN3 ной соли. 1Ю. ;Ю

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

flO ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н ПАТЕНТУ

7 1o1 еН

СН

Т снз " СООН (21) 2999190/23-04 (22) 21. 10. 80 (31) 086864 (32) 22. 10. 79 (33) США (46) 30. 10. 84. Бюл. № 40 . (72) Иайкл Стефен Келлог (США) (71) Пфайзер Инк. (США) (53) 547.789.61,07(088.8) (56) 1. Патент США № 3847900, кл. 260-239.1, опублик. 1974.

2. Патент США ¹ 4093625, кл. 260-306.7 С, опублик. 1978.

1 (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

68-ОКСИАЛКИЛПЕНИЦИЛЛАНОВОЙ КИСЛОТЫ

ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕИЛЕМЫХ

ОСНОВНЫХ СОЛЕЙ.,(57) Способ получения производных

6В-оксиалкилпенициллановой кислоты формулы

„ЛО„„А

$(5t) С 07 В 499/00 // А 61 K 31 /43 где У вЂ” 1-окси-3-фенилпропил, толилсульфонилоксиметил или радикал формулы

0-В

1

R — CH >

2 где R< — атом водорода, С, -С18 а . каноил, бензоил или аминобензоил;

К вЂ” атом водорода, С1-.С -алкил, фенил или бензил, или их фармацевтически приемлемых основных солей, о т л и ч а ю щ и й— с я тем, что в соединении формулы

0)

" СООСН,С К где У имеет указанные значения, g удаляют бензильную группу путем гидрирования в присутствии палладиевого катализатора в реакционноинертном растворителе и выделяют целевой продукт в виде свободной кислоты или

1 ее фармацевтически приемлемой основной соли.

1122227 (0}г

0 " С00Н

4О

Изобретение относится к способу получения новых аналогов пенициллина, а именно новых производных 68оксиалкилпенициллановой кислоты или их фармацевтически приемлемьцс основных солей, которые обладают свойствами ингибиторов В-лактамазы.

Известен способ получения биологически активных 7-ациламинопенициллановых кислот, заключающийся в том, 1О что бензиловый сложный эфир соответствующей 7-ациламинопенициллановой кислоты подвергают каталитическому . гидрогенолизу путем гидрирования над ! палладиевым катализатором в среде инертного в условиях реакции растворителя (13 .

Известен способ получения биологически активных серусодержаших аналогов пенициллина фотохимической 20. реакцией эфиров 6-диазопенициллановой кислоты с соединением тиола с последующей деэтерификацией обраэующегося 6-тиопроизводного )2) .

Цель изобретения — получение но- Z5 вых аналогов пенициллина, содержащих

66-оксиалкильные заместители, расширяющих арсенал ингибиторов 8-лактамаэы.

Цель достигается основанным на известной реакции деэтерификации сложных бензиловых эфиров пенициллановых кислот каталитическим гидрогенолизом способом получения производ-, ных 60-оксиалкилпенициллановой кис35 лоты формулы где У вЂ” 1-окси-З-фенилпропил, талилсульфонилоксиметил или Ради 45 кал формулы

Ф где К! — атом водорода, С2-СФ8 ал каноил, бензоил или аминобензоил;

R — атом водорода, С -С4-алкил, фенил или бензил; 55 или их фармацевтически приемлемых основных солей, который заключается в том, что в соединении формулы

Ю (Ь

C00CHфСфН5 где У имеет указанные значения, удаляют бензильную группу путем гидрировання в присутствии палладиевого катализатора в реакционноинертном растворителе и выделяют целевой продукт в виде свободной кислоты или ее фармацевтически приемлемой основной соли.

Исходные соединения формулы II обычно получают из бензил 6„6-дибромпенициллата посредством конденсации соответствующего альдегида с енолятом, обравовавшимся в реакции бензил

6,6-дибромпеницилланата с металлоорганическим реагентом, приводит к образованию бензил 6-бром-6-оксиалкилпеницилланата — промежуточного соединения, приводящего к продуктам формулы II.

Экспериментально бепзил 6,6-дибромпеницилланат в среде инертного о растворителя при (-20) — (-78) С об рабатывают примерно одним эквивалентом трет-бутиллития или трет-бутилмагнийхлорида. Полученный в результате енолят обрабатывают соответствующим альдегидом и после непродолжительного времени реакцию прекпащают и продукт выделяют.

Добавление хлористого цинка к ра-, створу енолята перед добавлением альдегида оказывает влияние на контроль стехиометрии продукта конденсации. В соответствии с этим в указанных условиях в боковой цепи имеет место значительное преобладание (S) конфигурации. Когда в качестве начального металлоорганического реагента используется диэтилцинк, в боковой цепи продукта реакции преобладает конфигурация (R).

Реакцию проводят в среде безвод-. ного инертного растворителя, который в ощутимой степени растворяет реагенты, что не сопровождается заметной реакцией с реагентами или продуктами реакции в используемых условиях. Такие растворители или их смеси включают ароматические растворители, например толуол, и эфирные растворители, например тетрагидрофуран и диэтиловый эфир.

1122227

Молярное отношение исходного пеницилланатного производного к металлоорганическому реагенту »е играет в указанном процессе решающей роли.

Использование небольшого избытка

5 металлоорганического реагента, например на 10Х выше эквимолярного количества, приводит к скорейшему завершению реакции.

Влагу следует тщательно удалять 1п из реакционной системы, используя для этого атмосферу азота или аргона.

Время реакции зависит от концентрации реагентов, температуры проведения процесса и реакционной способности исходных реагентов. В том случае, когда реакцию проводят при предпочтительной температуре, лежащей в интервале (-60) — (-78) С, 2О время реакции для образования енолята 30-45 мин. Время реакции для образования промежуточного продукта из указанного енолята и альдегида

30-60 мин. 25

После проведения реакции продукт выделяют и диастереомерную смесь можно разделить методом хроматографирования на колонке. Для удаления

6-бромзаместителя необходимо разде. литьЖ -и 8- эпимеры при 6-м атоме углерода.

Обработка бензил 6-бром-6-дксиалкилпеницилланата, полученного в первой реакции гидридом три-н-буЭ

35 тилолоза приводит к образованию бензил 6-оксиалкилпеницилланата, в ко1тором 6-оксиалкильный фрагмент находится в 8-конфигурации, Этот результат не зависит от конформации заместителей в положении 6 исходных реагентов. Так, 6ф -бром-68-оксиалкильные эфиры и 68-бром-6 -оксиалкильные эфиры при обработке гйдридом три-н-бутилолова дают один и

45 тот же 68-оксиалкиловый эфир в качестве основного продукта.

Реакцию проводят в среде инертного растворителя, который заметно растворяет реагенты, не реагируя при этом5 в ощутимой степени с реагентами или продуктами в условиях проведения процесса. Кроме того, предпочитают, чтобы указанный растворитель был апротонным, не смешивался с водой 55 и имел температуру кипения и замерзания, совместимые с температурами реакции. Такие растворители или их смеси нклачают н качестве предпочтительных растворителей бензол и толуол.

Время реакции зависит от концентрации, температуры реакции и реакционной способности реагентов. Когда реакцию проводят при предпочтительной температуре, температуре начала стекания флегмы растворителя, реакция обычно завершается 3а 4-5 ч.

Иолярное соотношение реагентов не является решающим для проведения процесса. Обычно используют избыток гиприда олова, который может составлять до 100X по сравнению с эквимолярным количеством.

После завершения реакции растворитель удаляют, остаток обрабатывают гексаном для удаления побочного оловоорганического продукта. Промежуточный продукт может быть очищен, а изомеры могут быть разделены хроматографированием на колонке;

Окисление полученного в результате 68-(S) и (R) оксиалкилпеницилланата в соответствующие сульфоны формулы II обычно проводят с использованием органической пероксикислоты, например такой, как Н -хлорпербензойная кислота. Реакцию проводят путем обработки соответствующего бензил 68-(R) или (S) оксиалкилпеницилланата 2-4 эквивалентами, предпочтительно 2,2, окислителя в среде инертного растворителя. Типичными растворителями являются хлорированные углеводороды, такие как хлористый метилен, хлороформ и 1,2-дихлорэтан.

Окислитель и субстрат вначале о смешивают в растворителе при 0-5 С.

Температуру повышают до комнатной.

Время реакции 3-6 ч.

В ходе выделения сульфонов растворитель удаляют, а остаток разделяют между водой и несмешивающимся с водой растворителем, таким как этилацетат. рН смеси вода — органический растворитель поддерживают на значении 7,0 и избыток перекиси разлагают бисульфатом натрия.

Дебензилирование соответствующих бензиловых эфиров формулы II осуществляют обычно следующим образом: бензиловый эфир добавляют к суспензии .предварительно гидрированного катализатора, состоящего из б палладия на карбонате кальция в 50Х водно1122227 метанольном растворе. Гидрогенолиз проводят при комнатной температуре и обычно при давлении 45—

50 фунт/дюйм . В этих условиях реакция как правило завершается за 5

30-60 мин. Фильтрация отработанного катализатора с последующим удалением растворителя сушкой на холоду приводит к выделению кальциевой соли.

Подкисление фильтрата после удаления катализатора с последующей экстракцией несмешивающимся с водой растворителем, таким как этилацетат, приводит к выделению свободной кислоты.

Соединения формулы I являются кислыми и образовывают соли с основными агентами, Такие соли также входят в сферу настоящего изобретения и могут быть получены но стандарт- 20 ным методикам, например контактированием кислотных и основных компонентов, обычно при их соотношении (молярном) 1:1, в водной, неводной или в частично водной среде. Затем их выделяют фильтрацией, осаждением с помощью нерастворяющего агента с последующей фильтрацией, выпариванием растворителя или в случае водных растворов лиофилизацией. Основные аген-30 ты, которые обычно используют при образовании соли, принадлежат как к органическим, так и неорганическим соединениям и могут включать аммиак, органические амины, гидрооки35 си щелочных металлов, карбонаты, бикарбонаты, гидриды и алкоксиды, а также гидроокиси щелочноземельных металлов, карбонаты, гидриды и алкоксиды. Оснбваниями могут быть нер- 40 вичные амины, такие как н-пропиламин, н"бутиламин, анилин, циклогексиламин, бензиламин и октиламин; вторичные амины, такие как диэтиламин, морфолин, пирролидин и пиперидин; третичные амины, такие как триэтиламин, N-этилпиперидин, Я-метилморфолин и 1,5-диазабицикло (4,3,0) нон-5-ен; такие гидроокиси, как гидроокись натрия, гидроокись

50 калия, гидроокись аммоний и гидроокись бария; такие алкоксиды, как этилат натрия и этилат калия; такие гидриды, как гидрид кальция, гидрид натрия; карбонаты, такие как карбонат натрия и карбонат калия;

55 бикарбонаты, такие как бикарбонат натрия и бикарбонат калия; а также " соли щелочных металлов длинноцепных жирных кислот, например 2-этилгексаноат.

Предпочтительными солями соединений формул I являются соли натрия, калия и триэтиламина.

Соединения формулы 1 являются ингибиторами микробных 8-лактамаз и повышают антибактериальную эффективность В-лактамных антибиотиков (пенициллина и цефалоспорина) по отношению ко многим микроорганизмам, особенно тем, которые производят

6-лактамазу. Способность указанных соединений формулы I повышать эффективность В-лактамного антибиотика может быть оценена в экспернментах, в которых измеряют МИК одного данного антибиотика и соединения формулы I. Затем полученные значения

МИК сравнивают со значениями МИК, полученными с комбинацией данного антибиотика и соединения формулы I

В этом случае, когда антибактериальная мощность комбинации значительно выше, чем значение, которое можно было бы предсказать, исходя из мощностей индивидуальных компонентов, полученный результат можно рассматривать как свидетельство повышения активности. Значения МИК комбинации измеряют с использованием способа Бэрри и Сабата.

Соединения формулы I повышают антибактериальную эффективность В-лактам ных антибиотиков in vivo. Другими

:словами они понижают количество антибиотика, которое необходимо, чтобы защитить мышей против летального в других обстоятельствах количества прививочного материала, из некоторых

6-лактамазапроизводящих бактерий.

Способность соединений формулы I повышать эффективность В-лактамного антибиотика против В-лактамазапроизводящих бактерий, делает их особенно ценными для совместного применения с 8-лактамными антибиотиками при лечении бактериальных инфекций у млекопитающих, особенно у людей. При лечении бактериальной инфекции соединение формулы I может объединяться с 8-лактамным антибиотиком и два этих агента могут применяться одновременно. С другой стороны, соединение формулы I может применяться в качестве отдельного агента в ходе лечения 8-лактамным антибиотиком. В некоторых случаях оказывается полез1122227 ным предварительный прием соединения формулы 1 перед началом лечения 8лактамным антибиотиком.

При использовании соединения Аор мулы I с тем,,чтобы повысить эффективность В-лактамных антибиотиков, смесь I с 8-лактамным антибиотиком применяется предпочтительно в рецептуре со стандартными фармацевтическими носителями или разбавителя- iu ми. Фармацевтическая композиция, включающая фармацевтически применимый носитель, В-лактамный антибиотик и соединение формулы I обычно содержит 5-80 вес. фармацевтически применимого носителя.

При использовании соединений формулы I в комбинации с другим 8-лактамным антибиотиком укаэанные соединения могут применяться орально или рб парентерально, например внутримышечно, подкожно или внутрибрюшинно.

Отношение дневных дозировок соединений формулы I к количеству 8-лактамного антибиотика обычно 1:3 — 3:1. 25

Кроме того, при использовании соединений формулы I в комбинации с другим В-лактамным антибиотиком дневная оральная дозировка каждого компонента обычно 10-200 мг/кг живого веса, а дневная парентеральная дозировка каждого компонента обычно

10-400 мг/кг живого веса, Однако в некоторых случаях необходимо использовать дозировки, выходящие за укаэанные пределы.

Некоторые из укаэанных В-лактамных соединений эффективны при их оральном или парентеральном применении, тогда как другие эффективны лишь при парентеральном применении.

Когда соединения формулы I используются одновременно с 8-лактамным анти-биотиком, который эАфективен лишь при парентеральном применении, требуется объединенная рецептура, подходящая для парентерального.использования. Когда соединения формулы I используютея одновременно с 8-лактамным антибиотиком который эффекФ

50 тивЕн при оральном и парентеральном применении, могут быть изготовлены комбинации, подходящие как для орального, так и для парентерального применения. Кроме того, можно применять препараты соединений формулы I

55 орально, в то время как применяется дополнительное количество В-лактамного антибиотика парентеральным путем; также можно применять препараты соединений формулы I парентерально, одновременно применяя дополнительное количество В-лактамного антибиотика оральным путем.

Результаты испытаний соединений формулы I представлены в табл. 1-3.

В примерах спектры ЯМР измерены при 60 МГц для растворов в дейтерохлороформе (CDCI,), пердейтеродиметилсульфоксиде (ДМСΠ— d6) или окиси дейтерия (Л,О), если не указано особо, и положения пиков выражены в частях на миллион (ppm) в убывании от пика, даваемого тетраметилсиланом или натрий 2,2-диметил-2-силапентан5-сульфонатом.

Пример 1. Сульфон 68-оксиметилпенициллановой кислоты.

А. Бензил 6-бром-6-оксиметилпеницилланат. Раствор 44,9 г бензил

6,6-дибромпеницилланата в 600 мл сухого тетрагидрофурана охлаждают до

-78 С и по каплям добавляют 56,4 мл о трет-бутилмагний хлорида при интенсивном перемешивании в инертной атмосо фере, поддерживая при этом -60 С.

После перемешивания в течение 30 мин о при .-78 С, раствор обрабатывают газообразным формальдегидом в токе азота до добавления 5 мол. экв.. этого вещества. Реакцию прекращают при -78 С в результате добавления 5 7 мл уксусной кислоты в течение 45 мин. Реакционный раствор нагревают до комнатной температуры и концентрируют в вакууме. К остатку добавляют 200 мп воды и 200 мл этилацетата. Органический слой отделяют и водный слой снова экстрагируют этилацетатом. Органические фазы объединяют, последовательно промывают водой (200 мл), 57.-ным водным раствором бикарбоната натрия (200 мл) и рассолом (200 мл) и сушат над сульфатом магния. Удалением растворителя при пониженном давлении получают 38,2 r продукта, эпимер при С-6.

В. Бензил 68-оксиметилпеницилланат. Раствор, содержап1ий 10 г бензил

6-бром-б-гидроксиметилпеницилланата, 6,9 г три-н-бутилолова гидрида и следы азо-бис-изобутиронитрила в

200 мл бензола, нагревают с обратным холодильником в течение 5 ч в атмосфере азота. Реакционную смесь охлаждают к концентрируют в вакууме.

Остаток обрабатывают гексаном и . хроматографируют на силикагеле, ис1122227 пользуя в качестве элюента смесь толуола с этилацетатом (2:1) с образованием 7,5 r продукта.

С. Сульфон бензил 66-гидроксиметилпеницилланата. М-хлорпербензойную кислоту (11,8 г) добавляют к раствору 7,5 r бензил 68-гидроксиметилпеницилланата в 600 мл хлористого метилена, охлажденного до О5 С. Затем раствору дают нагреться 10 до комнатной температуры и перемешивают в течение 5 ч. Растворитель удаляют в вакууме, а остаток распределяют между 200 мл воды и 200 мл этилацетата. рН смеси устанавливают равным 7 путем добавления насыщенного раствора бикарбоната натрия, затем добавляют достаточное количество бисульфита натрия с тем, чтобы получить отрицательную пробу на перекиси (крахмал — иодид). Слои разделяют и водный слой промывают этилацетатом. Органический слой .и промывание жидкости объединяют, последовательно промывают водой, 57-ным раствором бикарбоната натрия, рассолом и су1 шат над сульфатом магния. Удаление растворителя при пониженном давле-. нии дает пену, которая после хроматографирования на силикагеле (хлороформ — этилацетат 20:3) дает 3,5 г промежуточного продукта.

D. Сульфон 6В-гидроксиметилпеницилланата кальция. К 30 мл раствора вода — метанол (1:1) добавляют

3,5 г катализатора, состоящего из

57-ного палладий на карбонате кальция, и катализатор предварительно гидрируют при давлении 47 фунт/дюйм (3,3 кг/см ) в аппарате для гидри40 рования. К полученному катализатору добавляют 3,5 г сульфона бензил .

68-гидроксиметилпеницилланата в 10 мл метанола и 20 мл тетрагидрофурана, полученную смесь встряхивают в ат45 мосфере водорода при давлении

48 фунт/дюйм (3,3 кг/см ) в течение

30 мин. Катализатор фильтруют через фильтр и фильтрат концентрируют в вакууме. Водный остаток зкстрагируют этилацетатом (2х100 мл) и сушат на

5Э холоду с образованием 3,0 г продукта в виде соли кальция. В спектре

ЯМР (СРС1, — свободная кислота) наблюдают абсорбционные полосы при

1,49 ($, ÇH); 1,6 (S, ÇH); 4, 1 (m,ÇÍ) 55

4,32(S, 1Н); 4,9 (d, 1Н, 1=4 Гц) ppm.

Пример 2, Сульфон 6В- (1(S) гидроксиэтил) пенициллановой кислоты.

А. Бензил 6В-бром-6К-(1(8)гидроксиэтил)пеницилланат. К перемешиваемому раствору 9 г бензил 6,6-дибромпеницилланата в 200 мл сухого толуола при -78 С в атмосфере аргона по каплям добавляют 15 мл трет-бутиллития в пентане. Зеленовато-желтый раствор перемешивают в течение l5 мин при

-78 С с последующим добавлением 10 мл .о

1М раствора безводного хлористого цинка в тетрагидрофуране. Полученную смесь перемешивают в течение 45 мин при -78 С и добавляют 5 мл ацето альдегида. После дополнительного перемешивания в течение 1 ч реакцию прекращают добавлением 5 мл:уксусо ной кислоты в 50 мл эфира при -78 С и смеси дают нагреться до комнатной температуры. Толуол удаляют в

1вакууме, а остаток распределяют между водой и этилацетатом. Органическую фазу отделяют, а водную экстрагируют (2х100 мл) этилацетатом.

Объединенные органические соли промывают 5Х-ным водным раствором бикарбоната натрия и затем насыщенным раствором рассола. Затем их сушат над сульфатом магния и концентрируют до состояния масла, которое при хроматографировании на силикагеле с использованием в качестве элюэнта смеси толуол — этилацетат (10:2) дает

3,5 г бензил 6к,-бромпеницилланата и 3,9 г необходимого продукта. Аналитический образец очищают перекрисо таллизацией из эфира, т.пл. 124-125 С.

В спектре ЯМР (СРС1 ) абсорбционные пики при 1,42 (S, ЗН); 1,45 (d, 3Н, 1=6 Гц); 1,67 (S, ÇH); 2, 55 (S, 1Н); 4,3 (q, 1Н, 1=6 Гц); 4,6 (S,1Н);

5 3 (S, 2Н); 5 5 (S, 1H) и 7 4 (S, 5H) ppm.

В. Бензил 6В- (1 (S) гидроксиэтилДпеницилланат. К 20 мл смеси метанол— вода (1:1) добавляют 1, 1 r 57;ного палладий-на карбонате кальция и полученную смесь гидрируют при давлении 47 фунт/дюйм (3,3 кг/см ) в течение 20 мин. К полученному черному шламу добавляют 1,1 г бензил 66-бром6C,— — (1 (S) гидроксиэтил) пеницилланата и гидрирование продолжают при давлении 47 фунт/дюйм (3,3 кг/см ) в течение 30 мин. Отработанный катализатор удаляют фильтрацией и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. рН оставшегося водного раствора устанавливают равным 8 и

его экстрагируют хлористым метиленом. Органическую фазу отделяют, сушат над сульфатом магния и выпаривают до состояния масла. Оставшееся масло затем хроматографируют на

150 r силикагеля с использованием в качестве элюента смеси хлороформ— этилацетат (10:1). Фракции 23-33 объединяют и выпаривают с образованием 148 мг продукта.

Спектр ЯМР (СПС1,) дает следующие абсорбционные максимумы при

1 35 (d, ЗН); 1 4 (S, ЗН); 1 58 (S, ЗН); 2,5 (m, 1Н); 3,45 (dd, 1Н, I = 10,,4 Гц); 4,2 (m, 1Н); 4,33 (S

1Н); 5,13 (S, 2Н); 5,38 (d, 1Н, I = 4 Гц) и 7,33 (S, 5H) прш.

С. Сульфон бензил 68- (1(Б)гидроксиэтил)пеницилланата. К раствору

148 мл бензил 68- (1(Б)гидроксиэтил— пеницилланата в 20 мл хлористого метилена при 0-5 С по частям добаво ляют 223 мг м-хлорпенбензойной кислоты. Полученную в результате реакционную смесь перемешивают при ком-. натной температуре в течение ночи.

Нерастворившиеся твердые вещества отфильтровывают и фильтрат выпаривают при пониженном давлении досуха, Остаток распределяют между 5%-ным . водным раствором бикарбоната натрия и этилацетатом. Добавляют бисульфат натрия к тщательно перемешиваемой смеси до отрицательной пробы на перекись (крахмал — иодид), Органический слой отделяют и водный слой экстрагируют дополнительным количеством этилацетата. Объединенные органические слои последовательно промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и раствором рассола, затем сушат над сульфатом магния. Удалением растворителя в вакууме получают 160 г продукта в виде масла.

Спектр ЯИР (СПС1,) дает следующие абсорбционные максимумы при

1,27 (S, ЗН); 1,35 (d, ЗН, I=6 Гц);

1,5 (S, ЗН); 3,2 (m, 1Н); 3,85 (dd, 1Н, I = 11,5 Гц); 4,53 (S, 1Н);

4,77 (m, 1Н); 4,77 (d, 1H, I=5 Гц);

5,28 (ABq, 2Н, I=12 Гц) и 7,43 (S, 5H) ppm.

D. Сульфон 68- (1(S)гидроксиэтил пенициллановой кислоты. Суспензию

160 мг 5%-ного палладий-на карбонате кальция в 20 мл смеси метанол— вода (1:1) предварительно гидрируют

2222? 12 при давлении 47 фунт/дюйм (3,3 кг/см ) в течение 20 мин. К полученной суспензии добавляют 160 мг сульфона бензил 68- (1(S)-гидроксиэтил) пеницилланата и гидрирование продолжают при 51 фунт/дюйм (3,3 кг/см ) в течение 1 ч. Отработанный катализатор фильтруют и рН фильтрата устанавливают равным 8.

10 После экстракции водного раствора этилацетатом рН устанавливают равным 1,8 и добавляют свежий этилацетат. Этилацетатный слой отделяют, сушат íад сульфатом магния и концентрируют до состояния масла 90 мг.

Далее масло перекристаллизовывают с образованием белого твердого вещества, т.пл. 160-161,5 С.

Спектр ЯМР (CDC1,-DMC0-06) дает абсорбционные максимумы при 1,2 (d, ЗН, I=6 Гц); 1,42 (S, ЗН); 1,52 (S, ЗН); 3,80 (dd, 1Н, I=10,5 Гц);

4,28 (S, 1Н); 4,5 (m, 1Н) и 5;20 (d, 1Н, I=5 Гц) ppm.

Пример 3. Сульфон 68- (! (R)- гидроксиэтил)пенициллановой кислоты., А, Бензил 68-бром-6Ы.-(1(R)гидроксиэтил)пеницилланат. К 50 мл толуо0 ла, охлажденного до -78 С, добавляют

30 медленно 70 мл диэтилцинка, также о охлажденного до -78 С. Далее 45 г бензил 6,6-дибромпеницилланата в

250 мл толуола добавляют к реакционной смеси в течение 45 мин. Через час перемешивания на холоде 17 мл ацетальдегида добавляют к реакцион1ной смеси и перемешивание продолжают в течение 1 ч. Реакцию прекраща-ют путем добавления 11,5 мл уксус40 ной кислоты в 100 мл диэтилового эфира. Охладительную ванну удаляют и реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуры, К реакционной смеси добавляют равный объем

45 воды и этилацетата и смесь перемешивают в течение 5 мин. Органическую фазу отделяют и последовательно промывают водой (Зх75 мл), насыщенным раствором бикарбоната. натрия

SO (Зх75 мл) и насыщенным раствором рассола (1х100 мл). Органический слой сушат над сульфатом магния и выпаривают в вакууме до состояния масла, которое хроматографируют на 500 r

55 силикагеля с использованием в качестве элюента смеси хлороформ — этилацетат (10:1). Фракции 13-29 объединяют и выпаривают досуха с образова1122227

13 кием 20 г сырого промежуточного продукта, который перекристаллизо вывают из смеси диэтиловый эфир— гексан с образованием 12,7, т.пл. 109о

110 С, Вйделенное соединение также содержит бензил 68-бром-бф,- (1(К)гидроксиэтил)пеницилланат.

В, Бензил 68- (1(R)гидроксиэтил)пеницилланат. Раствор 1,0 г бензил

68-бром-63, — (1(R)гидроксиэтил1пеницил- 10 ланата и 1,4 мл гидрида, три-н-бутилолова в 35 мл бензола нагревают с обратным холодильником в течение 40 мин в атмосфере азота. Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток вновь обрабатывают гексаном. Остаток хро" матографируют на 100 г силикагеля с использованием смеси хлороформ — 20 этилацетат (20:1) в качестве элюента.

Фракции 82-109 объединяют и выпаривают с образованием 750.мл продукта.

Спектр ЯМР (CDC1,) дает следующие абсорбционные максимумы при 1,18 (d, 2S

3H, I 6 Гц); 1,38 (S, ЗН); 1 62 (S, ЗН); 2,6 (n, 1Н); 3,45 (dd, 1Н, I=9,4 Гц); 4,2 (m, 1Н); 4,43 (S, 1Н);

5,16 (S, 2Н); 5,33 (d, 1Н,,Х=4 Гц) и

7,33 (S, 5Н) ppm.

С. Сульфон бензил 68- (1 (К) гидроксиэтил) пеницилланата. Смесь 335 мг бензил 68- (1(К)гидроксиэтил)пеницилланата и 507 мг м-хлорбензойной кислоты в 50 мл хлористого метилена перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Твердые вещества отфильтровывают и растворитель отгоняют от фильтрата. Остаток распределяют между 50 мл воды и 50 мл этил- 40 ацетата. К перемешиваемой смеси по частям добавляют бисульфит натрия до полного разложения перекиси, о чем свидетельствует отрицательная крахмал-иодидная проба. Органическую 45 фазу отделяют, сушат над сульфатом магния и растворитель удаляют в ва кууме. Остаток используют на следующей стадии без дополнительной очистки.

D. Сульфон 68- (1(К)гидроксиэтил) — 0 пенициллановой кислоты. Суспензию

1,78 r 57;ного палладий-из карбоната кальция в 40 мл смеси метанол— вода (1;1) гидрируют в течение 20 мин при давлении 50 фунт/дюйм (3,5 кг/см ).5>

Сульфобензил 68- (1(К)гидроксиэтил)— пеницилланата (1,67 r) добавляют к полученной в результате суспензии и гидрирование продолжают при давлении 50 фунт/дюйм2 (3,5 кг/см2) в течение 1 ч. Метанол удаляют при пониженном давлении и водный остаток экстрагируют этцлацетатом. Водный слой подкисляют до рН 2 и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу промывают насыщенным раствором рассола, сушат над сульфатом магния и концентрируют до образования белого твердого вещества, 1,0 г, т.пл. 182183 С, разл.

Спектр SIMP (РМСО-Й6) показывает следующие абсорбционные максимумы при 1,15 (d, ЗН, I=6 Гц); 1,37 (S, ЗН); 1,47 (S, ЗН); 3,87 (dd, 1Н, I=10 5 Гц); 4,28 (S, 1Н); 4,5 (m, 1Н); 5, 11 (й, 1Н, i=s Гц) и 5,5 (тп, 4Н) рртп.

Пример 4. Сульфон 68- jl (S) гидроксиэтил)-пенициллановой кислоты.

А. Сульфон бензил 68-бром-6 -(1(S) гидроксиэтил)пеницилланата. К 500 мл хлористого метилена, находящегося о при 5 С в атмосфере азота, добавляют

14,7 г бензил 68-бром-6 ; (1(Б)гидроксиэтил) пеницилланата (пример 2А) и 17,8 г м-хлорпербензойной кислоты, полученную реакционную смесь перемешивают в течение ночи. Добавляют еще

200 мг перкислоты и перемешивание продолжают в течение 2,5 ч. Реакционную смесь фильтруют и фильтрат концентрируют до образования белого твердого вещества. К остатку добавляют равный объем смеси вода — этилацетат и рН устанавливают равным

7,4 с помощью насыщенного раствора бикарбоната натрия. Органическую фазу отделяют, добавляют к свежей воде и рН устанавливают равным 8,2 с помощью насыщенного раствора бикарбоната натрия. Этилацетатный слой промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия (3x400 мл) и затем раствором рассола. Органическую фазу отделяют, сушат над сульфатом магния и выпаривают до состояния масла, 18,2 г.

Спектр ЯИР (СРС1,) показывает следующие абсорбционные максимумы при 1,28 (S, ЗН); 1,43 (d, ЗН, 1=6 Гц); 1,55 (S, ЗН); 4,2 (q, 1Н, I= 6 Гц); 4,57 (S, 1Н); 4,85 (S, 1Н);

5,23 (ABq, 2Н, I=12 Гц) и 7,38 ($, 5Н) ppm.

М

В. Сульфон бензил 68-(1(S) гидроксиэтил) пеницилланата. К раствору

112222

Пример 5. Сульфон. 68- (1(R) гидроксиэтил) пенициллановой кислоты, А. Сульфон бензил 68-бром-6К-t1(R) гидроксиэтил)пеницилланата, К раство- . ру 2,9 г бензил 68-бром-6g- (1(R) гидроксиэтил) пеницилланата. (пример ЗА) в 100 мл хлористого метилена, 45 охлажденного до 0-5, добавляют 3,6 г м-хлорпербензойной кислоты и полученную реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Растворитель удаляют при по- 50 ниженном давлении и остаток растворяют в равном объеме смеси вода— этилацетат. рН смеси устанавливают равным 7,4 с помощью насыщенного раствора бикарбоната натрия и отделя-55 ют органический слой. Органическую фазу промывают насыщенным раствором рассола, сушат над сульфатом магния!

740 мг сульфона бензил 68-бром-бо (! (S) гидроксиэтил) пеницилланата в

10 мл бензола в атмосфере азота добавляют 0,52 мл гидрида три-н-бутилолова и полученную смесь нагревают с обратным холодильником в течение

3 ч. Бензол удаляют в вакууме и остаток обрабатывают гексаном. Гексан декантируют и остаток используют на следующей стадии без дополнительной t0 очистки.

С. Сульфон 68- (1(Б)гидроксиэтил)пенициллановой кислоты. 1 г 57.-ного палладий-на карбонате кальция в 20 мл воды предварительно восстанавливают водородом при давлении 50 фунт/дюйм2 (3,5 кг/см ). К полученному шламу добавляют сырой сульфон бензил 68(1(S)гидроксиэтил) пеницилланата в

20 мл метанола из примера 4В и гид- 20 рирование продолжают в течение 1 ч при давлении 50 фунт/дюйм (3,5кг/cM2)

Добавляют еще 500 мг катализатора и реакцию продолжают в течение 45 мин.

Отработанный катализатор фильтруют 25 и фильтрат экстрагируют ° (2х50 мл) этилацетатом. Водный слой обрабатывают этилацетатом, устанавливая при этом рН равным 1,5. Органическую фазу отделяют и водную фазу экстраги.руют этилацетатом (7х100 мл). Зтилацетатные кислые экстракты объединяют, промывают раствором рассола, сушат над сульфатом магния и концентрируют в вакууме досуха, 230 мг.

Спектр ЯМР идентичен продукту, полученному в примере 2D. и концентрируют до состояния масла, которое закристаллизовывается, 4,0 г.

Спектр ЯИР t,CDC1,) дает следующие абсорбционные максимумы при 1,25 (S,.

ЗН); 1,28 (d, ЗН, Т=б Гц); 1,5 (S, 3H); 2,9 (m, 1Н); 3,7 (dd, 1Н, I=!0,5 Гц); 4,43 (S, 1Н); 4,6 (m,1H);

4,57 (d, 1H, T = 5 Гц); 5,17 (ARq, 2Н, 1=12 Гц) и 7,32 (S, 5Н) ppm.

8. Сульфон бензил 68- t1(R) ãèäроксиэтил)пеницилланата. Смесь 3,0 г сульфона бензил 68-бром-6*-1(К)-гидроксиэтил)пеницилланата и 2,9 мл гидрида три-н-бутилолова в 100 мл бензола нагревают с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 30 мин. Растворитель удаляют в вакууме и остаток несколько раз экстрагируют гексаном. Оставшийся материал хроматографируют на 250 r силикагеля с образованием 1,67 г продукта, который используют на следующей стадии.

С. Сульфон 68- (1(R)гидроксиэтил) пенициллановой кислоты. 1,7 г 5Х-ной палладий-на карбонате кальция в

40 мл 50Х-ного воднометанольного раствора предварительно восстанавливают при 50 фунт/дюйм (3,5 кг/см ) в течение 20 мин. К полученной в результате суспензии добавляют 1,67 г сульАона бензил 68- (1(R)гидрокси этил)пеницилланата и гидрирование продолжают в течение часа. Катализатор фильтруют и метанол удаляют из фильтрата в вакууме. Водный остаток экстрагируют водой, после чего рН водного слоя устанавливают 2,0. Подкисленный водный слой несколько раз экстрагируют этилацетатом и объединенные экстракты промывают насыщенным раствором рассола и сушат над сульфатом магния. Удаление растворителя дает 1,0 г продукта, который идентичен полученному в примере 39, I

Пример 6. Сульфон 68-(1($)оксибензил)пенициллановой кислоты и сульфон 68- (1(К) оксибензил)пенициллановой кислоты.

А. Бензил-6 -бром-68- (1(R) и (S)— оксибензил) пеницилланат, К раствору

9,0 r бензил б,б-дибромпеницилланата в 200 мл сухого толуола, охлажденного до -78 С и находящегося в атмосфере аргона, добавляют 14 мл трет.бутиллития, охлажденного до

-67 С. После перемешивания на холоде

0 в течение 45 мин добавляют 2 мл бен1122227 l8 получают 380 мг бензил 6В-(1(Я)оксибензил) пеницилланата.

В спектре ЯМР (CDC1 ) наблюдают . поглощение при 1,33 (с., ÇH);

1,67 (с., ЗН); 3,4 (ср., 1Н);

3,85 (дв.д., 1Н, I=4,10 Гц); 4,42 (с., . 1Н); 5. 1О (д., 1Н, 1=4 Гц); 5, 10 (с., 2Н); 5, 10 (ср., 1Н) и 7,35 (ср., 10Н)

ppm °

С. Сульфон бензил 6В- (1(Н)оксибензил) пеницилланата. К раствору 490 мг бензил 6В- (! (К) оксибензил) пеницилланата в 50 мл метиленхлорида, охлажденного до -5ОС, добавляют 1,35 г мета-хлорпербензойной кислоты, полученную реакционную смесь оставляют перемешиваться в течение ночи. Растворитель отгоняют в вакууме, а остаток обрабатывают равным объемом этилацетата и воды. рН смеси устанавливают 7 2 насыщенным раствором бикарбоната натрия,. добавляют достаточное количество бисульфита натрия для разложения избытка кислоты (отрицательный тест крахмал-иодида). Ор° ганическую фазу выделяют и промывают последовательно водой при рН 8,2 и насыщенным раствором бикарбоната натрия,. кипятят с обратным холодильником в течение 3,5 ч. Затем добавляют дополнительно 1,0 мл гидрида и кипячение с обратным холодильником продолжают в течение ночи. Бензол отгоняют в вакууме, а остаток смешивают с гексаном. Гексан декантируют, полученные в остатке 850 мг масла хроматографируют на 100 r силикагеля, используя в качестве элюента смесь хлороформ-этилацетат (20:3).

Фракции 20-34 объединяют и. растворитель удаляют, в результате получают

495 мг бензил 6В- (! (К)оксибензил)пеницилланата.

В спектре ЯИР (CDC1 ) наблюдают поглощение при 1„42 (с., ЗН);

1,67 (с., ÇH); 3,2 (ср., 1Н);

3,9 (дв.д., 1Н, I=4, 10 Гц); 4,42 (с., 1Н); 5,2 (с., 2Н); 5,2 (ср., 1H);

5,4 (д., 1Н, I=4 Гц) и 7,35 (ср., 10Н)

ppm °

Фракции 35-58 объединяют и концентрируют в вакууме до получения

380 мг бензил 6В- (1 (Б)оксибензил) пеницилланата.!

7 зальдегида и реакционную смесь оставляют выстаиваться при перемешивании на 1 ч. Затем за 10 мин добавляют раствор 1,2 мл уксусной кислоты в 50 мл диэтилового эфира, полученную смесь перемешивают при -78 С о в течение 30 мин. Затем добавляют воду (100 мл) и диэтиловый эфир (100 мл), полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в 1О течение 30 мин. Органический слой выделяют, а водный промывают простым эфиром. Органический слой и эфирные промывки соединяют и промывают последовательно водой (1х50 мл), на- 15 сьпценным водным раствором бикарбоната натрия (2x50 мл) и насьпценным солевым раствором. Органическую фазу сушат над сульфатом магния и концентрируют, в результате получают 10,3 г 2О масла.

Остаток хроматографируют на 450 г силикагеля, используя в качестве элюента смесь хлороформ — этилацетат (20:1). Фракции 71-101 объединяют и концентрируют, в результате получают 1,97 г продукта, который имеет вид полутвердого вещества.

В. Бензил 6В- (1(К)оксибензил) пеницилланат и бензил 6В- (1(Б)оксибензил) пеницилланат. Раствор 1,9 r бензил

6п -бром-6В- $1(R) и (Б)оксибензил)пеницилланата и 1,1 мл три-н-бутилоловогидрида в 30 мл сухого бензола в атмосфере азота кипятят с обратным холодильником в течение 3 5 ч. Затем добавляют дополнительно 1,0 мл гидрида и кипячение с обратным холодильником продолжают в течение ночи. Бензол удаляют в вакууме, а остаток пе40 ремешивают с гексаном. Гексан декантируют, 850 мг остатка в виде масла хроматографируют на 100 r силикагеля, используя в качестве элюента смесь хлороформ — этилацетат (20:3).

Фракции 20-34 объединяют и растворитель удаляют, в результате получают 495 мг бензил 6В- (1 (К)оксиI бензил) пеницилланата.

В спектре ЯИР (CDC1 ) наблюдается поглощение на 1,42 (с., ÇH); 1,67 (с., 3H); 3,2 (ср., 1Н); 3,9 (дв.д., 1H, I=4, 10 Гц); 4,42.(с., 1Н); 5,2 (с., 2Н); 5,2 (ср., 1Н); 5,4 (д., 1Н, 55

I=4 Гц) и 7,35 (ср., 10Н) ppm.

Фракции 35-58 объединяют и концентрируют в вакууме, в результате

В спектре ЯМР (CDC1 ) наблюдают поглощение при 1,33 (с., ЗН)g

1,67 (с., ÇH); 3 4 (ср, 1H);

3,85 (дв. д., 1Н, 1=4,10 Гц); 4,42 (с., 1122

19

1Н); 5,10 (д., 1Н, 1=4 Гц); 5,10 (с., 2Н); 5,20 (cp., 1Н) и 7,35 (ср.,10H)

ppm.

С. Сульфон бензил 68- (1(R)оксибензил) пеницилланата. К раствору

490 мг бензил 68- (1(Н)оксибенэил) пеницилланата в 50 мл метиленхлорида, охлажденного до -5 С, добавляют

1 35 г мета-хлорпербензойной кислоты, S полученную реакционную смесь остав- 10 ляют выстаиваться при перемешивании в течение ночи, Растворитель отгоняют в вакууме, а остаток обрабатывают равным объемом этилацетата и воды. рН смеси устанавливают 7,2 насьпценным раствором бикарбоната натрия, добавляют достаточное количество бисульфита натрия для разложения избытка перкислоты (отрицательный тест крахмал-иодида). Органическую 20 фазу выделяют и промывают последовательно водой при рН 8,2, насыщенным раствором бикарбоната натрия и солевым раствором. Органический слой выделяют, сушат над сульфатом магния 25 и концентрируют до 395 мг твердого белого вещества. Полученный продукт хроматографируют на 100 г силикаге1ля используя в качестве элюента

Э смесь толуол — этилацетат (10.:12).

Фракции 18-27 объединяют и концентрируют, в результате получают 148 мг маслообраэного продукта.

Ф

Э

В спектре ЯИР имеются поглощение на 1, 22 (с., ЗН); 1,5 (с., ЗН);

2 6 (ср., 2Н);,2,6 (ср., 1Н);

4,07 (дв.д., 1H, I=10,5 Гц); 4,47 (с,, 1Н); 4,67 (д., 1Н, 5 Гц); 5,2 (ABq, 2Н); 5,63 (д., 1Н, 1=1,0 Гц) и

7,37 (ср., 10Н) и 7, 37 (ср., 10Н) 40

ppm

С . Сульфон бензол 68- (1($)оксибензил)пеницилланата. Повторяют -, пример 6С исходя из бензил 68-P (S)оксибензил)пеницилланата.

В спектре ЯИР имеется поглощение на 1 19 (с., ЗН); 1,5 (с., ЗН);

2,8 (ср., 1Н); 4,20 (дв.д., 1Н, I=10,5 Гц); 4,38 (д., 1Н, I=6 Гц);

4,43 (с., 1Н); 5,20 (ABq, 2Н); 5,77 SP (д., 1Н, I=10 Гц) и 7,37 (ср., 10Н)

ppm»

D. Сульфон 68- (1 (R) оксибензил) пенициллановой кислоты. К суспензии

148 мг 5Х-ного палладий-на карбонате 55 кальция в 20 мл водного метанола (1:1), который предварительно гидрируют при 47,5 пси (3,34 кг/см ) в те20

227 чение 20 мин, добавляют 140 мг сульфона бензил 68- (1(Н)оксибензил1пеницилланата, гидрирование продолжают при начальном давлении 47 пси (3, 3 кг/см2 ) в течение 40 мин.. Добавляют дополнительно 140 мг катализатора и реакцию продолжают в течение

30 мин. Затем добавляют остальные

140 мг катализатора и реакцию продолжают еще 30 мин. Отработанный катализатор фильтруют и полученный фильтрат экстрагируют этилацетатом.

Выделяют водный слой, рН устанавливают 1,5, добавляя свежий этилацетат.

Экстракт этилацетата промывают обратной струей солевым раствором и сушат над сульфатом магния. После удаления растворителя в вакууме получают

90 мг продукта в виде масла. .В спектре ЯИР (CDC1,) имеют поглощение на 1,50 (с., ЗН); 1,67 (с., ЗН); 4,1 (дв.д., 1Н, I=10,5 Гц);

4,45 (с., 1Н); 4,78 (д., 1H, I=5 Гц);

5,7 (д., 1Н, 1=10 Гц) и 7,4 (ср.,5H).

D . Сульфон 68- (1 (S) оксибензил пенициллановой кислоты. К суспензии

170 мг предварительно восстановленного 57.-ного палладий-на карбонате кальция в 20 мл водного метанола (1:1) добавляют 170 мг сульфона бензил 68-(1(Б)оксибензил)пеницилланата, проводят гидрирование при 47 пси (3,3 кг/см ) в течение 40 мин. Затем добавляют дополнительно 340 мг катализатора и восстановление продолжают в течение 3 ч. Катализатор от фильтровывают, промывают смесью тет рагидрофуран-вода (1:1) и объединенные фильтрат и промывки концентрируют. Остаточную воду экстрагируют этилацетатом с последующим подкислением водного слоя до рН 1,5 и экстрагированием свежим этилацетатом.

Органическую фазу промывают обратной струей солевого раствора и сушат над сульфатом магния. После удаления растворителя в вакууме получао ют 100 мг продукта с т.пл. 164-165 С с разложением.

В спектре ЯИР (CDC1 ) наблюдают поглощение при 1,40 (с., ЗН).; 1,55 (с ., ЗН); 4,0 (дкв.д., 1Н, I=5, 10 Гц);

4,4 (д., EH, Е5 Гц); 4,4 (с.,1Н);

5,7 (д., 1Н, Е=10 Гц) и 7,4 (ср., 5H) ppm.

Пример 7. Сульфон 68-(1(S) окси-2-фенэтил1пенициллановой кисло35

2I 112222 ты и сульфон 68- (1(R)окси-2-фенэтил) пенициллановой кислоты.

А. Бензил 6Ф-бром-68- (1(рокси-2фенэтил)пеницилланати бензил 68-бром6Ы-(1 (Б) окси-2-фенэтил)пеницилланат. К раствору 9 Ъ г бензил 6,6-дибромпеницилланата в 200 мл толуола, о охлажденного до -78 С и вьдерживаемого в атмосфере аргона, добавляют

9,2 мл 2 ° 5 М раствора трет.-бутилли- 10 тия, полученную реакционную смесь оставляют выстаиваться при перемешивании в течение 40 мин. После этого добавляют 2,34 мл фенилацетальдегида. После перемешивання в тече- 15 ние 1 ч добавляют 1,2 мл уксусной кислоты в 25 мл диэтилового эфира, перемешивание продолжают при -78 С о в течение 30 мин. Реакционную смесь оставляют нагреваться до комнатной 20 температуры, после чего добавляют равный объем воды. Органический слой вьделяют и собирают, а водный экс.трагируют этилацетатом. Органический слой и экстракты объединяют, 25 промывают последовательно водой, насыщенным раствором бикарбоната натрия, солевым раствором и сушат . над сульфатом магния. Масляный оста" ток (11,0 г), который остается после того, как в вакууме удаляют растворитель, хроматографируют на

500 r силикагеля, используя в качестве элюента смесь хлороформ — этилацетат (1:1).

Фракции 150-154 объединяют и концентрируют, в результате получают бензил 64,-бром-68-P (R)-окси-2фенэтил)пеницилланата 670 мг.

В спектре ЯМР наблюдают погло- 40 щение (в CDC1 ) на 1,35 (с., 1H);

2 53 (с., 1Н); 2 85 (ср., ЗН);

4,23 (ср., 1Н); 4,41 (с., 1Н); 5, 13 (с., 2Н); 5,57 (с., 1Н) и 7,33 (ср., l0H) ppm.

Фракции 155-195 объединяют и кон-, центрируют, в результате получают

4,84 r бензил 68-бром-6ф -(1(Б)окси2-фенэтил)пеницилланата, В спектре SIMP (CDC1 ) наблюдают поглощение на I 35 (с., ÇH); 1,60 (с., ЗН); 2,85 (ср., ЗН); 4,23 (ср., 1Н); 4 41 (с., 1Н); 5 08 (c., 2Н);

5,42 (с., 1Н) и 7,33 (ср., 10 Гц) ppm.

В. Бенэил 68- (1(К)окси-2-фенэтил 55 пеницилланат и бенэил 68- (1(Б)окси2-фенэтил) пеницилланат.Бензольный раствор (80 мл), содержащий 5,51 г

7 22 бензил 6К-бром-68- (1(R) окси-2-фенэтил)-пеницилланата и бензил 68-бром6 - (1(S)окси-2-фенэтил) пеницилланата, как они были вьделены в примере 7А, обрабатывают 3,2.мл три-н-бутилоловогидрида, реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 4 ч. Растворитель удаляют при пониженном давлении и остаток несколько раз промывают гексаном. 4,2 г остатка хроматографируют на 500 г силикагеля, используя в качестве элюента смесь хлороформэтилацетат (20:3). Фракции 50-61 объединяют, концентрируют, в результате получают 596 мг бензил 68-(1(Б)окси2-фенэтил)пеницилланата.

В спектре SIMP (CDC1 ) наблюдают поглощение при 1,35 (с., ÇH); 1,69 (с., ЗН)g 2,8 (ср., 2Н)gó 3,1 (ср., 1H); 3,55 (дв.д., 1Н, I=4,10 Гц);

4, 23 (ср., 1Н); 4, 40 (с., 1H); 5, 15 (с °, 1Н); 5,35 (д., 1Н, I=4 Гц);

7,22 (с., 5Н) и 7,3 (с., 5Н) ppm.

Фракции 65-75 объединяют, концентрируют, в результате получают 1,5 г бензил 68- (1(К)окси-2-фенэтил)пеницилланата.

В спектре ЯМР (CDC1 ) наблюдают поглощение при 1,35 (с., ÇH); 1,6 (с., ÇH); 2,78 (ср., 2Н); 2,9 (ср., 1Í);3,43 (дв.д., 1Н, 1=5,9 Гц);

4,30 (ср., 1Н); 4,40 (с., 1H); 5,12 (с,, 1Н); 5,22 (д., 1Н, I=5 Гц)у

7,19 (с., 5H) и 7,3 (с., 5Н) ppm.

С. Сульфон бензил 68- 1(Б) окси-2фенэтил пеницилланата. К охлажденному (0-5 С) раствору 300 мг бензил

68- (1(Б)окси-2-фенэтил)пеницилланата в 50 мл метиленхлорида добавляют

630 мг мета-хлорпербензойной кислоты, полученную реакционную смесь оставляют при перемешивании на ночь.

Растворитель удаляют в вакууме, остаток обрабатывают равным объемом воды и этилацетата. рН смеси устанавливают 7,2 насыщенным раствором бикарбоната натрия и добавляют достаточное количество бисульфита натрия для того, чтобы получить отрицательный тест крахмал — иодид. Органическую фазу вьделяют, обрабатывают равным объемом воды и рН устанавливают 8,2, как и ранее. Органическую фазу вьделяют, промывают солевым.раствором и сушат над сульфатом магния. После удаления растворителя получают целевой продукт в виде масла, 320 мг.

23 11222

В спектре ЯМР наблюдают поглощение при 1,22 (с °, 1Н) ; 1,5 (с., 1Н);

2,8 .(ср., 2Н)р 3,8 (дв.д., 1H, I 5, 10 Гц); 4,42 (с., 1Н); 4,6 (д., 1Н, I=5 Гц); 4,75 (ср., 1H)1 ;5,18 (ABq, 2Н); 7,2 (с., 5Н) и 7,3 (с., 58) ppm.

Ci. Сульфон бензил 68- (1(К)окси2-фенэтил)пеницилланата. По примеру

7С, исходя из 700 мг бензил 68-(1(R) 10 окси-2-фенэтил)пеницилланата и 850 мг мета-хлорпербензойной кислоты получают 610 мг целевого продукта в виде масла.

В спектре ЯМР (CDC1 ) наблюдают 15 поглощение на 1 25 (с., 1H); 1 52 (с., 1H);ð 2,8 (ср., 2Н)1 3,7 (дв. д.

1H, I-5,1О Гц); 4,42 (с., 1Н); 4,55 (д., 1Н, I=5 Гц); 4,80 (ср., 1Н);

5, 18 (ABq, 2Н); 7,22 (с., 5Н) и 7,3 20 (с., 5Н) ppm.

D. Натриевая соль сульфона 68(1 (R) окси-2-фенэтил) пенициллановой кислоты. К суспензин 600 мг 5Х-ного палладий-на карбонате кальция, предварительно гидрированного при

3,3 кг/см в течение 20 мин, в 20 мл смеси метанол — вода (1:1) добавля-ют 600 мг сульфона бензил 68- t1(R)orc30 . си-2-фенэтил) пеницилланата. После продолжения гидрирования в течение

35 мин при 48 пси (3 37 кг/см } добавляют дополнительно 600 мг катализатора и гидрирование при 48 пси (3,37 кг/см ) продолжают еще в, 35 течение 10 мин. Отработанный. катализатор отфильтровывают и промывают смесью метанол - вода (1:1). Фильтрат и промывки объединяют и метанол удаляют при пониженном давлении.

Оставшуюся водную фазу (рН 8,0) экстрагируют этилацетатом и слои раз- . деляют. Водный слой подкисляют до рН 1,8 и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу выделяют, 45 промывают обратной струей солевого раствора и сушат над сульфатом магния. После удаления в вакууме раст- ворителя получают 390 мг продукта в виде твердого вещества. Свобод- 50 ную кислоту растворяют в этилацета" те, содержащем небольшое количество диэтилового эфира. К этому раствору добавляют 177 мг натрий-2-этилгексаноата и полученный раствор остав- 55 ляют при перемешивании в течение

1 ч. Выпавшую в осадок натриевую соль продукта отфильтровывают и

27 24 сушат, в результате получают. 250 мг продукта с т.пл. 205-208 С, с раз0 ложением.

В спектре ЯМР (D О) наблюдают поглощение при 1,42 (с., 3Н); 1,65 (с., ЗН)g 2,9 (ср., 2H);р 4,0 (дв.д.

1Н, 1 5,10 ; 4,3 (с., 1Н) 4 ° 9 (ср., 1Н); 5,0 (д., 1Н, 1 5 Гц) и

7,3 (с °, 5Н) ppm.

D . Сульфон 68- (1($)окси-2-фенэтнл)пенициллановой кислоты. К суспензии 320 мг предварительно восстановленного палладий-на карбонате кальция в 20 мл смеси метанол — вода (1:1) добавляют 320 мг сульфона бензил 68- (1($)окси-2-фенэтил)пеницилланата, полученную смесь встряхивают в атмосфере водорода при начальном давлении около 47 пси (3,3 кг/см ) в течение 30 мин. Катализатор отфильтровывают, промывают смесью вода — метанол, промывки и фильтрат объединяют. Водный остаток после того, как метанол удаляют в вакууме, экстрагируют этилацетатом и затем свежим этилацетатом. Экстракт промывают обратной струей солевого раствора, сушат над сульфатом магния и выпаривают, в результате получают

80 мг масла которое твердеет, т.пл. 80-85 С с разложением.

В спектре ЯМР (CDC1 ) наблюдают поглощение при 1,42 (с., 1Н); 1,65 (с., 1Н); 2,9 (ср., 2Н); 4,0 (дв.д., 1Н, I=5,10 Гц); 4,3 (с., 1Í); 4,8 (ср., 1Н); 4,85 (д., 1Н. 1 5 Гц) и

7,3 (с., 5H) ppm.

Пример 8. Сульфон 68-(1(R) окси-3-фенилпропил) пенициллановой кислоты н сульфон 68- (1(S)окси-3фенилпропил)пенициллановой кислоты.

А. Бензил 6ol-бром-68- (1(R) и ($)окси-3-фенилпропил)пеницилланат. Бензил б,б-дибромпеницилланат (4,5 г) растворяют в 100 мл сухого толуола и полученный раствор охлаждают до

-70 С. К охлажденному раствору доо бавляют 7,3 мм трет.бутиллития. После перемешивания на холоде в течение 20 мин добавляют 1,3 мл гидрокоричного альдегида и перемешивание продолжают в течение 20 мин. Затеи добавляют 0,57 мл уксусной кислоты и реакционной смеси дают возможность нагреться до комнатной .температуры.

Толуол удаляют в вакууме и добавляют равный объем хлороформа и воды.

Органическую фазу в ыделяют, промы25

1122227

26 вают обратной струей солевого раствора и сушат над сульфатом магния.

После удаления растворителя получают 5,3 г продукта, который имеет вид масла. Этот продукт чистят хроматографически на силикагеле, ис. пользуя в качестве элюента смесь хлороформ — этилацетат (20:1).

Фракции 88-155 объединяют и растворитель удаляют в вакууме, в результате получают 3,2 r продукта.

Рассчитано: С 57 2; Н 5,2; N 2,8

С24 H2 04NSBr

Найдено: С 56 5; Н 5,2; N.2,9.

В. Бензил 68- (1(К)окси-3-фенилпропил)пеницилланат и бензил 68- I,1(S) . окси-3-фенилпропил1пеницилланат.

Раствор 1,5 г бейзил 66;бром-68- (1(К) и (Б)окси-3-фенилпропил)пеницилланата и 1,?2 мл три-н-бутилоловогидри- 2п да в 100 мл бензола кипятят с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 2 ч и 40 мин.-Растворитель удаляют в вакууме и полученный остаток (3,7 r) хроматографируют на 25

150 г силикагеля, используя в качестве элюента смесь хлороформ — этилацетат (20:1).

Фракции 63-80 объединяют и растворитель удаляют,.в результате полу- ЗО чают 244 мг бензил 68- (1(Б)окси-3фенилпропил) пеницилланата в виде масла.

В спектре ЯИР (CDC1 ) наблюдают поглощение при 1 40 (с., ЗН); 2 50 (с., ЗН); !,8 (ср., 2 Н); 2,8„ (ср., ЗН); 3,59 (дв.д., 1Н, I=4,10 Гц);

4,1 (ср., 1Н); 4,43 (с., 1H); 5,20 (с., 2H); 5э43 (д., 1Н, ?=4 Гц);

7,25 (с,, 5H) и 7,4 (с., 5H) ppm.

Фракции 114- 133 объединяют и растворитель выпаривают, в результате получают 369 мг бензил 68-(1(К)окси3-фенилпропил) пеницилланата в виде масла.

В спектре ЯМР (CDC13) наблюдают поглощение при 1,38 (с., ЗН); 1,60 (с., ЗН); 1,8 (ср., 2Н); 2,8 (ср., ЗН); 3,55 (дв.д., 1Н, I=4,9 Гц);

4, 1 (ср., 1Н); 4,43 (с., 1Н); 5,20 (с., 2Н); 5,35 (д., 1Н, I=4 Гц);

7,25 (c 5H) H 7,4 (c 5Н) ppm

С. Сульфон бензил 68- (1(К)окси3-фенилпропил)пеницилланата. К раствору 585 мг бензил 68- (1(К)окси-3фенилпропил)пеницилланата в 35 мл метиленхлорида, охлажденному до 0-5 С, добавляют 700 мл мета-хлорпербензойной кислоты и реакционную смесь оставляют при перемешивании в течение ночи. Растворитель удаляют прн пониженном давлении, остаток обрабатывают равным .объемом воды и этилацетата. рН устанавливают 7,2 насыщенным раствором бикарбоната натрия и органический слой выделяют. К этилацетатному слою добавляют равный объем воды и рН снова устанавливают, как и ранее, 8,4. Этилацетатный слой выделяют, промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия (Зх х50 мл) и солевым раствором, а затем высушивают над сульфатом магния.

После удаления растворителя:получают

678 мг продукта в виде масла, которое кристаллизуется при стоянии, т. пл. 142-143 C.

В спектре ЯИР (СОС1,) наблюдают поглощение при 1,30 (с., 3H); 1,6 (с., ЗН); 1,8 (ср., 2Н); 2,8 (ср., 2Н); 3,83 (дв.д., 1Н, 1=5,9 Гц);

4,50 (с., 1Н); 4,55 (д., 1Н, I=5 Гц);

4,?5 (ср., 1Н); 5,2 (ABq., 2Н); 7,2 (с., 5H) и 7,38 (с., 5Н) ppm.

С . Сульфон бензил 68- (1(S)окси3-фенилпрьпил)пенициллата. По методике примера 8С и исходя из 300 мг р бензил 68- „1(Б)окси-3-фенилпропил)пеницилланата и 361 мг мета-хлорпербензойной кислоты в 35 мл метиленхлорида получают 346 мл продукта в виде масла.

В спектре ЯИР (CDC1 ) наблюдают поглощение при 1,28 (с., ЗН); 1,52 (с., 1H);- 1,8 (ср., 2Н); 2,80 (ср., 2Н); 3,9 (дв.д., 1Н, I=5, 10 Гц);

4 45 (с., 1Н); 4 62 (ср., 1Н); 4 67 (д, 1Н Х=5 Гц)э 5,22 (АВ(э 2Н);

7,22 (с,, 5H) и 7,38 (с., 5H) ppm.

D. Сульфон 68-(1(К)окси-3-фенилпропил)пенициллановой кислоты. Сульфон бензил 68- I1(R)-окси-3-фенилпропил) пеницилланата добавляют к суспензии 700 мг предварительно гидрированного 57-ного палладин-на карбонате кальция в 20 мл смеси вода— метанол (1: 1). Полученную смесь встря. хивают в атмосфере водорода при начальном давлении 52 пси (3,66 кг/см ) в течение 1 ч. Дополнительно добавляют 700 мг катализатора и гидрирова" ние продолжают в течение 1 ч. Затем катализатор отфильтровывают и промывают смесью вода — метанол. Промывку и фильтрат объединяют и метанол отгоняют в вакууме. Водный остаток

28

1122227

27 э„страгируют этилацетатом, затем устанавливают рН водной фазы 1,5 и экстрагируют свежей порцией этилацетата. Органическую фазу промывают обратной струей соляного раствора и высушивают над сульфатом магния. После удаления растворителя получают

304 мг продукта с т.пл. 138-140 С с о разложением.

Образец свободной кислоты (190 мг) растворяют в этилацетате, а затем обрабатывают 99 мг натрий-2-этилгексаноата. После перемешивания в течение ночи отфильтровывают и высушивают натриевую соль целевого продукта (165 мг).

В спектре ЯМР (DMCO-D6) свободной ,кислоты наблюдают поглощение при

1,45 (с., 1H); 1, 53 (с., 1Н); 1,8 (ср., 2Н); 2, 80 (ср. 2Н), 3, 85 дв.д., 1Н, I=5,9 Гц); 4,35 (с., 1Н); 4,60 (д., 1Н, I=5 Гц); 4,75 (ср., 1H) и 7,23 (с., 5H) ppm.

D . Сульфон 68- (1(S)окси-3-фенилпропил)пенициллановой кислоты. Повторяют пример 8D исходя из 346 мг сульфона бензил 68- (1(8)окси-3-фенилпропил)пеницилланата и 350 мг 5Х-ного палладий-на карбонате кальция в 20 мл смеси вода — метанол (1:1), в результате получают 196 мг нужного продукта с т.пл. 146-148 С с разлоО жением.

Образец 126 мг сульфона 68- (1(S) окси-3-фенилпропил)пенициллановой кислоты растворяют в небольшом коли-. честве этилацетата, затем обрабатывают 57 мг натрий-2-этилгексаноата.

Добавляют некоторое количество диэтилового эфира и полученный при этом осадок отфильтровывают и высушивают, в результате получили 57 мг натриевой соли целевого продукта.

В спектре ЯИР (DMCO D6) свободной кислоты наблюдают поглощение при

1,47 (с., 1H); 1,60 (с., 1Н); 2,0 (с., 2Н); 2,8 (ср., 2Н) 3,9 (дв.д., 1Í);ð (I=5, 10 Гц); 4,40 (с., 1Н);

4,67 (ср. 1Н); 4,70 (д., 1Н) и

7,2 (с., 5H) ppm.

Пример 9. Сульфон 68- (1(R), окси-1-(2 -пиридил)метил(пеницилла° ) новой кислоты и сульфон 68- (1(8)окси-1-(2 -пиридил)метил)пенициллановой кислоты.

А. Бензил 68-.(1(R) и (8)окси-1(21 -пиридил)метил)пеницилланат. К охлажденному раствору (-78 С) 9,0 г

0 бензил б,б-дибромпеницилланата в

200 мл толуола в атмосфере аргона добавляют 11,8 мл трет-бутиллития и полученный зеленый раствор оставляют при перемешивании на 30 мин ° 3aтем добавляют 2-пиридилкарбоксальдегид (1,9 мл) и реакционную смесь перемешивают на холоде в течение

45 мин. Затем добавляют 1,2 мл уксусной кислоты в 25 мл диэтилового

10 эфира за 20 мин. Полученную смесь оставляют при перемешивании на холоде в течение 30 мин, а затем дают возможность нагреться до 10 С. Реакционо ную смесь хроматографируют на колон15 ке флорисилом, используя в качестве элюента смесь толуол:этилацетат (2:1). Фракции (по 300 мл каждая)

3 — 5 объединяют и выпаривают, в результате получают 4,8 r масла.

20 Это масло растворяют в 60 мл сухого бензола, к которому добавляют 3,2 мл три-н-бутилоловогидрида. Полученную реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в атмосфере азота в

25 течение 2,5 ч. Затем добавляют дополнительно 2,0 мл гидрида, нагревание

\ продолжают в течение ночи. Бензол удаляют в вакууме, а иэ остатка несколько раз делают взвесь в гексане.

Оставшееся масло хроматографируют на 500 r силикагеля, используя в качестве элюента смесь толуол — этил= ацетат (2:1).

Фракции 104-131 объединяют и растворитель удаляют при пониженном давлении, в результате получают 480 мг бензин 68- (1(R)oxce-1-(2 -пиридил) метил)пеницилланата в виде масла.

В спектре ЯМР (CDCl ) наблюдают поглощение при 1,45 (с., ЗН); 1,73 (с., ЗН); 3,87 (дв.д., 1Н, I=4 10 Гц);

4,53 (с., 1Н); 4,65 (ср., 1Н); 5,20 (ср., 1Н); 5,23 (с., 2Н); 5,48 (д., 1Н, I=4 Гц); 7,4 (с., 5H); 7,5 (ср., ЗН) и 8,6 (ср., 1Н) ppm.

Фракции 136-190 объединяют и растворитель удаляют в вакууме, в результате получают 950 мг бензил 68-11(S) .окси-1-(2 -пиридил)метил)пеницилланата в виде масла.

В спектре ЯМР (CDC13) наблюдают поглощение при 1,40 (с., ЗН); 1,68 (с., ЗН); 4,0 (ср., 1Н); 4,05 (дв.д., 1Н I=4 9 Гц) ° 4,55 (с., 1Н); 5,2 (с ° э 2Н)» 5 ° 22 (ср, 1H); 5ъ46 (д., 1Н, I=4 Гц); 7,3 (с °, 5H); 7,4 (ср., ЗН) и 8,5 (cp., 1Н) ppm.

В. Сульфон бензил 68-(1(R)окси-1(2 -пиридил)метил)пеницилланата.

30

227

29 1122

500 мг мета-хлорпербензойной кислоты добавляют к атмосфере азота к раствору 480 мг бензил 68- (1(К)окси-1(2 -пиридил) метил) пеницилланата в

40 мл метиленхлорида, охлажденного о до 0-5 С. После перемешивания в течение 1 ч растворитель удаляют в вакууме, а остаток обрабат.. вают равным объемом воды и этилацетата. рН устанавливают 7,2 насыщенным раство- (0 ром бикарбоната натрия, а затем добавляют достаточное количество бисульфита натрия, чтобы получить отрицательный тест крахмал — иодид.

После этого выделяют водный слой и 15 добавляют .свежий этилацетат, рН повышают как и раньше, до 8,2. Этилацетатный слой выделяют, промывают обратной струей раствора бикарбоната натрия и солевого раствора и вы- 20 сушивают над сульфатом магния. После удаления растворителя получают

480 мг масла, которое затем хроматографируют на 50 г силикагеля, используя в качестве элюента этилаце- 25 тат. Фракции 22-55 объединяют и растворитель удаляют в вакууме, в результате получают 125 мг продукта.

В спектре ЯМР (С1)С1,) наблюдают поглощение при 1,22 (с., ЗН); 1,50 (с., ЗН); 4,40 (с., 1Н); 4,79 (ср., 1Н); 4,80 (д., 1Н, I=4 Гц); 5, 18 (A8q, 2Н; I=12 Гц); 5,6 (ср., 1 );

7,2 (ср,, ЗН); 7,25 (с., 5H) и

8,1 (ср., iH) ppm.

В . Сульфон бензил 6В- (1(S)îêси — 1-(2 -пиридил)метил)пеницилланата.

Исходя из 250 мг бензил 68- (1($)ок) I си-1-(2 -пиридил) метил пенициллана3 та и 320 мг метахлорпербензойной кис-4 лоты в 25 мл метиленхлорида по примеру 123 получают 240 мг целевого продукта в виде твердого вещества с т.пл, 140 †145.!

В спектре ЯМР (CDC1 ) наблюдают поглощение при 1,23 (с., ЗН); 1,59 (с„, ЗН); 4,6 (с., 1Н);

4,8 (ср., 2Н); 5,3 (ABq, 2H, I=12 Гц);

6,95 (ср,, 1Н); 7,4 (с., 5H); 7,5 (ср,, 3Н) и 8,4 (ср., 1H) ppm. 50

С. Сульфон 68- (1(R)окси-1 †(2 -лиридил)метил)пенициллановой кислоты.

К суспензии 120 мг предварительно восстановленного 57-ного палладий-на карбонате кальция в 20 мл смеси ме- 55 танол-вода (1:1) добавляют 120 мг

Э сульфона бензил-66- (1(К)окси-1-(2 пиридил)-метил)пеницилланата, полученную смесь встряхивают в атмосфере водорода при начальном давлении

47 пси (3,3 кг/см ) в течение 30 мин.

Затем добавляют дополнительно 120 мг катализатора и пидрирование продолжают в течение 45 мин при 47 пси (3 3 кг/см ). Катализатор отфильтровывают, промывают смесью метанолвода и промывки и фильтрат объединяют. Метанол удаляют в вакууме, водный остаток экстрагируют этилацетатом. Водный слой высушивают вымораживанием, в результате получают 90 мг целевого продукта в виде кальциевой соли. В спектре ЯМР (D 0) кальциевой соли наблюдают поглощение при 1,50 (с., ЗН); 1,65 (с,,ЗН);

4,35 (с., 1Н); 4,70 (ср., 1Н);

5, 1с . (д., 1Н, I=4 Гц); 5, 65 (д ., 1Н, I=11 Гц); 7,7 (ср., ЗН) и 8,6 (широкий д., 1Н) ppm.

С . Сульфон 68- j1(S)окси-1 вЂ,(2

9 пиридил) метил) пенициллановой кислоты.

По примеру 9С исходя из 240 мг бензил6В- (1 (S) -окси-1 — (2 -пиридил) метил)пеницилланата и 480 мг палладий-на карбонате кальция в 20 мл метанольцой воды получают 170 мг кальциевой соли целевого продукта. !

Пример 10. Сульфон 68-ацетоксиметилпенициллановой кислоты, А. Сульфон бензил 68-ацетоксиметилпенициллановой кислоты. К раствору 500 мг сульфона бензил 68-оксиметилпеницилланата и 0,196 мл триэтиламина в 20 мл метиленхлорида, охлажденного до 0-5 С, добавляют

0,1 мл ацетилхлорида и 10 мг 4-диметиламинопиридина. После перемеши- ,вания в течение 20 мин растворитель удаляют в .вакууме„ этилацетат добавляют к остатку. Полученное твердое . вещество отфильтровывают, полученный фильтрат промывают последовательно водой, водой при рН 1,0, насыщенным раствором бикарбоната натрия и солевым раствором. Органическую фазу высушивают над сульфатом магния и растворитель удаляют в вакууме до получения 600 мг продукта, которое имеет вид масла.

В спектре ЯМР (CDC1 ) наблюдают поглощение при 1,30 (с., ЗН); 1,59 (с., 3); 2,1 (с., ЗН); 4,2 (ср., 1Н);

4,5 (с., 1Н); 4,6 (ср., 2H);

3,65 (д., 1Н); 5э 22 (АВс1ь 2Нь

I=1? Гц) и 7,4 (с., 5H) ррш.

7 32

260 мг целевого продукта в ниде бело> го твердого вещества.

В Спектре ЯМР (CDC1 и DMCO-Р6) наблюдают поглощение при 1,4 (ср., 3H); 2,35 (ср., 2H); 4,2 (ср.,1Н);

4,39 (с., 1Н); 4,60 (ср., 2Н) и

4,63 (д., 1Н, I=4 Гц) ppm.

Пример 12. Сульфон 68-бензоилоксиметилпенициллановой кислоты.

А. Сульфон бензилбензоилоксиметил. пенициллановой кислоты. К раствору

300 мг сульфона бензил 68-оксиметилпеницилланата и 0,11 мл триэтиламина в 25 мл метиленхлорида, охлажденного до 0-5" С, добавляют 0,094 мл бензоилхлорида и 10 мг 4-диметиламинопиридина. После перемешивания на холоде в течение 30 мин раствор промывают последовательно водой, водой при рН 1,0, насыщенным раствором .бикарбоната натрия и солевым раствором. Органическую фазу высушивают над сульфатом магния и растворитель удаляют в вакууме. Остаток хроматографируют на 20 г силикагеля, используя в качестве элюента смесь толуол-этилацетат (8:1). фракции

15-30 объединяют и концентрируют в вакууме, в результате получают

280 мг продукта в виде масла:

В спектре ЯМР (CDC1 ) наблюдают поглощение при 1,26 (с.,ЗН)g 1,53 (с., ЗН); 4,2 (ср., 1H);р 4,57 (с., 1Н); 4,79 (д., 1Н, I=4 Гц); 4,9 (ср., 2H); 5,2 (ABq, 2Н, I=12 Гц)р

7,4 (с., 5H); 7,5 (ср., ÇH) и

8,2 (ср., 2Н) ррш.

В. Сульфон 68-бензоилоксиметилпенициллановой кислоты. К суспензии

270 мг предварительно восстановленного 5 -ного палладий-на карбонате кальция в 15 мл смеси вода-метанол (1:1) добавляют 270 мл сульфона бензил-68-бенэоилоксиметилпенициллаиовой кислоты, полученную смесь встряхивают в атмосфере водорода при исходном давлении 50 пси (3,5 кг/см ) в течение 40 мин. Катализатор отфильтровывают и метанол выпаривают.

Оставшийся водный слой экстрагируют этилацетатом, затем высушивают вымораживанием, в результате получают кальциевую соль продукта, 200 мг.

В спектре ЯМР (О, О) кальциевой соли наблюдают поглощение при 1,5 (с., ÇH) 1,б (с., ÇH); 4,8 (ср.,ÇH)gó

5,1 (д., 1Н, I=á Гц); 7,6 (ср.,ÇH) ,и 8,0 (ср., 2Н) ррщ.

В. Сульфон 68-стеароилоксиметилпенициллановой кислоты. По примеру

10В исходя из 776 мг сульфона бен45 зил 68-стеароилоксиметилпенициллана-. та и 880 мг 5 -ного палладий-на кар бонате кальция в 25 мл смеси метанол — вода (1:1) получают 524 мг кальциевой соли целевого продукта.

Кальциевую соль последовательно сус50 пендируют в 200 мл этилацетата и

200 мл воды и обрабатывают достаточным количеством б н. соляной кислоты до достижения рН 2,0. Этилацетатный слой выделяют, промывают обрат55 ной струей солевого раствора и высушивают над сульфатом магния. После удаления растворителя получают

31 112222

В. Сульфон 68-ацетоксиметилпенициллановой кислоты. К суспензнн

600 мг 5 .-ного палладич-на карбонате кальция, предварительно восстановленной в 20 мл смеси вода - водород до 50 пси (3,5 кг/см ) в течение

20 мин, добавляют. 600 мг сульфона бензил 68-ацетоксиметилпенициллановой кислоты. Полученную смесь встряхивают в атмосфере водорода при пер- 1Î воначальном давлении 50 пси (3,5 кг/см ) в -течение 45 мин. Затем катализатор отфильтровывают и промывают смесью метанол — вода. Фильтрат и промывки объединяют и высуши- 15 вают вымораживанием, и результате получают 360 мг целевого продукта в виде кальциевой соли.

В спектре ЯМР (D,О) кальциевой :соли наблюдают поглощение при 1,5 (с., ÇH); 1,61 (с., ÇH); 2,18 (с., 3H); 4,25 (с., 1Н); 4,3 (ср., 1Н);

4,60 (ср °, 2Н) и 5,07 (д., 1H, I 4 Гц) ppm.

Пример 11. Сульфон 68-стеароилоксиметилпенициллановой кислоты.

А. Сульфон бензил 68-стеароилоксиметилпеницилланата. Исходя из 500 мг сульфона бензил 68-оксиметилпеницилланата 430 мг стеароилхлорида, 0,196 мл триэтиламина и 10 мг 4-диметиламинопиридина по примеру 10A получают 784 мг целевого продукта в виде масла.

В спектре ЯМР (CDC1 ) наблюдают поглощение при 1,4 (ср., ЗН); 2,4 (ср., 2Н); 4,2 (ср., 1H); 4,52 (с., 1Н); 4,60 (ср., 2Н); 4,63 (д., 1Н, I=4 Гц); 5,22 (ABg, 2Н, I=12 Гц) 4О и 7,4 (с,, 5H) ppm.

33 1122

II p и м ер 13. Сульфон 6В-4 аминобензоилоксиметилпенициллановой кислоты.

А. Сульфон бензил-63-4 -нитробензоилоксиметилпеницилланат. В атмосфере аргона 264 мг 4 -нитробензоилхлорида и 10 мг 4-диметиламинопиридина добавляют к 500 мг сузьфона бензил 66-оксиметилпеницнлланата и

0,196 мл триэтиламина в 20 мл метиленхлорида, охлажденного до 0-5 С.

После перемешивания на холоде в течение 30 мин реакционную смесь промывают последовательно водой, iaopoA при рН 1,0, насыщенным раствором бикарбоната натрия и солевым раствором. Органическую фазу высушивают над сульфатбм магния и растворитель удаляют в вакууме, в результате получают 657 мг продукта в виде полутвердого вещества.

В спектре ЯМР (CDC1,) наблюдают поглощение при 1,33 (с, ÇH); 1,58 (с,, ÇH); 4,3 (ср., 1Н);4,58 (с.,1Н);

4,8 (д,, 1Н, I=4 Гц); 4,9 (ср., 2Н)р

5,23 (ABq, 2Н, I=12 Гц); 7,39 (с., 5H) и 8,2 (с., 4Н) ppm.

В. Сульфон 6В-4 -аминобензоилоксиметилпенициллановой кислоты. К суспензии 650 мг предварительно восстановленного 5%-ного палладий-на карбонате кальция в 20 мл смеси вода метанол (i: 1) и 10 мл тетрагидрофурана добавляют 650 мг сульфона бензил 68-4 -нитробензоилоксиметилу пенициллановой кислоты, полученную смесь встряхивают в атмосфере водорода при начальном давлении 50 пси (3,5 кг/см ) в течение 1 ч. Отрабо— танный катализатор отфильтровывают, 40 остаток распределяют между этилацетатом и водой. Водный слой выделяют и высушивают вымораживанием, в результате получают 560 мг продукта в виде кальциевой соли.

В спектре ЯМР (Р, О) кальциевой соли наблюдают поглощение при 1,5 (с,, ЗН); 1,6 (с., ЗН); 4,39 (с., IÍ); 4,70 (ср.,3H); 5,1 (д., 1Н, I=4 Гц); 6,78 (д., 2Н, I=9 Гц) и

7,8 (д., 2Н, I.=9 Гц) ppm.

П р и м ер 14, Сульфон 68-4 толилсульфонилоксиметилпенициллановой кислоты.

А, Бензил 68-4 -толилсульфонилок- 55 р симетилпеницилланат. К 1,24 r 4-толилсульфонилхлорида в 3 5 мл пири— дина, охлажденного до О С в атмосфе8

227 34 ре аргона, по каплям добавляют

800 мг бензил 68-оксиметилпеницилланата в 1,5 мл пиридина. После перемешивания на холоде в течение 2 ч добавляют 0,80 мл воды и перемешивание продолжают в течение 30 мин при о

0 С. Реакционную смесь добавляют к

30 мл воды и рН устанавливают 1,0 разбавленной соляной кислотой. Водный слой экстрагируют диэтиловым эфиром, органическую фазу выделяют и промывают последовательно 1,2 н. соляной кислотой, водой и солевым раствором. Органический слой высушивают над сульфатом магния и выпарива. ют до масла (841 мг), которое хроматографируют на 100 г силикагеля, используя в качестве элюента смесь хлороформ-этилацетат (10:1), Фракции 10-25 объединяют и растворитель удаляют в вакууме, в результате получают 680 мг продукта.

В. 66-4 -толилсульфонилоксиметил7 пенициллановая кислота. К суспензии

680 мг предварительно восстановленного 5%-ного палладий-на карбонате кальция в 20 мл смеси метанол-вода (1:1) добавляют 680 мг бензил-63-4 толилсульфонилоксиметилпеницилланата, восстановление продолжают при

49 пси (3,45 кг/см ) в течение

30 мин, Затем добавляют дополнительно 680 мг катализатора и реакцию продолжают еще в течение 30 мин. Катализатор отфильтровывают и метанол выпаривают из фильтрата. Водный остаток экстрагируют этилацетатом, водный слой подкисляют до рН 2,0.

Для экстрагирования подкисленной водной фазы используют свежий этилацетат. Органическую фазу выделяют, высушивают над сульфатом магния и растворитель удаляют в вакууме, в результате получают 463 мг продукта в виде полутвердого вещества.

В спектре ЯМР (CDC1 ) наблюдают поглощение при 1,57 (с., ÇH); 1,6 (с,, ÇH); 2,37 (с., ÇH); 4, t (ср., 3H); 4,2 (с., 1Н); 5,4 (д., 1Н, I=4 Гц) и 7,6 (ABq, 4Н, I=10 Гц) ppm.

С. Сульфон 68-4 -толилсульфонилоксиметилпенициллановой кислоты.

20 мл воды добавляют к 460 мг 68-4 толилсульфонилоксиметилпенициллановой кислоты в 20 мл метиленхлорида и рН полученной смеси устанавливают раствором гидроокиси натрия 6,9, Водный

1122

35 слой выделяют, а органический слой экстрагируют далее водой (2x20 мл).

К объединенному водному слою и промывкам добавляют по каплям 238 мг перманганата калия в 5 мл воды, содержащей 0,16 мл фосфорной кислоты. За время реакции (45 мин) рН реакционной смеси поддерживают при

6,0-6 4 добавляя водную гидроокись.

Затем рН реакционной смеси устанав- lO ливают 1,5 Ьн. соляной кислотой и добавляют 20 мл этилацетата. После охлаждения смеси до 0 С добавляют о сразу 460 мг бисульфита натрия. рН устанавливают 1,5 6 н. соляной 15 кислотой, органическую фазу выделя ют, промывают обратной струей солевого раствора и высушивают над сульфатом магния. После удаления растворителя получают 300 мг продук- 20 та в виде пены.

В спектре ЯИР (CDCl ) наблюдают поглощение при 1,45 (с., ÇH); 1,65 (с., ÇH); 2,45 (с., ЗН); 4,4 (cp., 3H); 4 42 (С., 1Н); 4 8 (д., 1Н, 1=4 Гц) и 7,6 (ABq, 4Н, 7=10 Гц) ppm, Пример 15. 68-метилсульфонилоксиметилпенициллановая кислота.

А. Бензил 68-метилсульфонилоксиметилпеницилланат. К охлажденному раствору (-10 С) 800 мг бензил 68о оксиметилпеницилланата и 0,55 мл . триэтиламина в 25 мл метиленхлорида добавляют 194 мг метиленсульЬонилхлорида. После 1 ч перемешивания реак 35 ционную смесь промывают последовательно водой, водой при рН 1,0, насыщенным раствором бикарбоната натрия и солевым раствором. Органическую фазу высушивают над сульфатом магния и 4о выпаривают досуха, в результате получают 650 мг целевого продукта.

В. 68-метилсульфонилоксиметилпенициллановая кислота. К суспензии

300 кг 5 -ного палладий-на карбона- 45 те кальция, предварительно восстановленного водородом при давлении 47 пси (3,3 кг/см ) в течение 15 мин., в 20 ми смеси метанол-вода (1:1) добавляют

300 мг бензил 68-метилсульфонилокси- 5О метилпеницилланата, восстановление продолжают в течение 30 мин при

47 пси (3,3 кг/см ). Затем добавляют дополнительно 300 мг катализатора и восстановление продолжают еще 55

30 мин. Отработанный катализатор отфильтровывают и метанол из фильтрата удаляют в вакууме. Водный оста227

36 ток экстрагируют этилацетатом, рН водного слоя устанавливают 2,0 с помощью Ь н. соляной кислоты. Подкисленный водный слой экстрагируют свежей порцией этилацетата, органический слой выделяют и промывают обратной струей насьпценного солевого раствора. Органический слой высушивают над сульфатом магния и выпаривают, в результате получают 269 мг целевого продукта в виде масла.

В спектре ЯИР (CDCl ) наблюдают поглощение при 1,56 (с., ЗН);

1.68 (с ° э ÇH) Зэ06 (с, ЗН); 411 (ср,, 1Н); 4,41 (с., 1Н); 4,52 (ср., 2Н); 5,47 (д., !Н, ?=4 -Гц) и 8,3 (с., 1Н) ppm.

Пример 16. 68- (1($)окси-3фенилпропил)пенициллановая кислота.

К суспензии 244 мг 5Х-ного палладийна карбонате кальция, предварительно восстановленного водородом при

50 пси (3,5 кг/см ) в течение

20 мин, в 20 мл смеси метанол-вода (1:1) добавляют 244 мг бензил 68-f1(S) окси-3-фенилпропил) пеницилланата (при|мер 11В), полученную смесь встряхивают в атмосфере водорода при начальном давлении 52 пси (3,66 кг/см ) в течение 1 ч. В это время добавляют дополнительно 244 мг катализатора, и гидрирование продолжают в течение

1 ч. Затем снова добавляют 244 мг катализатора и восстановление продолжают еще в течение 1 ч. Катализатор отфильтровывают и метаном удаляют. в вакууме. Водный остаток экстрагируют этилацетатом и затем подкисляют до рН 1,8 6 н. соляной кислотой. Подкисленный водный слой экстрагируют свежим этилацетатом, органическую фазу выделяют, промывают обратной струей солевого раствора и высушивают над сульфатом магния. После удаления растворителя при понижен,ном давлении получают 127 мг целевого продукта, т.пл. 135-137 5 С. о

В спектре ЯИР (CDCl, DMCO-Dg) наблюдают поглощение при 1,57 (с °, ЗН); 1,59 (с., ЗН); 1,8 (ср., 2Í);

2,8 (ср., 2Н); 3,6 (д.д., I=10,4 Гц)„

4,0 (ср., 1Н); 4,13 (с °, 1Н); 5,4 (д., 1Н, I=4 Гц) и 7,2 (с., 5H) ppm.

Пример 17. 68-(1(К)окси-3фенилпропил)пеиициллановая кислота.

К суспензии 369 мг 5Х-ного палладийна карбонате кальция, предварительно восстановленного водородом m .

1122

Таблица 1

Антибиотик

Ингибирование гидролиза 8-лактамазы, 7 (источник

В-лактамазы) Ингибитор н (o) и

2** (Е cloacae

67В009) I

Пенициллин С

HOCH - **

11.4

52.0

77.0

2*** 28.2

С Н СО СН вЂ” ***

2 2

Ампициллин

65.6

4-Н2 NC6Н1 С02 СН2сн,(сн ) со,сн—

51.3

15. 9

СНЗ С02 СН2

100

o„(R)

Н0

«i!«

37

52 пси (3,66 кг/см2) в течение

20 мин, в 20 мл смеси метанол-вода (1:1) добавляют 369 мг бензил-68-$1(R) окси-3-фенилпропил)пеницилланата (пример П В), полученную смесь встрякивают в атмосфере водорода при давлении 52 пси (3,66 кг/см ) в течение 1 ч. Каждый час добавляют порцию катализатора по 370 мг с последующим установлением давления 1О

52 пси (3,66 кг/см2). Спустя час после последнего добавления катализатора его отфильтровывают, метанол удаляют из фильтрата. Водный остаток экстрагируют этилацетатом, а затем 15

227 38 подкисляют до рН 1,5 бн. соляной кислотой. добавляют свежий зтилацетат к подкисленной водной фазе, выделяют органический слой, промывают его солевым раствором и высушивают над сульфатом магния. После удаления растворителя в вакууме получают 110 мг целевого продукта с т.пл. 131-135 С. о

В спектре ЯИР (CDCl2 DMCO-Ö ) наблюдают поглощение при 1,53 (с., ЗН); 1,65 (с., 3H); 1,8 (ср., 2Н);

2,8 (ср., 2H) 3,5 (дв.д., I=9,4 Гц);

4,1 (ср., 1Н), 4,3 (с., 1Н); 5,3 (д., 1Н, I=4 Гц) и 7,3 (с., 5H) ppm.

39

1122227

Ингибитор

99.4

34.0

100

100

97.8

100

97.6

100

НОСК вЂ” **

Антибиотик

Ампйциллин

Пенициллин Г

Реп С (33 м) Ампициллин

Ампициллин (2) CHJ

Н0 с н, (3)

СН— ф ф

Н0 (R}

CsHs

Но

CgHg сЯ—

Н0 ()

С6 6

ВО (2) С н „. -СНф

1 снз „, (R) СН—

@зс (Б)

СК— ф

Продоюпкение табл. 1

Ингибирование гидролиза В-лактамазы, Х (источник

В-лактамазы) (Staph, aureus

01А400)

39.3

78,8

98 ° 3

42!!22227

4l!!родолжение таб . 1

Антибиотик

Ингибитор н (ф!!

1 ОФ N С02Н

2 100

2 ** 100

92. 1

1 00 84. !

СН СО СН вЂ”

59. 7

35.2

Ампициллин

14. 1

11.2

С Н СО СН

4-Н NC Ч СО СН ->!***

2 6 4 г г.

СН (CH )„

„„(s)

/ . H0 (R) ь

\ . НО

cgHg (s) CH— яо (в) ,СН—

ЯО

C6 4 "; сн — (R)

ЯО (s) С Я СН—

Н0 (R)

С НЯ " " „сн/

НО

Ингибирование гидролиза В-лактамазы, Е (источник

В-лактамазы) 1122227

43

Антибиотик

Ингибитор

20

2 * (Kleb. ph.

53АО79) HOCH **

Ампициллин

81.2

100

100

НОСИ -**

Пенициллин G

21.7

93.4

98.8

HOCH -****" з

Ампициллин

2*" *** (Е. со1

51A129) 92.1

95.7

100

100

Концентрация антибиотика 33 мкМ

** Концентрация

*** Концентрация

**** Концентрация **** Концентрация

s)

Сан5 . - СН—

HO сн,,СН—

HO ингибитора 1,0; 16,5; 66 мкМ ингибитора эдесь и далее 66 мкМ ингибитора 16,5 мкМ ингибитора 67; 1,0; 16,5; 66 мкМ

Продолжение табл. 1

Ингибирование гидролиэа В-лактамаэы, и (источник

6-лактамаэы) 2** (Pseud. aer.

52А104) 46

1122227

Таблица 2

1 б \

Активность CP-50 in vitro, MIC*

Микроорганизм

CP-50,575 + ампициллин

СР-50,575** Ампициллин

Staphylococcus aureus

01А400

)200

3,12

Citzobacter diverus

70С031

200

200

Escherichia cali

51А129

)200

12,5

Pseudomonas aerupinosa

52А104

100

>200

>200

Klebsiella pneumoniae

53А079

6,25

100

Proteus morganii

57GO01

100

) 200

Serratia marcescens

63А095

6,25

200

200

Kntегоbacter

cloacae 67B009

12,5

200

100

Я О, ** CP 50 ü 5 75 = д()(ц 8 CH$ из

""со н

* MIC †.минимальная ингибирующая концентрация

1122227

48

Таблица 3

Агент перорально подкожно ноан

)100

)100

CP-50,575 100

)100

17,!

* PD — доза, защищающая 50Х испытуемых животных

Составитель 3. Латыпова

Редактор О. Колесникова Техред Л.Микеш Корректор Л. Пилипенко

Подписное

Заказ 8010/46 Тираж 409

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д, 4/5

Филиал П1П! "Патент", r. Ужгород, ул. Проектная, 4

Оа

s ся, сн, "" со,н

Ампициллин

СР-50,575 + ампициллин (1:1) Активность CP-50,575

in vivo против Staph.

aureus 01А400, PD* о мг/кг, при введенйи