Способ получения производных аминоэтанола или их солей

Авторы патента:

C07C215/60 - причем цепь состоит из двух атомов углерода, расположенных между аминогруппами и шестичленным ароматическим кольцом или конденсированной циклической системой, содержащей такое кольцо

A61P11/08 - бронходилататоры

A61K31/137 - арилалкиламины, например амфетамины, эпинефрин, салбутамол, эфедрин

.Способ получения производных аминоэтанола общей формулы ОН

СОЮЭ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

09) OD

К 0 (21) 3308460/23-04 (22) 08.07.81 (31),8022440; 8116440 (32) 09.07.80; 29.05.81 .(33) Великобритания (46) 07. 12. 84- Бюл . Ф 45 (72) Отто Агне Торстен Олссон, Лейф Аке Свенссон и Кйелл Ингвар

Леопольд Веттерлин (Швеция) (71) Актиеболагет Драко (Швеция) (53) 547.233.07(088.8) (56) 1. Патент США У 4011258, ка. 260-479, опублик. 1977. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

АМИНОЭТАНОЛА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ (57),Способ получения производных аминоэтанола общей формулы где R вЂ” - трет.бутил, циклобутил, 1-: метилциклобутил, I

R вЂ” бензоил, замещенный в поло жении 4 или 5 гидроксилом, алкилкарбонилоксигруппой, содержащей 1-4 атома углеро3(Я) С 07 С 91/34//А 61 К 31/13 да н алкильной части, или алкоксикарбонилом, содержащим 1-3 атома углерода в алкоксильной части, в положении 4, или их солей, о т л и ч а ю щ и йвЂ” с я тем, что соединение общей фор- . мулы где R u R имеют указанные значения, И

R вЂ” водород или защитная группа, такая как бензил,, подвергают восстановлению в присутствии палладия на угле с последующим, в случае неббходимости, снятием защитных групп и выделением целевого продукта в свободном виде или в виде, соли.

Приоритет по признакам:

09.07.80 при R вЂ” трет.бутил.

29.05.81 при R вЂ” циклобутил, 1-метилциклобутил.

1128

НО

1-1н,-N H ! „

Н"

Изобретение относится к получению новых производных аминоэтанола, / обладающих бронхоспазмолитической активностью в частности к способу получения производных аминоэтанола общей формулы где R вЂ” трет.бутил, циклобутил, 1-метилциклобутил; ()

R вЂ” бензоил замещенный в полоУ 15 жении 4 или 5 гидроксилом, алкилкарбонилоксигруппой, содержащей 1-4 атома углерода в алкильной части, или алкаксикарбонилом, содержащим 1-3 атома углерода в алкоксильной части, в положении 4, или их солей.

Известны производные аминоэтанола, обладающие бронзоспазмолитичеекой активностью, в частности

1-(3,5-дипивалоилоксифенил)-2-(трет, (I амино)- этанол, который получают, в частности, восстановлением соответствующего карбонильного соединения (1$ .

Целью. изобретения является получение новых производных аминоэтанола, срок бронхоспазмолитической активности которых превьппает срок активности известных соединений.

Поставленная цель достигается способом получения производных аминоэтанола приведенной общей формулы 1, основанным на известной

40 реакции и заключающимся в том, что соединение общей формулы 11

Ф где R u R имеют указанные значения, 50

К вЂ” водород или защитная группа, такая как бензил, подвергают восстановлению в присутствии палладия на угле с последующим, в случае необходимости, снятием защитных групп и выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.

831 2

Пример 1. Получение гидрохлорида 1 вЂ” (3,5-бис-(4-пивалоилоксибензоилокси)фенил)-2-трет.бутиламиноэтанола.

Расвтор 118,2 r гидрохлорида

3,5 -бис-(4-пивалоилоксибензоилокси) -2-N-бензил-трет.бутиламиноацетофенона в 1000 мл этанола гидрируют при давлении 345 кПа в течение 4 дней в присутствии 3 г палладиевого катализатора на угле (20X Pd) и 1 .мп бензилхлорида.Катализатор фильтруют, фильтрат упаривают и перекристаллиэовывают из простого диэтилового эфира.

Выход 35,3 г (ЗЗЕ).

Рассчитано, Е: С1 5 3.

Найдено, 7: С1 5,4.

Чистота по жидкостной хроматографии под давлением 99,57.

ЯМР 3 ч/милл.: 1,4 18Н(синг.), 1,5 9Н(синг.), 3,2 2Н(м), 5 6

1Н (м); 7,7 11Н (м). (CDC1q, тМС) .

Пример 2. Получение гидроГ I хлорида 1- Г3,5-бис-(4-изобутирилоксибензоилокси)фенил)-2-трет.бутиламино" этанола.

Расвтор 100 г гидрохлорида 3,5

-бис(4-изобутирилоксибензоилокси)-2-N-бензил-трет.бутиламиноацетофенона в 600 мл этанола гидрируют при комнатной температуре и под давлением 345 кПа в течение 24 ч в присутствии 3 r палладиевого катали-. затора на угле (10X Pd). Катализатор фильтруют и фильтрат упаривают. Получают желтое масло, которое кристаллизуют из изопропилового спирта и простого диэтилового эфира.

Получаемый продукт растворяют в 700 мл этанола и к раствору добав ляют 1 мл бензилхлорида и 2 г палладиевого катализатора на угле (207 Pd) ° Затем смесь гидрируют при комнатной температуре и под давлением 345 кПа в течение 24 ч. Реакционную смесь перерабатывают тем же образом, что и в первом абзаце данного примера. Продукт перекристаллизовывают из изопропилового спирта.

Выход: 26,4 r.

Чистота по жидкостной хроматографии под давлением 987.

ЯМР S ч/милл.: 0,85 9Н (синг.), t,0 12Н (д); 1,6 CDgCOCDg, 2,45 2Н (м);

2,8 2Н (м), 5, 15 1Н (д), 5, 9 1Н (широкий), 7,35 11Н (м).

1128

3 (со сосо, тис).

Рассчитано, %: С1 5,5.

Найдено, %: С1 5,5.

Л р н м е р 3. Получение сульфата 1 в (3;5 бис-(4 вЂ” оксибензоилокси)фенил -2-трет.бутиламиноэтанола.

Г I li аствор 2,8 г сульфата 1- 3,5-бис-(4-бензилоксибензоилокси) фенил) -2-трет. бутиламиноэтанола в 150 мл метанола гидрируют при ком- 1р натной температуре и давлении

345 кПа в течение 18 ч в присутствии

0,5 r палладиевого катализатора на угле (107 Рс1). Катализатор фильтруют и остаток перекристаллизовывают из изопропилового спирта и простого диэтилового эфира.

Выход: 0,7 r.

ЯМР 3 ч/милл.: 0,95 9Н (с),,2,7 2Н (M), 2,9 CD OD, 2P

D OH 4,45, 4,85 1Н (м); 6,95

11Н (м) . (со оп)

Чистота согласно жидкостной хроматографии под давлением 96,57..

П р и м е.р 4. Получение сульфата г i r

1 вЂ” 3, 5-бис-(4-пивалоилоксибензоилок- . си) фенил)-2-циклобутиламиноэтанола.

Раствор 2,2 г гидрохлорида 3,5

> г

-бис-(4-пивалоилоксибензоилокси)-2- 30

-циклобутиламиноацетофенона в 75 мл, этанола гидрируют при 45 С и давлении 370 кПа в течение 18 ч в присутствии 0,4 г палладиевого катализатора на Угле (107. Pd) .После фильтрации 35 катализатора фильтрат упаривают досуха. Получаемое при этом масло распределяют между простым этиловым эфиром и 107.-ным раствором карбоната натрия. Эфирную фазу сушат над суль- 40 фатом магния, фильтруют и упаривают досуха. Получаемый кристаллический остаток растворяют в этаноле и затем подкисляют до рН 5,5 этанольной серной кислотой. После упаривания остаток 45 перекристаллизовывают из изопропанола и простого этилового эфира.

Выход 1,4 г.

Чистота по жидкостной хроматогра- 50 фии под давлением 99,37.

ЯИР (CDCQ .8 ч/милл,: 1,36 18Н (с);

1,5-4,0 9Н (широкий м), 5,65 1Н (м),"

7,65 11Н (м).

Пример 5. Получение сульфата 55

1-(3,5-бис-(4-пивалоилоксибензоилокси) фенил)-2-(1-метил) -циклобутиламиноэтанола.

831 4

Расвтор гидрохлорида 3,5 -бисвЂ(4-пивалоилоксибензоилокси)-2-N-бензил(1-метил)-циклобутиламнноацетофенона в 100 мл этанола гидрируют при.50 С и давлении 345 кПа в течео; ние 18 ч в присутствии 0,3 г палладиевого катализатора на угле (107 Рй). Катализатор фильтруют и фильтрат упаривают досуха. Получаемый кристаллический остаток перекристаллизовывают из 25 мл сухого этилового эфира. Получают 0,3 г продукта с чистотой 79,27 (согласно жидкостной хроматографии под давлением) . Фильтрат упаривают досуха и остаток подщелачивают раствором карбоната натрия и экстрагируют простым этиловым эфиром. Эфирную фазу упаривают и остаток поглощают в этаноле с последующим подкислением до рН 5,5. Раствор упаривают и остаток растворяют в 20 мл теплового,изопропанола и раствору дают кристаллизоваться.

Первая кристаллическая фракция (0,3 г) имеет чистоту 917 (согласно жидкостной хроматографии под давлением), а вторая (0,1 г) -94,47 (согласно жидкостной хроматографии под давлением). При этом вторая фракция содержит 96% рассчитанного сульфатного йона $04.

ЯМР (DMCO) 6 ч/милл.:1,16 21Н (с), 1, 55 6Н (м), 2, 33 (DMCO); 2, 72 2Н (м);

4,80 1Н (м); 7,68 11Н (м) .

Пример 6. Получение 1- (3,5-бис(4-карбоксиметилбензоилокси)фенил1-2-трет.бутиламиноэтанола.

Раствор 1,5 г 3,5 -бис(4-карбоксиметилбензоилоксифенил)-2-N-бензил-трет.бутиламиноацетофенона в 50 мл этанола гидрируют при 50 С

0 и давлении 345 кПа в течение 24 ч в присутствии палладиевого катализа"тора на угле (107. Pd). Катализатор фильтруют, фильтрат упаривают досуха и кристаллический остаток перекристаллизовывают из изопропанола.

Выход: 0,3 г. Чистота согласно жидкостной хроматографии под давлением: 97,57.

Рассчитано, :.Ci 6,05.

Найдено, 7:,С1 5,7

ЯИР 5 ч/милл.: 0,9 9Н (с) 2,8

2Н (и), 3,45 6Н (с), 4,25 (С0.5ОН) ", 4,55 1Н(м); 6,8 ЗН (м), 7,7 8Н (м) (сп оп). б

1128831

Продолжение табл. 1

Сравне5 ние 1

9,5

8,0

Время, через которое повьппение частоты сердцебиений составляет менее

10 биений в 1 мин, ч

Исследуемое соединение

Пример 4

Сравнение 1

И с

22 р

Сравнение данных табл.2 свидетельствует о том, что новое соединение примера 4 имеет дольший срок бронхо55 спазмолитической активности, чем известные соединения.

12,5

Пример 1

12,1

13 4

Фармакологические опыпы.

А. Исследуемые соединения растворялись в 8 мл дистиллированной воды и орально давались собакам весом

13-18 кг при помощи трубки с последующей дачей 8 мл воды. За ночь до начала эксперимента собакам не давался корм.

Кровь. бралась из подкожной вены плеча передней ноги при помощи вакуум.10 трубок. К крови добавлялся ингибитор эстеразы, диизопропилфторфосфат, пробы центрифугировались при

5 С с последующим определением содержания тербуталина в плазме. Со- 1S держание тербуталина в сыворотке указывает на степень бронхоспазмолитической активности исследуемых соединений (исследуемые соединения, являющиеся сложными эфирами известного 20 торгового продукта тербуталина, гидролизуют до тербуталина в плазме).

Исследуемые соединения давались в количестве, обеспечивающем содер- 25 жание тербуталина в сыворотке, равное по меньшей мере 2 нг/мл.

Это содержание должно сохраняться по меньшей мере в течение 6 ч для обеспечения эффективной бронхо- Зр спазмолитической активности.

В качестве сравнения применялись известные соединения, 1-(3,5-дипивалоилоксифенил)-2-(трет.бутиламино)этанол (сравнение 1) и торговый продукт тербуталин Y вЂ” 1-(3,5-диоксифенил)-2-трет.бутиламиноэтанол (сравнение ti).

Для каждого исследуемого соединения определялся срок эффективной 4р бронхоспазмолитической активности в часах.

Исследуемые соединения и результа-, ты опыта сведены в табл.1.

Таблица 1

Данные табл.1 свидетельствуют о том, что новые соединения имеют дольший срок эффективной бронхоспазм литической активности, чем известные соединения.

Б. Исследуемые соединения растворялись в 8 мл дистиллированной воды и орально давались собакам весом

13-18 кг при помощи трубки с последующей дачей 8 мл воды. Исследуемые соединения давались в дозах, обеспечивающих бронхоспазмолитичесI кую активность. При этом до и после дачи исследуемых соединений измерялась частота сердцебиений в 1 мин.

После дачи исследуемых соединений наблюдалось повышение частоты сердцебиений и определялось время, через которое повьппение частоты сердцебие- ний составлялось менее 10 биений в 1 мин. Чем дольше срок повьппенной частоты сердцебиений, тем дольше срок активности исследуемых соединений. В качестве сравнения .применялись те же известные соединения, что и в опыте 1.

Результаты опыта сведены в табл.2.

Таблица 2