Способ получения бис-эфиров метандиола с пенициллином и 1,1- диоксидом пенициллановой кислоты

 

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ БИС-ЭФИРОВ МЕТАНДИОЛА С ПЕНИЦИЛЛИНОМ И 1,1-ДИОКСИДОМ ПЕНИЦИЛЛАНОВОЙ КИСЛОТЫ формулы Н Н н-сн,-соян -4 ш: . о о сн, Y сн, 5x5- 0 C-l R о где R - фенил или феноксигруппа, отличающийся тем, что соединение формулы Н Н -,, VT Т. V. H,N снз Q --14-- /с-о п о о 0 ri V f«W i vS-s4- 3 т рснз S к-J.,,f.- с-о 0 в о подвергают ацилированию реакционноспособным производным карбоновой кислоты формулы ю N9 ГО R-CH,j-COOH, где R имеет указанные значения 00 при охлаждении в среде инертного растворителя.

СОЮЗ GOBETCHHX

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПИГИ ЛИН

R-CH -СООН, ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР

re ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И <ЛМ ЫТИй (21) 3274747/23-04; 2921352/23-04 (62) 2921352/23-04 (22) 27.04.81 (23) 08.05.80 (31) 039539 (32) 16.05.79 (33) США (46) 30.10.84. Бюл. Р 40 (72) Эрик Кливлэнд Бигхэм (CHlA) (71) Пфайзер Инк. (США) (53) 547.789.61.07(088.8) (56) 1. Патент СССР 9 976852, .кл. С 07 D 499/68, 13.0"-.79.

2. Патент США - 353 1470, кл. ?60-239. 1, опублик. 1970. (54)(57) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ БИС-ЭФИРОВ

МЕТАНДИОЛА С ПЕНИЦИЛЛИНОМ И 1 1-ДИОКСИДОМ ПЕНИЦИЛЛАНОВОЙ КИСЛОТЫ формулы Н H

- :З,ФСцз

В-СН -Сомв

ОФ M ИФФ С вЂ” О . 3;-

В

0,Su„„1122228 51 .. С 07 Р 499/00; С 07 9 499/46; где R — фенил или феноксигруппа, отличающийся тем, что соединение формулы

Я Н

2- :Я;" 3

Н2И- сн м "с- о Q"- ñí, I

О подвергают ацилированию реакционноспособным производным карбоновой кислоты формулы где R имеет указанные значения, при охлаждении в среде инертного растворителя.

Ф 11222

Изобретение относится к способу получения новых производных пенициллина, а именно бис-эфиров метандиола с пенициллином и 1, 1-диоксидом пенициллановой кислоты, обладающих антибактериальной активностью.

Известен способ получения обладающих антибактериальной активностью .бис-эфиров метандиола с пенициллином и 1,1-диоксидом пенициллановой кислоты формулы I5

0 0 н= сН СНЗ

S ф 3

«снз

О.- М "" С вЂ” 0

II 25

0 где RI — фенил или и-оксифенил;

R — D-аминогруппа или D L-кар2 боксигруппа, заключающийся в том, что соединение 30

-.формулы

0 0 - (-"сн, подвергают ацилированию реакционноспособным производным карбоновой кислоты формулы (ЕЕЕ)

R сн2 соонэ где R имеет указанные значения, при охлаждении в среде инертного растворителя.

45 Соединения формулы (Е) обладают антибактериальной активностью in vivo в случае млекопитаюпщх. Для оценки активности соединение формулы (Е) вводят, например, мьшим, зараженным

50,предварительно острым инфекционным заболеванием, путем внутрибрюшинного введения стандартной культуры, патогенных бактерий. Величина дозы культуры бактерий при заражении выбиралась таким образом, чтобы мыши получали 1-10 LD . В конце испытаний оценивалась активность соединения по количеству оставшихся в

H Н

Ь 2 З,,,СНэ в;ж-сокн - -"сн, R2 О M "С 0

II

6 9

Снг Q ñí, О C 0 .И

0 где R — фенил или и-аксифенил;

R — D-азидогруппа, защищенная

D-аминогруппа или защищенная D L-карбоксигруппа, подвергают каталитическому гидрогенолиэу или гидролизу (1 .

Цель изобретения — получение новых бис-эфиров метандиола с пенициллинами, расширяющих арсенал средств воздействия на живой организм.

Поставленная цель достигается основанным на известной реакции ацил28 1 лирования 6-аминопенициллинов Я способом получения бис-эфиров метандиола с пенициллином и 1,1-диоксидом пенициллановой кислоты формулыХ

H Н

g,, СНз

Н2 3

0Ф М C 0

И

0 где R — - фенил или феноксигруппа; который заключается в том, что соединение формулы 3.

И И

= S „.CH3

НР свЗ

" C — О

0 з 11 живых мышей, которые были заражены бактериями и которые, кроме того, получили соединение формулы (I).

Соединения формулы (I) можно вводить орально (р.о.) и подкожно (Я.с).

Активность предлагаемых антибактериальных соединений in vivo делает их подходящими для контроля бактериального заражения млекопитающих, включая и человека. Указанные соединения могут использоваться для контроля инФекций, вызываемых бактериями к которым чувствителен организм человека. После введения соединения формулы (I) в организм млекопитающего оно распадается на соответствующий пенициллин и 1,1-диоксид пенициллановой кислоты. При этом образующийся 1,1-диоксид пенициллановой кислоты играет роль ингибитора бета-лактамаэы и увеличивает антибактериальную активность соответствующего пенициллина. Соединения формулы (I) могут использоваться, в частности, для контроля инфекций, вызываемых бактериями штамма Staphylococcus aureus.

Для определения чувствительности штаммов Staphyloc.aureus по отношению к отдельным соединениям формулы (I) может быть использован тест in vivo. По другому способу для этой цели определяют минимальпуе концентрацию (МКИ), при которой происходит ингибирование.

Для определения используются сердечно-мозговая вытяжка (СМВ) на агаре и приспособление для повторного заражения. Для получения стандартного прививочного материала культуру, выдержанную в пробирках в течение ночи, разбавляли в

100 раз (10000-20000 клеток в примерно 0,002 мл помещали на поверхность агара; 20 мл СМВ агара на чашку). Для определения использовали 12 2-кратных разбавлений испытуемых соединений с начальной концентрацией лекарственного препарата 200 мкг/мл. Отдельные колонии при контроле чашек Петри после вы0 держки их в течение 18 ч при 37 С не учитывались. В качестве критерия восприимчивости (МКИ) испытуемого организма принимали ту минимальную концентрацию соединения, при которой наблюдалось полное подавление роста (при оценке невооруженным глазом).

22228

З5

4

При использовании предлагаемых антибактернальных соединений в случае млекопитающих, в частности человека, они могут вводиться в организм как сами по себе, так и в.смеси с другими антибиотиками и/или фармацевтически приемлемыми носителями или разбавителямн. Выбор того или иного носителя или разбавителя зависит от способа введения препарата в организм. Так, например, прн оральном введении антибактериальных препаратов последние могут использоваться в виде таблеток, капсул, лепешек, порошков, сиропов, эликсиров-, водных растворов и суспензий и других формах, принятых в фармацевтической практике.

Соотношение между активным веществом и носителем в препарате зависит естественно от химической природы, растворимости и стабильности активного вещества, а также предлагаемой дозировки. В таблетках в качестве носителя обычно используют . лактозу, цитрат натрия и соли фосфорной кислоты. Кроме того, при изготовлении таблеток обычно используются диспергаторы, например крахмал, и смазывающие вещества, такие как стеарат магния, лаурилсульфат натрия и тальк. В капсулах для орального применения в качестве разбавителя можно испольэовать лактоэу и высокомолекулярные полиэтиленгликоли, например полиэтиленгликоли с молекулярным весом 2000-4000. В случае использования для орального введения водных суспензий активный компонент смешивают с эмульгаторами и диспергирующими добавками. При желании в препараты можно вводить вкусовые и ароматиэирующие добавки.

Для парентерального введения обычно готовят стерильные растворы .ак- тивного вещества, буферируя их соответствующим образом и устанавливая нужное рН. В случае внутривенного введения необходимо контролировать общую концентрацию растворенных веществ для того, чтобы обеспечить получение изотонического раствора.

Необходимая дневная доза для приема не отличается существенно от других, используемых на практике пенициллиновых антибиотиков. Вели" чина ее может изменяться в зависимости от возраста, веса и реакции

112

Составитель 3. Латыпова

Редактор А. Долинич Техред Т.Фанта Корректор A. Зимокосон

Заказ 8010/46 Тираж 409 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", r. Ужгород, ул, Проектная, 4 его на лекарство, а также от природы и тяжести заболевания. При оральном применении предлагаемых соединений дневная доза составляет 20100 мг/кг веса пациента, а при парентеральном применении — 10-100 мг/кг.

Обычно дневная доза вводится н несколько приемов. В отдельных случаях величина дозы может выходить из указанных пределов.

Результаты испытаний показали, что ИКИ для соединений формулы (I) составляет 0,39 мкг/мл против штамма

Staphylococcus aureus 01A005 и

12,5 мкг/мл протин штамма Staphyloсоссцн aureus 01A400, причем штамм

01А400 не поддается действию пенициллина С и пенициллина Ч.

П р и и е р 1. 1„1-диоксид-6 (2-фенилацетамидо)пеницилланоилоксиметил пеницилланат.

К перемешинаемому раствору 4,62 r

1,1-диоксида б-аминопеницилланоилоксиметил пеницилланата в 25 мл хлороформа добавляют 1,50 моль триэтиламина. Смесь охлаждают до 0 С и добавляют к ней по каплям раствор

1,55 г 2-фенилацетилхлорида в 10 мл хлороформа при 0 С. Образующуюся

0 смесь перемешивают в течение 5 мин

Q о при 0 С, затем 30 мин при 25 С. Растворитель затем отгоняют н вакууме а остаток распределяют между зтил2228 Ь ацетатом и водой с рН 8. Слой этилацетата отделяют, промывают водой, высушивают с помощью Na SOq и упаривают в вакууме, в результате чего получают целевой. продукт.

В ИК-спектре (таблетка KBr) име. ется поглощение при 1783 см=1. В спектре ЯИР (CDC1 ) имеются следующие максимумы поглощения: 7,4(синглет), 6,3(дуплет), 5,9(синглет), 5,8-5,3(мультиплет),, 4,65(триплет), 4,45(синглет), 3,65(синглет), 3,45 (дуплет), 1,62(синглет) и 1,481,4(мультиплет).

Пример 2. 1, 1-диоксид 6 - .

-(2-феноксиацетамидо)пенициллано.илоксиметил пеницилланат.

Указанный продукт получают путем ацилирования 1,1-диоксида 6 -амино/ пеницилланоилоксиметил пеницилланата хлористым 2-феноксиацетилом аналогично примеру 1.

В ИК-спектре (таблетка KBr) име25 ется максимум поглощения при

1786 см . В спектре ЯИР имеются сле-.

"1 дующие максимумы поглощения (CDC1g)

7,4(синглет), 5,85(синглет), 5,45 (синглет), 5,05(синглет), 4,6(триплет), 4,43(синглет), 4,4(синглет), 3,45(дуплет), 1,62(синглет), 1,48 (синглет), 1„44{синглет) и 1,4(син лет) .