Способ получения производных цефалоспорина или их солей с щелочными металлами

 

Способ получения производных . цефалоспорина общей формулы CH-COHH-t- h 1f IIH , io cooH KI где R; - метил или карбоксиметил, Rj - атом водорода или оксигруппа , независимо друг от друга атом водорода или оксигруппа , причем не менее, чем две группы из j- ок-. сигруппа, или их солей с щелочными металлами, отличающийся тем, что соединение общей формулы S-V К СНг-зЛ Л СООН RI СП где R, и R имеют указанные значения, s. Rj-R - независимо друг от друга атом водорода или ацетоксигруппа , причем не менее, чем две группы из Rj-Rij ацетоксигруппа , подвергают .гидролизу а водном pacjворе основного характера при 0-50 С с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в ви-де соли с щелочньм металлом.

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИН

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К l1ATEHTY к5

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ЛО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ (21) 3" 38648/23-04 (62) 2938351/23-04 (22) 29.09.81 (23) 25.06 ° 80 (31) 79631 (32) 26. 06. 79 (33) Япония (46) 07,12. 84. Бюл. Ф 45 (72) Есимаса Матида, Исао Сайто, Сейитиро Номото, Сигето Неги, Такео

Канаи, Киосуке Китох, Канемаса Кацу, Юкио Охиа и Такесу Karacy (Япония) (71) Эйсам Ко., ЛТД (Япония) (53) 547. 869. 1. 07 (088.8) (56) 1. Патент СНА В 4028355, кл. 260-243 С, опублик. 1977.

2. Патент СССР по заявке

У 3450441/23-04, кл. С 07 D 501/36, 1978. (54) СПОСОБ. ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

ЦЕФАЛОСПОРИНА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ С ЩЕЛОЧНЫМИ МЕТАЛЛАМИ, (57) Способ получения производных . цефалоспорина общей формулы

R СН-СОАН-1-18,, . сн,- -,. ф

О Н о со СООН К .

l I

R O

3(Я) С 07 D 501/36 // А 61 К 31/545 где R< — метил или карбоксиметил, R, — атом водорода или оксигруппа, R -R - независимо друг от друга атом водорода или оксигруппа, причем не менее, чем, две группы из R — g — ок-, сигруппа, или их солей с щелочными металлами, отличающийся тем, что соединение общей формулы к2 3 CH CON H мН оФ л . Сн2- Амаяк .

0 т Q к, со соон all

Rq где R u R имеют укаэанные значения, К -R — независимо друг от друга

3 атом водорода или ацетоксигруппа, причем не менее, I f чем две группы из К -Rg— ацетоксигруппа, подвергают.гидролизу а водном растворе основного характера при 0-50 С с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли с щелочным металлом.

128838 2 заключающийся в том, что соединение формулы

RI

CON-CONH- СН-СОМН вЂ” (-1- (us)

iR54

К5

0 " CH -Rs

СООН (!)

rpe R4, R5, RI, R5, и и имеют Указанные значения

R6 — адетоксигруппа, причем группы

R6 занимают положения, указанные для R6 подвергают основному гидролизу в растворителе (2) .

Целью изобретения является полу. чение новых антибиотиков цефалоспоринового ряда, расширяющих арсенал средств с антимикробной активностью и обладающих низкими значениями мимимальной ингибирующей концентрации.

Эта цель достигается тем, что согласно способу получения производ25 ных цефалоспорина формулы (I) или их солей, основанному на реакции основного гидролиза сложных эфиров, который заключается в том, что соединение формулы

В5

К 7.сон-еонн-сн-сонн+ < 1 (5)ю К,, Q СН2 Я5

СООН

24

К5 атом водорода или метил, атом водорода или оксигруп40 па, оксигруппа и n = 2, причем обе группы связаны с соседними атомами углерода ядра и занимают положения от 2

45 до 4, когда Rq — атом водорода, или 3 и 4, когда R — метил, атом водорода или метоксигруппа, ацетоксигруппа или группа

50 формулы где К4

6 — S 1,3,4-тиадиазол-2-ил, 5-ме- 55 тил-1,3,4-тиадиазол-2-ил, 1,2,3-триазол-5-ил или 1-метилтетразол-5-ил, где R>

I 1

Изобретение относится к способу получения новых антибиотиков цефалоспоринового ряда, а именно производных цефалоспорина формулы

R СН-С01 Н р МН Ф Я СН2 в N N

К5 г СООН Rt

К, О где R — метил или карбоксиметил, R — атом водорода или оксигруппа, 1

R --R — - независимо друг от друга атом водорода или оксигруппа, причем не менее,чем две группы из К -К вЂ . оксигруппа, илй их солей с щелочными металлами, которые обладают противомикробными средствами и могут найти применение в медицине.

Цефалоспорины являются антибиотиками широкого спектра действия (1J .

Известен способ получения производных цефалоспорина формулы

СН-СОЯН вЂ” 1-

ЯН ™ r СН2 S .N +

О

СО . COOK . RI (i5 ) R< и R имеют указанные значения

Э

R, -R4 — независимо друг от друга атом водорода или ацетоксигруппа, причем не менее, 1 чем две группы из R --R з ацетоксигруппа, подвергают гидролизу в водном растворе основного характера при 0-50 С о с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде солей с щелочным металлом.

Предлагаемые соединения проявляют превосходную противомикробную активность и являются эффективными не . только против грам-положительных бактерий, но также и против грам-отрицательных бактерий, в частности они обладают эффективностью против таких бактерий, как Pseudomonas aeruginosa, Serratia marcesceus, Frotens дюгяап11 и т.п., которые вызывают трудно излечимые инфекции.

3 1

Предлагаемые соединения при испытании на токсичность проявляют низкую токсичность. Например, величины острой токсичности (ЕЙ О вЂ” доза, вызывающая 50Х смертности мышей при пероральном введении) для .соединений натриевая соль 7Р-(П-2-(6,7-диоксихромон-3-карбоксамидо)-2-фенилацетамидо -3- ((1-метилтетразол-5-ил)тио метил -3-цефем-4-карбоновой кислоты и натриевая соль 7 -(П-2-(6,7-диоксихромон-3-карбоксамидо)-2-(4-оксифенил)ацетамидо -3- (5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)тиометил -3-цефем-4 карбоновой кислоты выше 5 г/кг.

Дозировка предлагаемого соединения при использовании его в качестве противомикробного медикамента может изменяться от 2 до 300 мг/кг в сутки, предпочтительно от 10. до

100 кг/кг в сутки. Это лекарство может назначаться перорально в виде порошка, гранулы, таблетки, капсулы, сиропа и т.п . пли парентерально в виде инъекции, суппозитория и т.п.

Порошки, гранулы, таблетки и капсулы могут быть получены при использовании таких сред для лекарства, как лактоза, крахмал, белый сахар, глюкоза, кристаллическая целлюлоза и т.п., распределителей., таких как крахмал, кольциевая соль карбоксиметилцеллюлозы, карбонат кальция, декстрин и т.п., связующих, таких . как поливиниловый спирт, этилцеллюлоза, арабская камедь, смола трагакант, оксипропилцеллюлозы, и смазывающих веществ, таких как стеарат кальция, стеарат магния, тальк топо

Сиропы могут быть приготовлены при использовании подслащивающих веществ (белый сахар, сорбитол, глюкоза, фруктоза и т.п.), распределителей и загустителей (арабская кадмедь, трагакант, натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы, метйлцеллюлоза, аргинат натрия и т.п.).

Препараты для инъекций могут быть получены при использовании изотони: ческих средств — глюкоза, хлористый натрий, сорбитол и т.п., и в случае необходимости — суспендирующих средств, поверхностно-активных ве-.

-ществ и т.п. Преимущественно препараты для инъекций могут находиться в виде порошка, который может растворяться до введения.

128838 4

Суппозиторий может быть получен при использовании основания, такого как масло какао, полиэтиленгликоль, "Уайтпсол" (торговый знак, фирма

5, Динамит- Нобель-АГ") и т.п. и, в

L случае необходимости поверхностноУ .активного вещества.

Пример 1. 7Л-(П-2-(6,7-Ди10 оксихромон-3-карбоксамидо) -2-фенилацетамидо) -3- ((1-метилтетразол-5-ил) тиометил1 -З-цефем-,4-карбоновая кислота. а) 6,7-Диацетоксихромон-З-карбо15 нилхлорид. Смесь 18,4 г (60 ммоль)

6,7-диацетоксихромон-3-карбоновой кислоты, 450 мл бензола, 8,6 r (72 моль) тионилхлорида и 3 мл диметилформамида кипятят с обратным холодильником в течение часа и охлаждают до комнатной температуры. После прибавления 300 мл и -гексана собирают полученный осадок и получают

17,6 г целевого соединения.

ИК-спектр (нуджол, cM ): 1780, 1755, 1660, 1625. б) 7Р-1П-2-(6,7-Диацетоксихромон-3-карбоксамидо)-2-фенилацетамидо)—

-3- ((.1-метилтетразол-5-ил) тиометил —

-3-цефем-4-карбоновая кислота.

К перемешиваемой суспензии 516 мг (1, 12 моль) 7P-(D-2-амико-2-фенилацетамидо)-3- ((1-метилтетразол-5-ил)тиометил,-3-цефем-ч-карбоновой

З5 кислоты в 5 мл этилацетата при 0 С прибавляют по каплям 5 мл 1 М раствора N,О-бис-(триметилсилил)ацетамида в дихлорметан е. Раствор перемешивают 20 мин при О С, затем прибавляо

4р ют.325 мг (1 моль) хлорангидрида кислоты, описанного в (а), в 5 мл дихлорметана. После перемешивания о в течение 4 ч при 0 смесь разбавляют 300 мл этилацетата, промывают

45 20 мл воды, 2 раза по 20 мл 0,5 н. соляной кислоты, 2 раза по 20 мл воды и 2 раза по 20 мл насыщенного рассола, сушат над сульфатом магния и вжаривают, растворитель. Остаток

5р тщательно растирают с этиловым эфиром, получают 575 мг целевого соединения, выход 77Х. Т. пл, 200?40 С (с разл,).

Найдено, Х: C 50,99, Н 3,83, 55 N 12,95.

С, H IN.,0 „8

Вычислено, Х: С 51,25, Н 3,63, N 13,08.

1128

Э

ИК-спектр (нуджол, см ): 1780, 1760, 1662, 1615., ЯМР-спектр (8, ЛМСО - d ) 2.35 (ЗН, с), 2,37 (ЗН, с), 3,53 (1Н, д .

j 18Гц), 3,71 (1Н, д, j = 18 Гц), 3,94 (З.Н., с), 4,22 (18, д, j = 13 Гц), 437 (18, д, j =13 Гц), 503 (1Н, д, 1. =5Гц), 5 77 (1Н, дд, j 8Гц, 5 Гц), 5,.84 (1Н, д, 1 = 8 Гц), г

7,2-7,6 (5H, м), 7,88 (1Н, с), 8, 08 (1Н, с), 9, 04 (1Н, с), 9, 76 (1Н, д, j, 8 Гц), 1013 (1Н, д, j

= 8 Гц). в) Натриевая соль соединения (б)

Растворяют 525 мг (0,7 ммоль) сое- 15 динения, описанного в (б), в смеси

5 мл ацетона и 3 мл диметилформамида, туда же прибавляют 0,5 М раствор

2-этилгексаноата натрия в 1,4 мл этилацетана, потом 20 мл смеси 1:1 этилацетата и этилового эфира. Отфильтровывают осадок, промывают раст-. вор смесью 1:1 этилацетата и этилового эфира, сушат и получают 355,мг целевого соединения, выход 66Х. Т.пл.

205 С (с разл.) .

Найдено, Ж: С 46,27, Н 3,45, N 10,44.

Cg2Hz6NgN 0< S2

Вычислено, : С 49,80, Н 3,40t j 3p ,N 12,71 °

ИК-спектр (нуджол, см ): 1/70, 1670, 1620, г) 7P-)D-2-(6,7-Диоксихромон-3-карбоксамидо)-2-фенилацетамидо -3- ((1-метилтетразол-5-ил)тиометил) -335

-qeheM-4-карбоновая кислота.

Прибавляют 518 мл 1 М раствора бикарбоната:натрия к смеси 200 мг (0,259 ммоль) соединения, описанного в (в), в 15 мл воды, полученную смесь оставляют при комнатной температуре на 43 ч. Устанавливают рН этого раствора равным 2 с помощью 1

1 н. соляной кислоты и экстрагируют

200 мл этилацетата. Экстракт промы45 вают водой и насыщенным рассолом, сушат над сульфатом магния. Выпаривают растворитель и остаток тщательно растирают с этиловым эфиром, получают .34 мг целевого соединения, 50 выход 787. Т.пл. 225-245 С (с разл.). о

Найдено, Х: С 47,54, Н 3,37, N 12,70.

С2 Нр Ж(О Бъ

Вычислено, Х: С 50,52, Н 3,48,,55

N 14,73, ИК-спектр (нуджол, см ): 1780, 1710, 1630.

838 б

ЯМР-спектр (о, ДМСΠ— d ): 3, 52 ,(1H, д, j = 17 Гц), 3,70 (1Н, д, 17 Гц), 3,94 (ЗН, с),. 4,20 (1Н, д, 13 Гц), 4,37 (1Н, д, j 13 Гц), 5,02 (1Н, д, j = 5 Гц), 5,74 (1Н, дд, j = 8 Гц, 5 Гц), 5,84 (1Н,.д, j = 8 Гц), 7,00 (1Н, с), 7,2-7 6 (5Н, м), 7,44 (1Н, с) 8,87 (1Н, с), 9,52 (1Н, д, j = 8, Гц) 10,40 (1Н, д, j =8Гц).

II р и м е р 2, 7Р jD2-(678-Триоксихромон-3-карбоксамидо)-2-(4 оксифенил)ацетамидо) -3- ((1.-метилтетразол-5-ил)тиометил)-3-цефем-4-карбоновая кислота.

Перемешивают при комнатной температуре смесь 100 мг 7(3-(Р-2-(6.,7,8-триацетоксихромон-3-карбоксиамидо)-2-(4-оксифенил)ацетамидо)-3- (1-метилтетразол5-ил) тиометил) -3-цефем-4-карбоновой кислоты, 210 мг дигидропирана и следовые количества

«1-толyолcyльфокиcлоты в метиленхлориде в течение 2 ч, затем удаляют растворитель. Остаток растворяют в

24 кп смеси 1:1 этанола и воды, содержащей 101 мг бикарбоната натрия, перемешивают смесь при 50 С в тече6 ние 40 мин. Смесь охлаждают на ледяной бане, прибавляют 15 ип 0,25 н. соляной кислоты и перемешивают полученную в результате смесь 30 мин.

Отфильтровывают осадок, растворяют в 80 мл метанола, содержащего 3 мг

l.4-толуолсульфокислоты, и смесь всю ночь перемешивают при комнатной температуре. Удаляют растворитель и остаток распределяют межДу этипаце- . татом и водой. Органический слой последовательно промывают водой и расрассолом, сушат над сульфатом магния и удаляют растворитель. Остаток тщательно растирают с эфиром, получают

70 мг целевого продукта в виде твердого вещества. Т. пл. 196—

202",С (с разл.) ..

ИК-спектр,(нуджол, см 1 ): 1770, 1655, 1610.

ЯМР-спектр (О ДМСΠ— й6): 3,53 .(1H, д, j 17 Гц), 3,67 (1Н, д j

17 Гц), 3,92 (ЗН,с), 4,19 (1Н, д, 14 Гц), 4,37 (1Н, д, j = 14 Гц), 5,00 (1Н, д, j 5 Гц), 5,63 — 5,81 (2Н, м), 6,71 (2Н, д. ) 10 Гц), 7,03 (1Н, с), 7 25 (2Н, д. j

10 Гц), 8,87 (1Н, с), 9,37 (1Н, д, j = 10 Гц), 9,42 (1Н, с), 9,75 (1Н, широкий синглет), 9,90 (1Н широкий

1128838

7 синглет), 10,15 (1Н, широкий синглет), 10,26 (1Н, д, j = 8 Гц)..

Пример 3. 7Р-(1)-2(6,7,8-Триоксихромон-3-карбоксамидо)-2-(4-оксифенил)ацетамидо) -3- ((1-карбокси- 5 метилтетразол-5-ил)тиометил -3-цефем-4-карбоновая кислота.

Смесь 100 мг 7Д-(D-2-(6,7,8-три- ацетоксихромон-3-карбоксамидо)-2-(4-оксифенил)ацетамидо) -3- ((1-кар- 10 боксиметилтетразол-5-ил)тиометил)—

-3-цефем-4-карбоновой кислоты, 1 мл дигидропирана и следовые количества ,0 -толуолсульфокислоты в метиленхлориде перемешивают при комнатной тем- 15 пературе 2 ч и удаляют растворитель.

К остатку прибавляют 30 мл. смеси 1: 1 этанол и воды и 56 мг бикарбоната натрия, смесь перемешивают при 50 С

4 ч. После охлаждения смесь выли- 20 вают в разбавленную соляную кислоту, собирают образовавшийся осадок, по„.лучают 20 мг целевого продукта.

Т.пл. 212-220 С (с разл.).

ИК-спект (нуджол, см " ): 1770, 25

1660, 1610.

ЯМР-спектр (о, ДМСΠ— сааб): 3,423,48 (2Н, м) . 4,18 (1Н, д, j = 13 Гц), 4,43 (1Н, д, j = 13 Гц), 4,97 (1Н, д, j = 5 Гц), 5,27 (2Н, с), 5,57 — эп 5,80 (2Н, м), 6,74 (2Н, д, j = 8 Гц), 7,06 (1Н, с), 7,25 (2Н, д, j= 8 Гц), 8,85 (1Н, с), 9,47 (1Н, д, j — 10 Гц), i0,25 (1Н, д, j = 8 Гц).

II р и м е р 4. Динатриевая соль

7Р-(0-2-(6,7-диоксихромон-3-карбокс- амидо)-2-(4-оксифенил) ацетамидо)-3(1-карбоксиметилтетразол-5-ил)тиоЮ метил) -3-цефем-4-карбоновой кислоты.

Прибавляют по каплям 3,0 мл 1 н. 4о метанольного раствора гидроокиси натрия к охлажденной на льду суспензии 0,806 r 7 - (D-2-(6,7-диацетоксихромон-З-.карбоксамидо)-2-(4-оксифенил) ацетамидо-3- ((1-карбоксиметилтетразол-5-ил)тиометил) -3-цефем-4-карбоновой кислоты в 40 мл метанола и перемешивают смесь при 0 С 2 ч °

К реакционной смеси прибавляют

3,7 мл 1 н. метанольного раствора уксусной кислоты, полученную в результате смесь концентрируют примерно до 2 мл. Прибавляют 30 мл этанола к остатку и отфильтровывают осадок.

Осадок растворяют в 10.мл воды, к которой пб каплям прибавляют 5 мл изопропилового спирта при перемешивании. Отфильтровывают образовавшийся твердый продукт, получают

0,610 г целевого соединения, выход

807. Т. пл. 220-250 С (с разл.).

ИК-спектр (нуджол, см 1 ): 1760, 1655, 1605.

ЯМР-спектр (S, ДМСΠ— dg): 3,36 (1H, д, j = 18 Гц), 3,56 (1Н, д, j = 18 Гц), 4,17 (1Н, д, j = 12 Гц), 4,37 (1Н, д, j = !2 Гц), 4,66 (2Н, аирокпй синглет), 4,91 (1Н, д, j — 5 Гц), 5,5-5,8 .(2Н, м), 6.,73 (2Н, д, j, = 8,5 Гц), 6,96 (1Н, с), 7,25 (2Н, д, j = 8,5 Гц), 7,36 (1H, с), 8,78 (1Н, с).

Полученные в этих примерах соединения были испытаны на их антибактериальную активность xn vitro.

Минимальная ингибирующая концентрация (МИК) была определена методом стандартных разбавлений на агаре

Японского Общества хемотерапии.

Соединения растворяли в подходящих растворителях (стерилизованная вода для натриевых солей и ацетон:вода (1:1) для свободных кислот. Были сделаны серийные двукратные разбавления.

Смешивают 1 мл аликвотов каждого разбавления в 9 мл агара Мюллера

Хинтона в чашкАх Петри, чтобы получить агаровые пластины, содержащие соединение в серийно разбавленных концентрациях. После отверждения ага ра пластины помещают в инкубатор при

37 С на 1,5-2 ч со слегка приоткрыО той крышкой для испарения ацетона с пластин, Выращивают тест-организмы в течео ние 18 ч при 37 С на триптиказ-соевом бульоне и разбавляют в солевом растворе до 1 10 колонии образующих единиц в 1 мл. Наносят петлей суспензию каждой клетки на агаровую пластину, упомянутую выше и инкубио руют пластины при 37 С в течение 18 ч

18 ч прежде, чем определять МИК.

В качестве этанола для сравнения используют следующие известные цефалоспориновые антибиотики: цефоперазон

7-(Э-2-(4-этил-2,3-диоксо-1-пиперазинкарбоксамидо)-2-(4-оксифенил)-ацетоамидо1 -3- (1-метил-1Н-тетразол-5-ил)-тиометил)- 3-цефем-4-карбоксилат натрия; цефазолин — 7-(1-(1Н)-тетразолилацетамидо) 3-, (2(5-метил-1,3-4-тиадазолил) тиометил| вЂ,3-цефем-4-карбоновая кислота, цефтизоксим— (6R, 7R)-7- (L)-2-(2-имино-4-тиазоi0

9 1128838 лин-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо) -8,-оксо-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)окт-2-ен-2-карбоксилат натрия, моксалактам — (6К, 7R)-7- (2-карбокси-2-(4-оксифенил)ацетамидо);-7-метокси-3- 5 — ((1-метил -1Н-тетразол-5-илтио)метил)-8-оксо-5-окса-1-азабицикло(4,2, 0)окт-2-ен-2-карбоновая кислота, динатриевая соль.

Сравнительные данные по МИК (мг/мл) для предлагаемых соединений и известных приведены в таблице.

Пример ток мг;

Соединение примера 3-б 250

Кристаллическая целлюлоза

Кальциевая соль карбоксиметилцеллюлозы 38

С те ар ат к аль ция 2

Таблетки готовят, используя указанный состав.

5. Состав для табле80

209-Р

S. aureus

ЕК-6

К.pnenmonige

EP-14

Prot.

morganu

Е$-75

Ser.

marcoscens

EP-172

Ps.

alruginosa

N14I

Е.coli

Соединение

Цефоперазон 1,56

12,5

0,2

2, 13

0,2

)100

>100

>100

1,56

1,56

0,4

Цефазолин

K0t1

12,5

3,13

„0,1

Цефтизоксим 0,8

6,25

0,1.

3,13

Моксалактам 1,56

0,2

0,2

Пример

«<0,1

0,4

0,8

0,4

1,56

60,1

0,8

3,13 (0, 1 0,1

3,13

0,8

0,8

0,8

12,5

« 0,1

12,5

0,8

0,4 (0,1

3,13

Составитель З.Латьпщва

Текред А.Бабинец Корректор М.Розман

Редактор А.Шишкина

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4

Заказ 9095/46 Тираж 409 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР п6 делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5