Способ получения 3-тиовинилцефалоспоринов или их солей с щелочными металлами или их аддитивных солей с азотсодержащими органическими основаниями

 

Способ палучетм 3-тиовинилцефалоспоринов общей фсфнулы Н,Я $ .6, СОЯИт-f 1 . 4 « ЩоД-НуД- 5 - « dOOR , 0R, в виде син-изомеров, где RJ- 1,3,4-тиадиазолил-2, свободный или замещенный в положении 5 метилом, дианетиламинометилом или ацетипаьшноТ етнлом ,, 1-метил-З-карбометоксн-1 ,2,4-триазолш1-5, тетразолил-5 , замещенный.в положении , 1 метилом, оксиэтилом, формилметилом или ацетиламиноэтилом, 2-пиридил-1-оксид 6-метил-З-пиридазинш1-|-оксидили 5,6- -диoкco-1,4,5,6-тeтpaгидpo-t ,2,4-триазин-З-ил, замещенный в положении 4 2-оксипропилом , тиазолидин-2-нлметилом , группой общей формулы -СИ, - СН, - R, где Ri - ОКСИ-, формилокси-, метоксиметилтио-р ацетилаМино-, ацетилокси-, карбамоилокси-, карбметоксиамино-, аминоацеТИЛ-ОКСИ- , метансульфонамидоамнноцетамидоили метилуреидо-радикал , группой общей формулы -CHj - СИ - Ry где .R оксии R -формилили оксиметил-радикал , или группой формулы В - CHj - СИ RTJ где R - оксииминоили метоксиимкнорадикал в виде смеси . и анти-изомеров; Rj - атом водорода, метил, винил или цианометил; Rj - атом водорода или сложнозфир ная занятная группа, такая как бензгидрил, или их солей с щелочными металлами или их аддитивных солей с азотсодержа1ф{ми органическими основаниями отличающийся тем, что соединение общей формулы Д (у)п H«H-T-rS ( VтI . (lOORV

I .СОЮЗ СОВЕТСНИХ

COWVNII

РКМЗУЬЛИК

ОФ ОИ

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К IlATEHTY — СН вЂ” СН вЂ” R г г (g)n

HRN - (.Н-СН-g Вг, ООВ, ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ OOOP

ПО ДЕЛАМ И306РЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ (21) 2925202/23-04 (22) 21.05.80 (31) 7913095; 792687; 8000978 (32) 23,05.79; 09.11.79; 17.01.80 (33) Франция (46) 15. 12.84. Бюп. В 46 (72) Даниель Фарж, Пьер Ле Руа, Клод Мутоннье, Жан-Франсуа Пейронель (франция) (71) "Рон-Пуленк Эндюстри" (Франция) (53) 547.869. 1.07(088.8) (56) 1. Патент СССР 1г 791246, кл.,С 07 D 501/06, 1976. (54) СИОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 3-ТИОВИНИЛЦЕФАПОСПОРИНОВ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ С ЩЕЛОЧНЫМИ

МЕТАЛЛАМИ ИЛИ ИХ АЦДИТИВНЫХ СОЛЕЙ

С АЗОТСОДЕРЖАщиМИ ОРГАНИЧЕСКИМИ ОСНОВАНИЯЯ4. (57) Способ получения 3-тиовинилцефалоспоринов общей формулы f

H N И- к-Ф-Иг

1 о coos „ в виде син-изомеров, где Š— 1,3,4-тиадиазолил-2, свободный или замещенный s положении 5 метилом, диаметиламиноо метилом или ацетиламинометилом„ 1-метил-3-карбометокси-1,2,4-триазолил-5, тетразолил-5, замещенный.в положении

1 метилом, оксиэтилом, формилиетилом или .ацетиламиноэтилом, 2-пиридил-1-оксид,:6-метил-3-пиридазинил-1-оксид или 5,6--диоксо-1,4,5,6-тетрагидроy(gg С 07 0 501/06, 501/24 //

// А 61 К 31/

-1, 2 ° 4-триазин-З-ил, замещенный в положении 4 2-оксипропилом, тиазолидин-2-илметилом, группой общей формулы где R — окси-, форжлокси-, метоксиметилтио-, ацетилаъмно-, ацетилоксн-, карбамоилокси-, карбметоксиамино-, аминоацетил-окси-, метансульфонамидоаминоцетамидо- илн метилуреидо-радикал, группой общей формулы

-СН -СН-R г 5 г

О

I е

Е6 где .R — окси- и R -формнл- или окси5 6 метил-радикал, или группой формулы — СН вЂ” СН = R г тг где R — оксиимино- или метоксиимнноT радикал в виде смеси сини анти-изомеров;

К вЂ” атом водорода, метил, винилили цианометил;

R — атом водорода или сложноэфирная защитная группа, такая как бенэгидрил, или их солей с щелочными металлами или нх аддитивных солей с аэотсодержащнмн органическими основаниями, о т л и ч а ю щ н и с я тем, что соединение общей формулы Д

1130167 и

N — OFр где R имеет указанные значения;

R — сложноэфирная защитная груп"

I па, такая как бензгидрил, ип Оили 1, подвергают взаимодействию с кислотой общей формулы Щ.

RsHN ф

Д вЂ” - -coон в виде син-изомера, 1 где R, — метил, винил, цианометил или з.ащитная группа, такая как тритил;

R8 — защитная группа, такая как тритил, или с ее реакционноспособным производным в среде инертного органического растворителя в присутствии органического основания при температуре от -55 С до комнатной и полученный о продукт, когда n=1, переводят в продукт, где п О, восстановлением треххлористым фосфором, в полученном продукте удаляют группу, защищающую аминогруппу, и в случае необходимости удаляют группу, защищающую окси-и/или карбокси-группу, и выделяют целевой продукт в виде свободной кис. лоты или ее соли с щелочным металлом или ее аддитивной соли с азотсодержащим органическим основанием.

Приоритет по при s накам

23.05.79 при В.4-1,3,4-тиадиазолил-2, свободный или замещенный в положении 5 метилом или ацетиламиномети" лом, тетразолил-5, замещенный в поло" жении 1 метнлом или оксиэтилом.

Изобретение относится к способу получения новых антибиотиков цефалоспоринового ряда, а именно 3-тиовинилцефалоспоринов или их солей с щелочными металлами или нх адцитивных солей с азотсодержащими органическими основаниями, которые могут найти применение в качестве противобактериальных веществ в медицине.

09. 11. 79 нри R -1,3,4-тиадиазо-. лил-2, замещенный в положении 5 диметиламиноэтилом, тетразолил-5, замезениый в положении 1 ацетиламиноэтилом, 2-пиридил-1-оксид, 6-метил-3-пиридазинил-1-оксид или 5 ° 6-диоксо-1,4,5,6-тетрагидро-1,2,4-триазин-З-ил, замещенный в положении 4 2-оксиэтилом, .2-метоксиэтилом, 2-ацетиламиноэтилом или аллилом ° 17.01.80 при R,;.-1-метил-2-карб- метокси-1,2,4-триазолил-5 или 5,6=

-диоксо-1,4,5,6-тетрагидро-1,2,4-триазин-3-ил замещенный в положении

4 2."-формилоксиэтилом, 2-ацетилоксиэтилом, формилметилом, 2-метилтиоэти- лом, 2-карбамоилоксиэтилом или 2-аминоацетилоксиэтилом.

21.05.80 при R -5,6-диоксо-1,4,5,6;

-тетрагидро-1,2,4-триазин-3-ил, замещенный в положении 4 тиазолидин-2-илметилом группой общей формулы .Э

-СН вЂ” СН -R

2 2 ф 2 где R< — карбметоксиамино-, метансульфонамидо- ° аминоацетающо-, или метилурендо-радикал, группой общей формулы

У

-СН вЂ” СН вЂ” R

l

5q

Нб где К -окси- и RgWормил или окси5 метил-радикал, или группой общей формулы

-СН2 - СН = К, где R>-оксиимино- или метоксииминорадикал в виде смеси син- и анти-изомеров.

Известен способ получения биологически активных 3-тиометилцефалоспоринов формулы

ВЙ2 б М

О

5 — с — с- ин

11 н .- си,- -а и 0

ОС,-С, п,„„„cnoA

1130167

10 (y)n

1 15 нгн ) — ).

20

30 в виде син-иэомеров, где R — Сг-С4 ацил, 2-метил-1,3,4-тиадиазолил или 1 — метилтетраэолил;

А — атом водорода или щелочного металла. или эквивалент органического амина, ацилированием 7-амино-3-тиометилцефалоспорина 2-(2-аминотиазолил-4)—

-2-Сг-С4алкоксииминоуксусной кислотой или ее реакционноспособным производным в среде растворителя в присутствии основания при температуре от -35 С до комнатной с выделео нием целевого продукта в виде свободной кислоты или соответствующей соли И .

Цель изобретения — получение новых соединений, расширяющих арсенал антибиотиков цефалоспоринового ряда.

Цель достигается основанным на известной реакции Н-ацилирования

7-аминоцефалоспорннов способом получения 3-тиовинилцефалоспоринов формулы 1

HgN

QJIÅ-(оганpl „,„г„ z, 6ooR3 г в виде син-изомеров, где RI-1,3,4-тиадиазолил-2, свободный или замещенный в положении 5 метилом, диметиламинометилом или

35 ацетиламинометилом, 1-метил-3-карбометокси-1,2,4-триазолил-5, тетразолил-5, замещенный в положении 1 метилом, оксиэтилом, формилметилом или ацетиламиноэтилом, 2-пиридил-1-оксид, 6-метил-3-пиридазинил-1-оксид или

5,б-диоксо-1,4,5,б-тетрагидро-1,2,4-триазин-3-ил, замещенный в положении 4 2-оксипропилом, тиазолидин-2-илметилом, группой общей формулы

-СН вЂ” СН вЂ” R

2 4т где R4-окси-, формилокси-, метокси-, метилтио-, ацетиламино- ° ацетилоксикарбамоилокси-, карбметоксиамино-, аминоацетилокси-, метансульфонамидо-, .аминоацетамидо- или метилуреидо-радикал, группой общей формулы (Н

Ь

55 где R — окси- и Г -формил- или окси5 ь метил-радикал, или группой формулы — СН вЂ” СН = R г ft где R — оксиимино- или метоксиимино-радикал в виде смеси син- и анти-изомеров;

R — атом водорода, метил, винил или цианометил;

R>- атом водорода или сложно эфирная зашитная группа, такая как бензгидрил, или их солей с щелочными металлами или их аддитивных солей с азотсодержащими органическими основаниями, согласно которому соединение общей формулы П где Ri имеет указанные значения

Ф

R> — сложноэфирная защитная группа, такая как бензгидрил, и n=0 или подвергают взаимодействию с кислотой общей формулы 3Х н,нн $ и с-соон .I

Ц

H— - 0R: .

2 в виде син-изомера, ( где R — метил, винил, цианометил, или защитная группа, такая как тритил9

RS — защитная группа, такая кЬк тритил, или с ее реакционноспособным производньвг, в среде инертного органического растворителя в присутствии органического основания при температуре от -55 С до комнатной и получен0 ный продукт, когда и = 1, переводят в продукт, где и = О, восстановлением треххлористым фосфором, в полученном продукте удаляют группу, защищающую аминогруппу, и в случае необходимбсти удаляют группу, защищающую окси-и/или карбокси-группу и выделяют це« левой продукт в виде свободной кислоты или ее соли с щелочным металлом или ее аддитивной соли с аэотсодержащим органическим основанием.

Когда кислоту формулы ф используют в свободном виде, процесс,проводят в среде такого органического растворителя, как диметилформамид, ацетонитрил, тетрагидрофуран, метиленхлорид, или хлороформ, в присутствии

S 1130 агента конденсации, такого как карбодиимид (например, дициклогексилкарбодиимид), N,N-к.арбонилдиимидазол или

2-этокси-1-этоксикарбонил-1, 2-дигидрохинолин. %

Удаление аминозащитных групп, например, тритильной, осуществляют путем обработки в кислотной среде.

Желательно использовать трифторуксусную кислоту, проводя процесс в. в 1п о температурном интервале 0-20 С, или испольэовать безводную либо водную муравьиную кислоту, а также п-толуолсульфокислоту либо метансульфокислоту в ацетоне или в ацетонитрипе при тем- 1 пературе кипения с обратным холодильником реакционной смеси. В этих условиях соединение общей формулы I может быть получено в форме трифторацетата, сольвата с муравьиной кислотой, 20 м-сульфоната, или п-толуолсульфоната, иэ которых аминная группа мажет быть высвобождена, например, иутем контактирования с ионообменной смолой или под действием органического основания.

Удаление групп, защищающих карбоксильную группу, например, бензгидрильной, осуществляют путем обработки в кислотной среде в укаэанных усло- З1 виях для удаления тритила, защищающего аминогруппу, причем в случае бенэгидрильной группы процесс можно осуществлять в.присутствии анизола.

Удаление групп,.защищающих оксим

35 и/или гидроксил, например, тритильной, осуществляют путем гидролиза в кислой среде (ацидолиза), например, трифторуксусной кислотой, муравьиной кислотой, воднбй или неводной, или п-толуолсульфокислотой.

В случае использования реакционноспособного производного кислоты общей формулы Щ может быть применен ее ангидрид, смешанный ангидрид или реактивный сложный эфир.Иожно также использовать тиоловый сложный эфир кислоты общей формулы К или галоидангидрид.

В случае использования ангид- 5О рида, смешанного ангидрида или галоидангидрида, который может быть получен in situ, осуществляют конденсацию в среде инертного органического растворителя, такого как простой эфир, например, тетрагидрофуран или диоксан, хлорированный растворитель, например хлороформ

16> 6 или метиленхлорид, амид, например диметилформамид или диметилацетамид, или кетон, например ацетон, или в смеси указанньи растворителей, в присутствии акцептора кислоты, такого как эпоксисоединение, например окись пропилена, или такого как азотсодержащее органическое основание, например пиридин, диметиламинопиридин, N-метилфорфолин или триалкиламин (в частности триэтиламин), или в водноорганической среде в присутствии щелочного агента конденсации, такого как бикарбонат натрия, и этот процесс осуществляют при темо пературе в интервале от -40 С до комнатной, после чего при желании осуществляюг восстановление S-окиси и Ри необходимости замену защитных групп атомами водорода..

В случае использования в качестве реактивного сложного эфира кислоты общей формулы Й или ее сложного тиолового эфира r.ðîöåññ. обычно осуществляют в присутствии триалкиламина (например, триэтиламнна) в органическом растворителе, гаком как диметилформамид,при температуре в интервале от 0 С до комнатной, после чего осуо ществляют восстановление, если это необходимо, образовавшейся S-окиси и затем замещение защитных групп атомами водорода.

Данные соединения могут быть также превращены в соли щелочных металлов или в аддитивные соли, обРазуемые с азотистыми основаниями, Эти соли могут быть получены путем химического взаимодействия металлического основания щелочного металла, аммониевого основания,или амина, с предложенными соединением, в соответствующем растворителе, таком как спирт, этиловый эфир или вода, или путем реакции обмена с солью органической кислоты. Образующая соль осаждается в некоторых случаях после выпаривания ее раствора и затем ее отделяют путем фильтрации, декантации или лиофилизации.

Новые соединения при желании могут быть подвергнуты очистке физическими способами, такими как кристаллизация или хромато.рафия.

Новые производные цефалоспорина и их фармацевтически пригодные соли обладают антибактериальными свойствами. Они обладают значительным дейкарбодиимида. Смесь перемешивают в течение 40 мин при 5 С, затем в тео чение 30 мин при 20 С и раствор фильтруют. К этому раствору, охлашденному до -30 С, добавляют раствор

4,32 г 7-амино-2-бензгидрилоксикарбонил-3 (2-(2-метил-1,3,4-тиадиазолил-5)-.тиовинил)-8-оксо-5-оксид-5-тио-1-азабицикло-(4,2,0)-октена-2 (смесь конформацией Е и Z) в 25 см метиленхлорида с добавкой 1 ° 25 см триэтиламина. Охлаждающую баню удаляют и смесь перемешивают в течение

1 ч 50 мин при 20 С. Затем этот рао створ выпаривают в вакууме (20 мм о рт.ст.) при 20 С, остаток растворяют в 300 CM этилацетата, последовательно промывают трехкратно 100 см воды, 100 cM 0,1 н.соляной кислоты, 2О 100 см 1Х-ного раствора бикарбоната натрия и двухкратно 100 см полунасыщенного водного раствора хлорида натрия, высушивают над сульфатом натрия и выпаривают досуха в вакуу2S ме (20 мм рт.ст.} при 20 С. Остаток о оседают на 30 г силнкагеля Merck (0,05-2 мм) и этот порошкообразный продукт загрухают в колонку, наполненную 130 г силикагеля Merck (0,05щ, 0,2 мм) (диаметр колонки 3 см, выамм сота 54 см). Злюнрование осуществляют последовательно смесями цикло гексан — этилацетат в объемном отношении 80-20 (500 см ), в объемном отношении 60-40 (1000 см ), в объемном отношении 40-60 (2000 см ) и в объемном отношении 20-30 (3000 см ), собирая фракции объемом 125 cMs

После выпаривания фракций 32-49 и

40 вакУУме (20 мм рт.ст.) при 20 С получают 3,2 r 2-бенэгидрилоксикарбонил-7-(2-метоксиимино-2-(2-тритиламинотиазолил-4)-ацетамидо .-3-(2-(2-метил-1,3;4-,тиадиазолил-5)-тиови45 нил)-8-оксо-5-оксид-5-тиа-1-аэабицикло(4,2,0)- октена-2, син-изомер (смесь конфигураций Е и Z) в виде .пены светло-коричневого цвета.

Н Н

7 1130167 8 ствием как в условиях п ч1уо, так

H 1n vitro на грам-полохительные и на грам-отрицательные бактерии.

В условиях in vitro продукты общей формулы (t) проявляют активное действие при концентрации 0 5—

15 мкг/см на штаммы стафилококков, чувствительных к пенициллину (St.

Aureus Smith), при концентрации в пределах 1-30 мкг/см на штаммы 1р стафилококков, стойких к пеницилли . ну-G (St. Aureus MBg) ° при концентрации 0,001-1 мкг/см на кишечную палочку (Escherichia coli, Souche

Monod, штамм Monod) и при концентрации 0,06-30 мкг/см на возбудитель пневмонии (KlebsieИа peumoniae) .

Кроме того, некоторые соединения проявляют активное действие при концентрации 0,01-30 мкг/ см на Proteus morganii u при концентрации

0,1-30 мкг/смз на Entегоbacter

acrogenes.

В условиях in vivo продукты общей формулы (Г) оказывают активное действие (как выявлено при испытаниях на мышах) на стафилококки

Aureus Smith (чувствительные к пени-. циллину С} при дозе 0,2-15 мг/кг в день путем подкохной инъекции и

-на кишечную палочку (Эшерихия, шт

Monad) при дозе 0,001"10 мг/кг в день путем подкоя ной инъекции.

Кроме того, доза LD продуктов общей формулы (1} находится в пределах от 1, 5 г/кг до значения, превышающего 2,5 r/êã, при введении мышам подкожно, Доза LD< известного антибиотика цефалоспоринового ряда — цефалексина 1, 6-4, 5 r /êã .

В примерах 1-7 представлены продукты в соответствии с номенк.".атурой в. журнале Chemical Abstracts.

Все укаэанные цефалоспориновые производные имеют стереохимическую конфигурацию, представляемую следующей частичной конфигурацией:

О

Пример 1. К охлажденному до

5 С раствору 7,81 r 2-син-метоксиими-$5 но-2-(2-тритиламинотиазолил-4) -уксусной кислоты в 30 см метиленхлорида добавляют 1,90 r дициклогексилХарактеристические полосы HK-спектра (СН Вг,), см : 3390, 1805, 1725, 1685, 15209 1375, 1050, 940, 755, 740. . Спектр протонного ЯИР (350 Игц, СВС1 ) 3., ч/илн, (I, Гц), обнару" аены следующие основные сигналы:

2,74 и 2,75 (2 синглета, ЗН-СН,);

4,09 {синглет, ЗН, NOCH,); 6,73

9 11301 (синглет, 1Н, Н в положении-5 тиаsona) а

К охлажденному до -10 С раствору о

2,99 г 2-бензгидрилоксикарбонил-7— (2-метоксиимино-2-(2-тритиламинотиазолнл-4)-ацетамидо)-3-(2-(2-метил-1,3,4-тиадиазолил"5)-THDBHHHJIJ -8-оксо-5-оксид-5-тиа-1-азабицикло" (4,2,0)-октена-2(син-изомер, смесь форм Е и Е) в 30 см метиленхлорида 10 и 1,25 см диметилацетамнда добавляют 0,54 см трихлорида фосфора и смесь перемешивают в течение 30 мин при этой температуре. Затем ее.разбавляют 500 см этилацетата, промывают последовательно двукратно 100 см

2Ж"ного раствора бикарбоната натрия и двукратно 200 см полунасыщенного раствора хлорида натрия, высушивают над сульфатом натрия, фильтруют и . 2О выпаривают в вакууме (20 мм рт.ст.) при 20 С. Остаток осаждают .на 10 г силикагеля Marek (0,05-0,2 мм) и этот порошок загружают в хроматографическую,колонку; наполненную 50 г 2э .силикагеля Merck (0,05-0,2 мм) (диаметр колонки 3 см, высота 23 см).

Элюирование осуществляют последовательно смесями циклогексан — этилаце-!

° тат: 500 см (в объемном отношении Зо

75 25), 750 см (в объемном отношении 50-50), 1000 см . (в объемном отношении 25-75), собирая фракции объемом 125 см . Фракции 9-14 выпаривают досуха в вакууме (20 мм рт.ст.) при 20 С, в результате получают о 35

1 55 г 2-бензгидрилоксикарбонил-7- 2-метонсиииино-2-(2-тритипаминотиазолил-4) -ацетамидо) -3- (2-(2-метил-1,3,4-тиадиаэолил-5)-тиовинил)-8-оксо- 5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)—

-октена-2 (син-изомер, смеси форм

Е и Z) в виде пены желтого цвета.

Характеристические полосы

ИК-спектра (CHBr ), см : 3400, 1790 ° 4S

1720,,1685, 1515,.1370, 1045, 755, 740.

Спектр протонного ЯИР (350 ИГц, CDCI о, ч/мпн, 1, Гц) наблюдаются следующие основные сигналы: 2,77 50 (синглет, ЗН-СН,); 4,09 (синглет, 3Н, =N0CH ), 6,77 (синглет, 1Н, Н в положении 5 тиазола).

1,47 r 2-бензгидрилоксикарбонил-7-(2-метоксиимино-2-(2-тритиламино- тиазолил-4)-ацетамидо) -3-(2-(2-мегил-1,3,4-тиадиаэолил-5)тиовинил)—

-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)—

67 - 10

-октена-2, (син-изомер,смесь конфигураций Е и Z) растворяют в 8 см трифторуксусной кислоты и 0,15 см анизола. Смесь перемешивают в течение 1 ч при 15 С и в течение 30 мин прн 20 С,.а затем при перемешиванни о вливают в 35 см диэтилового эфира.

Фильтруют, высушивают, в результате получают 1 г 7-(2-(2-аминотиазолил"4)-2-метоксииминоацетамидо -2-карбокси-3-(2-(2-метил-1,3,4-тиадиаз злил-5)--тиовинил)-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)октена-2 (син-изомер, смесь конфигураций Е и Z) в виде трифторацетата. Rf = 0,50 (хроматография на силикагеле, растворитель: смесь этилацетат — ацетон — уксусная кислота — вода в объемном отношении

50-20-10-10) .

Характеристические полосы ИК-спектра (KHr), см : 3380, 3300, 1780, 1675, 1200» 1140, 1050, 945.

Спектр-протонного ЯИР (350 ИГц, CDCl» 5, в ч!мпн, I, Гц) .

Форма Е: 2, 74 (синглет, ЗН, -СН ); 3,69. и 3,83 (2 дублета, I = 17, 2Н, -SCH -);

3,81 (синглет, ЗН, -ОСН ); 5,23 (дублет, I = 4, 1Н, Н в 6); 5,82 (дублет, дублет, 2 = 4, и 10, 1Н, Н в 7); 6,85 (синглет, 1Н, Н в 5 тиазола); 7,16 и 7 ° 32 (2 дублета, I =

16, 2Н, -СН-CHS-); 9,75 (дублет, I = 10, 1Н, -C0NH-) .

Форма Z: 3,88 и 3,92 (2 дублета, Т 17, 2Н, -SCH, -); 6,91 (АВ предел, 2Н, "СН=СН-) .

7-Амино-2-бензгидрилоксикарбонил-3(2-(2-метил- 1,3,4-тиадиаэолил-5)тиовинил) -8-оксо-5-окись-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0) вЂ,октен-2 (смесь форм Е и Е) может быть получен следующим образом.

Смесь 7,67 r 2-бензгидрилоксикарбонил-7-трет-бутоксикарбониламино-3-(2- (2-метил-1,3,4-тиадиазолил-5)-тиовинил)-8-оксо-5-окись-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)-октена-2 (смесь форм Е и Е), 120 см ацетоннтрила и 4,57 r п-толуолсульфокислоты (моно гидрата) перемешивают в течение 16 ч при 20 С; Смесь разбавляют 300 см этилацетата, промывают 200 см насы-, щенного раствора бикарбоната натрия и трехкратно 200 смз полунасыщенного раствора хлорида натрия, высушивают ° над сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают досуха в вакууме (20 мм рт,ст) 1130167

11 при 20 С. В результате получается

4,32 r сырого 7-амино-2-бензгидрилок— сикарбонил-3- (2-(2-метил-1,3,4-тиадиазолил-5)-тиовинил) -8-оксо-5-окись-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)-октена-2 в виде пены коричневого цвета, Rf

0, 17 (хроматография на силикагеле, элюент: смесь дихлорэтан — метанол в объемном отношении 85-25).

2-Бензгидрилоксикарбонил-7-трет- 1О

-бутоксикарбониламино-3-tZ-(2-метил-1,3,4-тиадиазолил-5)тиовинил) -8-оксо-5-окись-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)октен-. 2 (смесь форм E и Z) может быть получен следующим образом. 15

Смесь 13,58 г 2-бензгидрилоксикарбонил-7-трет-бутоксикарбониламино-8-оксо-5-окись-3-(2-тозилоксивиьжл)-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)-октена-2 (смесь форм Е и Z), 40 см диметил- 2О формамида, О,!3 см триметилхлорсилана, 2,91 г 2-метил-5-меркапто-1,3,4-тиадиазола и 3,85 смз N-этил-N,N-диизопропиламина перемешивают при 20 С в атмосфере азота в течео ние 17 ч. Смесь разбавляют 500 смз этилацетата, промывают последовательно четырехкратно 250 см воды, 250 см 0,1 н.соляной кислоты, двукратно 250 см 2 -ного раствора би- Зр карбоната натрия, 500 см воды и двукратно 250 смз насыщенного водного раствора хлорида натрия, высушивают над сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают досуха в вакууме (20 мм рт.ст.) при 20 С. Остаток . о 35 осаждают на 50 r силикагеля Merck (О 05-0,2 мм) и этот порошок вводят в хроматографическую колонку, наполненную 200 r силикагеля Merck (0,05- 40

0,2 мм)(диаметр колонки 4 см, высота

47 см). Элюирование осуществляют смесями циклогексан-этилацетат в объемном отношении 80-20 (500 см ) ° в .объемном отношении 60-40 (2000 смз) 45 и в объемном отношении 40-60 (8000 см ), собирая фракции объемом ,!

125 см . Фракции 38-80 объединяют и выпаривают досуха при 20 С в вакууо ме (20 мм рт.ст.:) . В результате- полу-50 чают 7,91 г 2-бензгидрилоксикгрбонил-7-трет-бутоксикарбониламино-3-j2-(2-метил-1,3,4-тиадиазолил-5)-тио-. винил — 8-оксо-5-окись-5-тиа-1-азабицикло-(4,2,0)-октена-2 (cMeeь форм

Е и Z) в виде пены светло-коричневоо цвета.

12

Характерис тически е полосы ИК-с пеке

pa (CHBr, ), см: 3420, 1805 ° 1720, 1505, 13 70, 1050 ° 940, 760 ° 74 5.

Спектр протонного ЯИР (350 ИГц, CDC7,, 3 ) e/wz, I, ц) °

Форма Е: 1,5 (синглет, 9Н, (СН,) -С-); 2,75 (синглет, ЗН, -СЧ3)ф

3,30 и 4, 15 (2 дублета, I = 18, 2Н, -SCH -); 4,55 (дублет, I = 4,5, 1Н, Н в 6); 5,7-5,9 (мультиплет, 2Н, -C0NH- и Н в 7); 6,97 (синглет, 1Н, -C00CH-); 7,15 (дублет, I 16, 1Н, -CH=CHS-); 7,53 (дублет, 1 = 16, 1Н, -CHS-) .

Форма Z: 1,5 (синглет, 9Н, (СН ) С-); 2 74 (синглет, ЗН, -СН )

3,45 и 4,11 (2 дублета, I 18, 2Н, -SCH,-); 4,55 (дублет, I = 4,5, 1Н, Н в 6); 5,7-6,9 (мультиплет, 2Н, -СОИН- и Н в 7); 6,78 (дублет, I 10, 1H, -CH=CHS-); 6,83 (дублет, I = 10, 1Н, =CHS-); 6,95 (синглет, 1Н, -C00CH-).

2-Бензгидрилоксикарбонил-7- трет-бутоксикарбониламино-8-оксо-5-окись-3-(2-тозилоксивинил)-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)-октен-2 как смесь форм

Е и Z может быть получен согласно примеру 2.

Пример 2. К охлажденному до 4 С раствору 2,89 г син-2-метоксио имино-2-(2-тритиламинотиазолил-4) -уксусной кислоты в 10 см метиленхлорида добавляют 0,71 г дициклогексилкарбодиимида.Смесь перемешивают в течение 40 мин при 4 С, а затем в о течение 30 мин при .20 С, раствор

О фильтруют. К отфильтрованному раствору, охлажденному до -30 С, добаво ляют раствор 1,55 г 7-амико-2-бензгидрилоксикарбонил- (3-(1-метилтетразолил-5) тиовинил) -8-оксо-5-окись-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0) -октена-2 (форма Z) в 13 см метиленхлорида с добавкой 0,46 см триэтиламина.

Охлаждающую баню удаляют и смесь перемешивают в течение 1 ч 50 мин при 20 С. Затем смесь выпаривают в

D вакууме (20 мм рт. ст. ) при 20 C u остаток растворяют в 100 см этилацетата. Органическую Фазу промывают трехкратно 50 см воды. 50 см 0,05 н.соляной кислоты, 50 см 1Х-ного раствора бикарбоната натрия и двукратно 50 см полунасыщенного водного раствора хлорида натрия, высушивают над сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают досуха в вакууме (20 мм

14 кую колонку, наполненную силнкагелем Nerck (в количестве 15 r, размер частиц 0,05-0,2 мм) (диаметр ко5 лонки 2 см, высота 8 см). Элюирование осуществляют последовательно

100 см смеси циклогексан — этилацетат в объемном соотношении 75-25, 250 см этой смеси в объемном соотношении 50-50 и 250 смэ этой смеси в объемном отношении 25-75, собирая фракции объемом 60 см . Фракции

3-7 выпаривают досуха в вакууме (20 мм рт.ст.) при 25 С и в резуль15 тате получают 0,74 г 2-бензгидрилоксикарбонил-7- (2-метоксиимино-2-(2-тритиламннотиазолил-4)-ацетамидо)-3-(2-(1-метилтетразолил-5)-тиовинил) -3-оксо-5-тиа-1-азабицикло (4, 20 2,0) -октена-2 (син-изомер, форма Z) в виде пены желтого цвета.

Характеристические полосы ИК-спектра (СНВг ), см 1: 3400, 1790, 1725, 1685, 1515, 1370, 1050, 755, 740. . Спектр протонного ЯИР (350 мГц, СЭССЮ,, о, млн.д., I, Гц); 3,56 и

3.,69 (2 дублета, I = 17,5, 2Н, -ЯСН вЂ” ); 3,81 (синглет, ЗН, НСН );

4,0 (синглет, ЗН, -ОСН, ); 5, 13 (дубЗ0 лет, I = 4, 1.Н, Н в 6) I 5,99 (дублет, дублет, 1=4и10, 1Н, Нв 7);

6,76 (АВ, I = 11, 2Н, -CH=CHS-); 6,9 (дублет, I = 10, 1Н, -CONH-); 6,97 (сннглет, 1Н, -СООЧН-); 7, 01 (синглет, 1Н, (С6Й ) СЫН-) .

0,67 r 2-бензгидрилоксикарбонил-7- (2-метоксиимино-2-(2-тритиламинотиазолил-4)-ацетамидо)-3-(2-(1-метилтетразолил-5)-тиовиннл)-8-оксо-5-тиа40 -1-азабицикло(4,2,0)-октена-2 (син-изомер, форма Z) растворяют в 3,6 смз трифторуксусной кислоты и 0,07 см анизола. Смесь перемешивают в течение 1 ч при 5 С, затем в течение о

45 30 мин при 20 С и выпаривают досуха в вакууме (20 мм рт.ст.) при 20 С.

Остаток растворяют в 2 см трифторуксусной кислоты и раствор вливают в 10 см этилового эфира при перемешнвании. После фильтрации н сушки получают 0,33 г 7-(2-(2-амннотиаэолил-4)-2-метоксииминоацетамидо)-2"карбокси-3- (2-(1-метилтетразолил-5)тиовинил)-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло. (4,2,0)-октена-2 (син-изомер, форма

Z) в виде трифторацетата.

Rf=0,50 (хроматография на силикагеле, растворитель: смесь этилацетат13 11301 рт.ст.) при 20 С. Концентрат снова растворяют в 25 смз смеси цнклогексан-этилацетат в объемном отношении

10-90, этот раствор пропускают через хроматографическую колонку, наполненную 300 r силикагеля Nerck, час- . тицы размером 0,04-0,06 мм (диаметр колонки 5 см, высота 33 см). Элюирование осуществляют 3 л смеси циклогексан — этилацетат в объемном отношении 10-90 в атмосфере азота под давлением 0,4 бар, собирая фракции объемом 110 см . После выпаривания досуха и сушки фракций 9-17 получают О 98 г 2-бензгидрнлоксикарбонил- 7- 2-иетононииино-2-(2-тритиламинотиазолил-4)-ацетамидо)-3- (2-(1-метилтетразолил-5)-тиовищюл1-8-оксо-5-окись-5-.тиа-1-азабицикло(4,2,0)-октена-2 (син-изомер, форма Z) в виде пены желтого цвета.

Характеристические полосы СК-спект ра (СНВг,), см . 3380, 1805, 1725, 1680, 1515, 1050, 755, 740.

Спектр протонного ЯИР (350 Мгц,,CDCf, 3, /млн., I, Гц); 3,81 (синглет, ЗН, ИСН ); 3,89 и 4,01 (2 дублета, I = 19, 2Н,. -SCH );

4,10 (синглет, 3Н, -ОСН,); 4,66 (дублет, I 4, 1Н, Н в 6); б 24 (дублет, дублет, I = 4 и 10, 1Н, Н в 7); 6,72 и 6,76 (2 дублета, 10, 2Н „-CH=CHS-); 6, 98 (синглет, 1Н -СООСН-):, 6, 72 (синглет, 1Н, Н в 5 тиазола); 7,07 (синглет, а (C686)3 ) °

К охлажденному до -10 С раствору о

0,93 r 2-бензгидрилоксикарбонил-7— j2-метоксиимино-2-(2-тритиламинотиазолил-4)-ацетамидо)-3-(2-(1-метилтетразолил-5)-тиовинил1-8-оксо-5-окись-5-тиа-1-аза-бицикло(4,2,0)—

-октена (син-изомер формы Z) в 10 см иетиленхлорида и 0,39 см диметилацетамида добавляют О, 17 см трихлорида фосфора и осуществляют перемешивание в течение 45 мин при той же температуре. Смесь разбавляют .200 см этилацетата, промывают дву-. кратно 30 см 2Х-ного раствора бикарбоната натрия и двукратно 50 см насыщенного раствора хлорида натрия, высушивают над сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают досуха в вакууме (20 мм рт.ст.) при 20 С.

Остаточный продукт выпаривания осаждают на 5 г силикагеля Merck (размер частиц 0,05-0,02 мм), этот

67 порошок загружают в хроматографичес1130

15 ацетон-уксусная кислота — вода в объемном отношении 50-20-10-10).

Характеристические полосы

ИК-спектра (KBr), см : 3300, 1785, 1675, 1180, 1140, 1050.

Спектр протонного ЯИР (350 МГц, DMSO d 0, ч/млн, I, Гц): 3,8 и

3,85 (Ав, I = 17,5, 2Н, -БСН, -); 3,93 (синглет, ЗН, . NCH ); 4,0 (синглет, ЗН, -ОСН ); 5 26 (дублет, I = 4, 10

1Н, Н в 6); 5,85 (дублет, дублет, I = 4 и 10, Й в 7) ; 6,75 (дублет, I 11, 1Н, -СН=СН-S-); 6,87 (синглет, 1Н, Н в 5 тиазола); 6,91 (дублет, I = 11, 1Í, CH-S-); 9,34 (дублет, I = 10, 1Н, -CONH-}.

7-Амино-2-бензгидрилоксикарбонил-3-(2-(1-метилтетразолил-5)-тиовинил)-8-оксо-5-окись-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)-октен-2 (форма 2) может быть получен следующим образом.

Смесь 3, 11 г 2-бензгидрилоксикарбонил-7-трет-бутоксикарбониламино-3— (2-(1-метилтетразолил-5) -тиовинил)-8-оксо-5-окись-5-тиа-1-азабицикло- 25 (4,2,0)-октена-2 (форма Z), 50 см ацетонитрила и 1,9 г моногидрата п-толуолсульфокислоты перемешивают в течение 16 ч при 25 С. Затем смесь о выпаривают в вакууме (20 мм рт.ст.) о при 20 С, остаток перемешивают в присутствии 100 сМ этилацетата и

100 см 57.-ного раствора бикарбоната натрия. Раствор декантируют,,промывают 50 см 57.-ного, раствора бикар35 боната натрия и двукратно 50 см полунасыщенного раствора хлорида натрия, высушивают над сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают досуха о в вакууме (20 мм рт.ст. при 20 С).

В результате получают 1,55 r 7-амино, -2-бенэгидрилоксикарбонил-3-(2-(1-метилтетразолил-5) -тиовинил -8-оксо-5-окись-5-тиа-1-азабицнкло(4,2,0)—

-октена-2 (форма Z) в виде пены

45 коричневого цвета.

Rf 0,21 (хроматография на сили-. кагеле, растворитель: смесь дихлорэтан — метанол в объемном отношении

85-15. 50

2-Бензгидрилоксикарбонил-7-трет-бутоксикарбоннламино-3-12-(1-метилтетразолил-5)-тиовинил) -8-оксо-5-окись-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)—

-октен-2 (форма 2) может быть лолучен следующим образом.

Смесь 5,44 г 2-бензгидрилоксикарбонил-7-трет-бутоксикарбонилами167 16 но-8-оксо-5-окись-3-(2-тозилоксивинил) -5-тиа-1-азабицикло(4, 2, О) -октена-2 (форма Z), 40 см диметилформамида, 1,88 r 1-метил-2-меркаптотетразола и 2 8 смз N-этил-N N-диЭ о изопропиламина нагревают при 60 С в атмосфере азота с перемешиванием в течение 1 ч. Смесь разбавляют 250 см этилацетата, промывают последовательно трехкратно 100 смз воды, 100 см О, 1 н. соляной кислоты, двукратно 100 см 2Х-ного раствора бикарбоната натрия и двукратно 100 сМ полунасыщенного раствора хлорида натрия, высушивают над сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают досуха в вакууме (20 мм рт.ст.) при

20 С. Остаток осаждают на 20 г силикагеля и загружают в хроматографическую колонку с 80 г силикагеля Merck (0,05-0,2 мм), диаметр колонки 3 см, высота 12 см. Элюирование осуществляют последовательно 250 см смеси циклогексан — этилацетат (в объемном отношении 90-10), 500 см этой смеси (в объемном отношении 80-20) ° .

1000 см этой смеси в объемном отношении 70-30, 2000 см этой смеси в объемном отношении 60-40 и 2000 см этой смеси в объемном отношении

40-60, собирая фракции объемом

125 см . Фракции 34-45 объединяют и выпаривают досуха, в результате получают 3,44 r 2-бензгидрилоксикарбонил-7-трет-бутоксикарбониламино-3-(2-(1-метилтетразолнл-5)-тиовинил) -8-оксо-5-окись-5-тиа-1-азабицикло" (4,2,0)-октена-2 (форма Z) в виде пены светло-коричневого. цвета.

Характеристические полосы ИК-спект. ра (CHBr,), см :3410, 1800, 1720, 1500, 1370, 1230, 1045, 740.

Спектр протонного ЯМР (350 МГц, .

CDC7,, 3, ч/млн, I, Гц): 1,48 (синглет, 9Н, (СН ) С-); 3,81 (синглет, ЗН, NCHq ); 3, 38 и 4, 05 (2 дублета, I -" 18, 2Н, -SCH -);

4,58 (дублет, I 4,5, 1Н, Н в 6);

5,75 (дублет, I 9, 18, -СОНН-);

5,85 (дублет, дублет, I 4,5 и 9, 1Н, Н в 7); 6,70 (дублет, I 9,5, 1Н, -СНСН-S-); 6,79 (дублет, I

9,5, 1Н, -CHS-); 6,98 (синглет, 1Н, -COOCH-).

2-Бензгидрилоксикарбонил-7-трет-бутоксикарбониламино-8-оксо-5-окись-3"(2-тозилоксивинил)-5-тиа-1-азаби17 11301 цикло(4,2,0)-октен-2 может быть получен следующим .образом.

В охлажденный до -10 С раствор о

180,56 r 2-бензгидрилоксикарбонил-7-трет-бутоксикарбониламино-8-оксо5

-3-(2-тозилоксивянил)-5-тиа-1-азаби- . цикло(4,2,0)-октена-2 (или -3) (смесь форм Е и 2) в 1,4 л метиленхлорида добавляют по каплям в течение 2 ч раствор 55,22 г м-хлорнад- 1п бензойной кислоты концентрацией 85Х в 600 см метиленхлорида. Смесь промывают 1,5 л 57-ного раствора бикарбоната натрия и двукратно 1,5 л воды, высушивают над сульфатом натрия и выпаривают при 20 С в вакууме (20 мм рт.ст.) до получения остаточного объема 300 см . Этот растворхроматографируют на колонке, заполненной 3 кг силикагеля Мйгс1, размер частиц 0,05-0,2 мм (диаметр колонки 9,2 см, высота 145 см). Элюирование осуществляют смесями циклогексан — зтилацетат последовательно

15 л в объемном отношении 80-20, и

32 л в объемном отношении 70-30, собирая фракции объемом 600 смз.Фракции 27 и 28 объединяют и выпаривают досуха, B результате получают 5,56 г

2-бензгидрилоксикарбонил-7-трет30

-бутоксикарбониламино-8-оксо-5-окись -3-(2-тозилоксивинил)-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)-октена-2.

Характеристические полосы

ИК-спектра (СНВг ), см : 3420, 1800, 1720, 1505, 1380, 1370, 1195, 1180, 1050, 1010, 730.

Спектр протонного SIMP (350 МГц, COCl,, ч/млн, I, Гц): 1,49 (синглет, 9Н,. -С(СН,),); 2,44 (синглет, ЗН, -СН,); 3,36 и 4,04 (2 дублета, I =

=19, 2Н -SCH,- ); 4,44 (дублет, I =

=4,5, 1Н, Н в 6); 5,73 (дублет, 1 = 9, 1Н, -CONH); 5,81 (дублет, дублет, — 4,5 и 9, 1Н, Н в 7); 6,42 (дублет, I = 7, 1Н, -CH=OHOSO -): 6,46

45 (дублет, I = 7, 1Н, =CHOSO -); 6,89 (синглет, 1Н, -СООСН-); 7,77 (дублет, I = 9, .2Н, Н в о-положения тозила).

Из фракций 29-34 получают 26 r смеси продукта форм Z u E. Из фракций 35-58

50 получают 43 r продукта формы Е.

Характеристические полосы ИК-спектра (CHBr,), см : 3420, 1800, 1720, 1505, 1380, 1370, 1195, 1180, 1075, у

935, 745.

Спектр протонного ЯМР (350 МГц, СОСТ, 3, в ч./мпн, I ° Гц): 1,48

67 18 (синглет, 9Н, (СН ) С-); 2,46 (синглет, ЗН, -СН,); 3,16 и 3,81 (2 дуб-лета, I = 18, 2Н, =SCH -); 4,46 (дублет, I=45, 1Н, Нвб); 573 (дублет, I = 9, 1Í, CONH-); 5,8 (дублет, дублет I = 9 и 4,5, 1Н, Н в 7); 6,83 (дублет, Х = 13, 1Н, -СН=СН OSO. -); 6,83 (синглет, 1Н, -СООСН-) 7,08 (дублет, I = 13, 1Н, =СН OS0, -); 7, 73 (дублет, I = 9, 2Н, Н в о-положении тозила) .

2-Бензгидрилоксикарбонил-7-трет-бутоксикарбониламино-8-оксо-3-(2-тозилоксивинил)-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)октен-2 (смесь форм Е и Z) может быть получен следующим образом.

К раствору 113,7 r 2-бензгидрилоксикарбонил-7-трет-бутоксикарбониламино-3-(2-диметиламиновинил)-8-оксо-5-.тиа-1-азабицикло(4,2,0)—

-октена-.2 (форма Е) в 1 л тетрагидрофурана добавляют раствор 50 см муравьиной кислоты в 500 см воды.

Этот гомогенный раствор перемешивают при 20 С в течение 20 мин, а затем о его выпаривают до получения четвертой части его объема в вакууме (20 мм рт.ст.) при 20 С. Концентрат растворяют в 2 л этилацетата, промывают двукратно 50 см SX-ного раствора бикарбоната натрия, двукратно

500 см воды и двукратно 500 см насыщенного раствора хлорида натрия, высушивают над сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают досуха в вакууме (20 мм рт.ст.). В результате получают 112,4 r сырого продукта, который подвергают обработке в растворе 250 см безводного пиридина при 5оС хлористым тозилом (57,2 г) .

После обработки в течение 30 мин при 5 С и в течение 1 ч при 20 С

О 9 раствор вливают в 1 л смеси вода— колотый лед. Водную фазу отделяют и промывают нерастворимые вещества

300 см дистиллированной воды. Получаемьй пастообразный продукт растворяют в 200 смз этилацетата, промывают двукратно 750 см 1 н. соляной к слоты, двукратно 750 см 5%-ного раствора бикарбоната натрия и четырехкратно 670 см воды, высушивают над Сульфатом натрия и выпаривают досуха в вакууме (20 мм рт.ст.) при

20 С. В результате получают 121 г

О продукта, состоящего главным образом из сырого 2-бензгидрилоксикарбонил-7-трет-бутоксикарбониламино-8-оксо30

К раствору 188,6 r 7-трет-бутоксикарб ониламино-2-карб окси-3-метил-8оксо-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)-октена-2 в 2100 смз ацетонитрила добавляютпо каплям в течение 45 мин при Я530 С раствор 116,5 r дифенилдиазо0 метана в 800 см ацетонитрила. Реакционную смесь перемешивают в течение

16 ч при 22 С, затем выпаривают досуо ха в вакууме (20 мм рт. ст.) при

S5

40 С. Остаток снова растворяют в

2л этилацетата, раствор промывают

700 смз 2 н. соляной кислоты, затем

19 1130

-3-(2-тозилоксивинил) -5- тиа-1-азабицикло(4,2,0) -октена-2 (смеси форм

Е и Z) в виде пены коричневого цвета.

2-Бензгидрилоксикарбонил-7-трет-бутоксикарбониламино-3-(2-диметиламиновинил)-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0) — октен-2 (форма E) может быть получен следующим образом.

90,5 r 2-бензгидрилоксикарбонил- !0

-7-трет-бутоксикарбониламино-3-метил-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)—

-октена-2 растворяют в 400 см безводного N,N-диметилформамида. Полученный раствор нагревают при 80 С в 1 !5 атмосфере азота. Быстро добавляют раствор 36,1 г бис-диметиламино-трет-бутоксиметана в 60 см безводного

N,N-диметилформамида, предварительно нагретого до 80 С. Реакционную о о смесь выдерживают при 80 С в течение 5 мин, а затем вливают в 3 л этилацетата. После добавления 1 л дистиллированной воды органическую фазу декантируют, промывают четырех- 25 кратно 1 л дистиллированной воды, высушивают над сульфатом натрия и фильтруют в присутствии активированного угля. Раствор выпаривают досуха в вакууме (20 мм рт.ст.) при

30 С, в результате получают 101 г

2-бенэгидрилоксикарбонил-7-трет-бу токсикарбониламино-3-(2-.диметиламиновинил)-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)-октена-2 (форма Е) в виде пены оранжевого цвета.

Rf = 0,29 (хроматография на силикагеле, элюент: смесь циклогексан-этилацетат в объемном отношении 50-50) .

2-Бензгидрилоксикарбонил-7-трет.-бутоксикарбониламино-3-метил-8-оксо-5-тиа-1-аэабицикло(4,2,0)-октен-2 может быть получен следующим образом.

167 20

700 см насыщенного раствора бикарбоната натрия и 700 см водного раствора хларида натрия. Данный раствор высушивают над сульфатом натрия, подвергают .обработке активированныя углем и фильтруют, а затем выпаривают досуха в вакууме (20 мм рт.ст.) при 40 С. Остаток растворяют в 600 см о этилацетата при температуре кипения.

Образующиеся кристаллы отделяют путем фильтрации, промывают трехкратно 250 смз диэтилового эфира и высушивают. В результате получают 191 г

2-бензгидрилоксикарбонил-7-трет-бутокснкарбониламино-3-метил-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0) -октена-2 в виде белых кристаллов (т.пл. 179 С) .

Выпаривая маточные растворы до остаточного объема 500 см, получают вторую фракцию продукта (32,6 г, т.пл. !78 С) .

7-трет-Бутоксикарбониламино-2-карбокси-3-метил-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло(4,2 0) -октен-2 может быть получен следующим образом.

371 r 7-амино-2-карбокси-3-метил-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)—

-октена-2 растворяют в растворе

307 г бикарбоната натрия в смеси 2 л дистиллированной воды и 2 л диоксана.

Добавляют в течение 10 мин раствор

421 л трет-бутилкарбоната в 2 л диоксана. Реакционную смесь перемешивают в течение 48 ч при -25 С. о

Полученную суспензию выпаривают в вакууме (20 мм рт.ст.) при 50 С до остаточного объема примерно 2 л, затем разбавляют 1 л этилацетата и

2 л дистиллированной воды. Водную фазу декантируют, промывают 500 см этилацетата и подкисляют до рН 2 путем добавления 6 н. соляной кислоты в присутствии 1500 смз этилацетата.

Водную фазу экстрагируют двукратно

1 л этилацетата. Соединенные органические фазы промывают двукратно

250 см насьпценного раствора хлорида натрия и высушивают над сульфатом натрия. После фильтрации растворитель выпаривают в вакууме (20 мм рт.ст.) о при 50 С. Получают 486 r 7-трет-бутоксикарбониламино-2-карбокси-3-метил-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)—

-октена-2 в виде желтых кристаллов (т.пл. 190 С, плавление с разложением) .

Пример 3. К охлажденному до +4 С раствору 36,59 r син-2-меток" о

21 1130 сиимино-2-(2-тритиламинотиазолил-4)-уксусной кислоты в 135 см метиленхлофяда добавляют 8,90 г дициклогексилкарбодиимида. После перемещивания в течение 40 мин при 4 С и в течео ние 30 мин при 20 С раствор фильтруют. К отфильтрованному раствору, охлажденному до -30 С, добавляют при о перемешивании раствор 19,59 r 7-амино-2-бензгидрилоксикарбонил-3- (2-(1- 1б

-метилтетразолил-5)-тиовинил) -8-оксо-5-окись-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)—

-oKweHa-2 (форма Е) в 165 см метиленхлорида с добавкой 5,8 см триэтиламина. Охлаждающую баню удаляют и перемешивапие продолжают в течение

1,5 ч. Затем смесь выпаривают при

20 мм рт.ст. при 20 С, остаток растворяют в 1 л этилацетата, промывают последовательно двукратно 500 см воды, 500 см соляной кислоты (О, 1н.) двукратно 250 см 2Х-ного раствора бикарбоната натрия, затем двукратно

500 см полунасьпценного раствора хлорида натрия, высушивают над сульфатом натрия и выпаривают досуха в вакууме (20 мм рт ° ст.) при 20 С.

Остаток осаждают на 100 силикагеля

Merck размер чаетиц 0,05-0,2 мм, этот порошок загружают в хроматогра- З< фическую колонку, заполненную 700 r силикагеля Merck, размер частиц

0,05-0,2 мм,(диаметр колонки 6 см, высота 61 см). Элюирование осуществляют последовательно 1,5 л смеси

35 циклогексан — этилацетат в объемном отношении 80-20, 1,5 л этой смеси в объемном отношении 70-30, 3 л этой смеси в объемном отношении

60-40, 3 л этой смеси в объемном отношении 50-50, 6 л этой смеси в объемном отношении 40-60 и 7,5 л этой смеси в объемном отношении 30

70 собирая фракции объемом 600 смз .

Э о

После выпаривания досуха при 20 С в вакууме (20 мм рт.ст.) фракций

27-37 и их сушки получают 15,52 г

2-бензгидрилоксикарбонил-7-(2-метоксиимино-2-(2-тритиламинотиазолил-4)—

-agevamxpog -3- ((1-метилтетразолил50

-5) тиовинил) —.8-оксо-5-окись-5-тиа-1-азабицикло (4, 2, 0) -октена-2 (син-изомер, форма Е) .!

Характеристические полосы ИК-спек55 тра (CHBr )„ см : 3390, 1805, i/25, 1685, 1520, 1375, 1210, 1050, 945, 755, 740.

167 22

Спектр протонного ЯМР (350 Мгц, 3, ч./млн. I, Гц): 3,28 и 4,06 (2 дублета, 3 = 17,5, 2Н, -ЯСН,-); 3,91 (синглет, ЗН, NCH,); 4,06 (синглет, ЗН, -ОСН,); 4,60 (дублет, J =-4, 1Н, Н в 6); 6,14 (дублет, дублет, J = 4 и 10, 1Н, Н в 7); 6,71 (синглет, 1Н, Н в 5 тиазола); 6,94 (синглет, 1Н, -СООСН-); 6,99 (дуб- лет, J = 16, 1Н, -CH=CHS-); 7,56 (дублет, J = 16, 1H, =CHS-).

К охлажденному до -10 С раствору

15, 17 г 2-бензгидрилоксикарбонил-7-(2-(метоксиимино-2-(2-тритиламинотиазолил-4) -ацетамидо)-3 — (2-(1-метилтетразолил-5)-тиовинил)-8-оксо-5-окись-5 — тиа — 1-азабицикло(4,2,0)—

-октена-2 (син-изомер, форма Е) в 160 см метиленхлорида и 6,4 см диметилацетамнда добавляют 2,8 см трихлорида фосфора и перемешивают в течение 1 ч при той же температуре. Смесь выпаривают до остаточного объема примерно 20 см (при 20 С и о

25 мм рт.ст.), разбавляют 1 л этилацетата и последовательно промывают двукратно 500 смз- 57.-ного раствора

/ бикарбоната натрия и двукратно

500 смз полунасьпценного раствора хлорида натрия. После сушки над сульфатом натрия и фильтрации выпаривают в вакууме (20 мм рт.ст.) при 20 С. Остаток осаждают на 50 г о силикагеля Merck, размер частиц

0,05-0,2 мм, полученный порошок вводят в хроматографическую колонку, заполненную 250 г силикагеля Merck (0,05-0, 2 мм) (диаметр колонки 6 см, высота 37 см) . Элюирование осуществляют последовательно 1 л смеси циклогексан — этилацетат в объемном отношении 75-25, 2 л этой смеси в объемном отношении 50-50 и 2 л этой смеси в объемном отношении 27-75, собирая фракции объемом 600 см . После вью паривания фракций 4-6 при 25 С в вакууме (20 мм рт.ст.) получают 9,8 г

2-бензгидрилоксикарбонил-7-(2-метоксиимино-2-(2-тритиламинотиазолил-4)-ацетамидо)-3-(2-(1-метилтетразолил-5)-тиовинил)-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)-октена-2 (син-изомер, форма Е) в виде пены желтого цвета.

Характеристические полосы

ИК-спектра (CHHr ), см : 3390, 1785, 1720, 1680, 1515, 1370, 1205, 1040, 940, 760„ 735.

1130!

23

Спектр протонного ЯИР (350 МГц, CDCl,3, ч/мпн,.Т в Гц: 3,60 и 3,70 (Ав, I = 18, 2Н, -SCH -); 3,95 (синглет, ЗН, INCH ); 4, 10 (синглет, ЗН, -ОСН ); 5,, 10 (дублет, 5

J 4, 1Н, Н в 6); 5,95 (дублет, дублет, J = 4 и 10, 1Н, Н в 7);.

6, 72 (синглет, 1Н, Н в 5 тиазола);

6, 95 (синглет, 1Н, -COÎCH-); 7,02 (дублет, J = 16, -СН=СН-S) 7,04 (дублет, J = 10, 1Н -CONH-): 7;05 (синглет, 1Н,. -МН-); 7,37 (дублет, J = 16, =CHS-).

9,32 r 2-бензгидрилоксикарбоннл"7- (2-метоксиимино-2-(2-тритиламнно- !5 тиазолил-4) -ацетамидо) -3- (2-(1-метилтетразолил-5)-тиовинил1-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло(4.2,0) -октена-2 (син-изомер, форма Е) растворяют в

50 см фторуксусной кислоты и 1 см 20 анизола. Смесь перемешивают в течение 1 ч при 4 С и в течение.30 мин о при 20 С, затем выпаривают при о

20 С в вакууме (0,05 мм рт.ст.). Кона центрат растворяют двукратно в 25

200 см этилацетата, выпарнвая растворитель поспе каждого растворенияпри 20 С в вакууме (20 мм рт.ст.), о

Остаток растирают, смешивая с 100 см диэтилового эфира. После фильтрации 30 и сушки получают 4,87 г твердого вещества кремового цвета, содержащего

80Х необходимого продукта и 20Х продукта в виде N-тритилового производного (согласно спектру ЯМР).

Этот твердый продукт растворяют в

35 см фторуксусной кислоты, образующийся раствор вливают в 175 см диэтилового эфира. После фильтрации и сушки получают 4,57 r 7-(2-(2-ами- gp нотиазолил-4) -2-метоксииминоацетамидо) -2-карбокси-3-(2-(1-метилт тразолил-5)-тиовинил)-8-оксо-5-тиа !—

-азабицикло(4,2,0)-октена-2 (син-изомер, форма Е) в форме трифторацетата 45

Rf = 0,49 (хроматография на силикагеле, растворитель: этилацетат-аце-. тон-уксусная. кислота — вода в объемном отношении 50-20-10-10).

Характеристические полосы ИЦ-спекч 50 ра (KBr) см : 3320, 1780, 1675, 1200, 1140, 1040, 950.

Спектр протонного ЯИР (350 ИГц, DMSO d, 3, ч/мпн..Х,Гц): 3,66 и

3,86 (2 дублета, J = 17, 2Н, -SCH -);55

3,90 (синглет, ЗН, ИСНЭ); 4,0 (синглет, ЗН, -ОСН ); 5,20 (дублет, J = 4, 1Í, Н в 6); 5,80 (дублет, 167 24 дублет, Л 4и9,!Н, Нв 7); 6,83 (синглет, 1Н, Н в 5 тиазола); 7,0 (дублет, J = 16, 1Н, -СН=-CHS-); 7,1 (дублет, J 1I6, 1Н, =CHS-); 9, 7 (дублет, J = 9, 1Н, -CONH-) .

7-Амино-2-бензгидрилоксикарбонил-3- (2-(1-метилтетразолил-5}-тиовинил)

-8-оксо-5-окись-5-тиа-1-азабицикло(4 .2,0} -октен-2 (форма Е) может быть получен следующим образом.

Смесь 34,87 r 2-бензгидрилоксикарбонил-7-трет-бутоксикарбониламино-3-(2-(1-метилтетразолил-5)-тиовинил) -8-оксо-5-окись-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)-октена-2 (форма Е), 560 см ацетонитрила и 21,3 1 r моногидрата п-толуолсульфокислоты перемешивают в течение 16 ч при 25 С. о

Затем смесь выпаривают при 20 С в вао кууме (20 мм рт.ст.), остаток растворяют в 1 л этилацетата. Раствор нейтрализуют путем добавления

500 см 5Х-ного раствора бикарбоната натрия, декантируют, промывайт трехкратно 500 см полунасыщенного раствора хлорида натрия, высушивают над сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают досуха в вакууме (20мм рт.ст.) при 20 С. В результате получают о

19,59 r сырого 7-амино-2-бензгидрилоксикарбонил-3- (2-(1-метилтетразолил-5)-тиовинил) -8-оксо-5-окись-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)-октена-2 (форма Е) в виде пены коричневого цвета.

Rf 0,27 (хроматография на силикагеле, растворитель: смесь дихлорэтан-метанол в объемном отношении

8.5-15) .

2-Бензгидрилоксикарбонил-7-трет-бутоксикарбониламино-3-(2-(1-метилтетразолил-5)тиовинил)-8-оксо-5-окись-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)-октен-2 .(форма,Е) может быть получен следующим образом.

Смесь 40,73 r 2-бензгидрилоксикарбонил-7-трет-бутоксикарбониламино-8-оксо-5-окись-3-(2-тозилоксивинип)-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)-октена-2 (форма Е), 200 см диметилформамида, 13,94 см 1-метил-5-меркаптотетразола и 20,9 см N-этил-N,N-диизопропиламина нагревают при 60 С при одновременном перемешивании в атмосфере азота в течение 1,5 ч.

Затем смесь разбавляют 2 л этилацетата, промывают последовательно трехкратно л воды, затем 1 л 0,1 н .

1130 Пример 4. Осуществляют конденсацию 8 г 2-метоксиимино-2-(2-три- 5 тиламинотиазолил-4)-уксусной кислоты (син-изомера) с 9,43 г ?-амино-2-бензгидрилоксикарбонил-8-оксо-5-окись-3- j2-(1,3,4-тиадиазолил-2-тио)-винил) 5-тиа-5-аза-1-бицикло(4,2,0)-. !0

-октена 2 (форма Е) в присутствии

4, 12 r N,N-дициклогексилкарбодиимида в 150 см метиленхлорида. После хро.матографического разделения образующегося продукта конденсации по сили- !5 кагеле (элюент; смесь циклогексен-зтилацетат в объемном отношении

30-70) получают 6,7 г 2-бензгидрилок- сикарбонил-7- (2-(метоксиимино-2-(2-тритиламинотиазолил-4)-ацетамидо1 -8-оксо-5-окись-3-(2-(1,3,4-тиадиазо- . лил-2)-тиовинил1 -5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)-октена-2, (сии-изомер, форма Е) в виде твердого вещества оранжевого цвета.

Характеристические полосы ИК-спектра (CHBr,), см : 3380, 1800, 1725.

25 соляной кислоты, 1 л 1Х-ного раствора бикарбоната натрия и двукратно

1 л полунасыщенного раствора хлорида натрия, высушивают над сульфатом натрия фильтруют и выпаривают досуо ха при 30 С в вакууме (20мм рт.ст.).

В результате получают 35, 7 г 2-бензгидрилоксикарбонил-7-трет-бутоксикарбониламино-3-(2-(1-метилметразо лил-5)-тиовинил) -8-оксо-5-окись-5- !0

-тиа-1-азабицикло(4,2,0)-октена-2 (форма Е) в виде пены коричневого цвета.

Характеристические полосы

ИК-спектра (CHBr,), см : 3410, 1800, 1715, 1505, 1370, 1050, 945, 760, 745.

Спектр протонного ЯМР (350 МГц, СОС7,,8, в ч/млн. J, Гц): 1,47 (синглет, 9Н, (СН ) С-); 3,32 и 4,15

{ 2 дублета, J =- 17, 5, 2Н, -SCH, -);

3,94 (синглет, ЗН, > ИСН ); 4,56 (дублет, J = 4, 1Н, Н в:6); 5,72 (дублет, J 10, 1Н, -CONH-); 5,83 (дублет, дублет, . J = 4 и 10, 1Н, д

Н в 7); 6,97 (синглет, 1Н,, -СОО Н-);

7 05 (дублет, J = 16, 1Н CH=CHS-);

7,58 (дублет, J = 16, !Н, =CHS-) .

2-Бензгидрилоксикарбонил-7- трет-бутоксикарбониламино-8-оксо-5-окись- 30

-3-(2-тозилоксивинил)-5-тиа-1-азабиикло{4,2,0) -октен-2 (форма Е) может

ыть получен по примеру 2.

167 26

1680, 1595, 1580, 1515, 1495, 1450, 1210, !050, 940, 750.

Спектр-протонного ЯМР (350 МГр, CDCl 0, ч/млн., 3, Гц) . 3,31 и

4,09 (2 дублета, J = 18, 2Н, -БСН,—.);

4,08 (синглет, ЗН, -ОСН, ); 4,63 (дублет, J = 4, 1Н, Н в б); 6,18 (дублет, дублет, J = 4 и 9, 1Н, Н в

7); 6,72 (синглет, 1Н, Н тиазола);

6,97 (синглет, iH, -СООСН-); 7.10 (синглет, 1Н, -NHC(С Н ) ); 7,57 (дублет, J = 14, 1Н, =CHS-); 9,05 (синглет, 1Н,Н тиадиазола).

2-Бенэгидрилоксикарбонил-7-t2-метоксиимино-2-(2-тритиламинотиазолил-4)-ацетамидо1-8-оксо-5-окись-3-12-(1,3,4-тиадиазолил-2-тио)-винил)-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0) — октен- 2 (син-изомер, фОрма Е) в количестве

6,7 г восстанавливают 1,21 см трихлорида фосфора в 100 см метиленхлорида в присутствии 2,78 см диметилацетамида в условиях примера 3.

После хроматографического разделения продукта восстановления на силикагеле (элюент: смесь циклогексан-этилацетат в объемном отношении 30-70) получают 5,05 r 2-бензгидрилоксикарбонил-7-j2-метоксиимино-2-(2-тритиламинотиазолил-4)-ацетамидо) -8-оксо-3- (2-,(1,3,4-тиадиазолил-2. -тио)—

-винил) -5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)—

-октена-2 (син-изомер, форма Е) в виде твердого вещества оранжевого цвета.

Характеристические полосы ИК-спектра (CHC7 ), см : 3400, 2820, 1790, 1725, 1685, 1495, 1450, 1040, 940, Спектр протонного ЯМР {350 МГц, СЭС з, 3 ч/илн. J, Гц); 3,59 и 3,70 (2 дублета, J = 18, 2Н, S — СН,-);

4,07 (синглет, ÇH, -ОСН,); 5, 11 (дублет, J = 4, 1Н, Н в 6); 5 96 (дублет, дублет, J =4 и 9, 1Н Н в 7);

6,74 (синглет, 1Н, Н тиазола); 6,98 (синглет, 1Н, -СОО СН ); 7, 04 (синглет, 1Н, -ИНС (CP ),); 9,04 (синглет, 1Н, Г тиадиазола).

В условиях примера 5 осуществляют обработку 4,9 r 2-бензгидрилоксикарбонил-7-(2-метоксиимино-2-(2-тритиламинотиазолил-4)-ацетамидо) †8-оксо-3- ((1,3,4 †тиадиазонил †2 в)—

-винил1-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)—

-октена-2 (син-изомер, форма Е) смесью 70 смз муравьиной кислоты и

13 см воды. После этой обработки получают 1,5 r 7-(2-(2-аминотиазо27 1130 лил-4) -2-метоксииминоацетамидо) -2-карбокси-8-оксо-3- (2-(1,3 4-тиадиазолил-2-тио)-винил) -5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)-октена-2 (син-изомер, форма Е) в виде желтого порошкообразного продукта.

Характеристические полосы ИК-спектра (KBr), cM : 2820, 1775, 1675, 1630, 1530, 1490, 1450, 1370, 1040, 750, 700. 1О

Спектр протонного ЯИР (350 МГц,,DMS0d, о, ч/мпн., J, Гц): 3,68 и

3,96 (2 дублета, J = 18, 2Н, -SCH,-);

3,84 (синглет, ЗН, — OCH3 ); 5, 21 (дублет, J = 4, fH, Е в 6); 5,80 (дублет, 15 дублет, 3=4и9, 1Н, Н в 7); 6,73 (синглет, 1Н, Н тиазола); 7, 18-7,22 (сплошной, 4Н, -NH, и -CH=CH-);,03 (дублет, J 9, 1Н, -CÎN Н-): 9,60 (синглет, 1Н, Н тиадиазола) . 20

7-Ами но-2-б е из гидр ил окси к ар 6 о нил-8-оксо-5-окись-3- (2-(1,3,4-тиадиаэолил-2-тио) -винил| -5-тиа-1-азабицикло(4,2,0) -октен-2 (форма Е) получают путем обРаботки гидратированной 25 п-толуолсульфокислотой в ацетонитриле при 35 С 2-бензгидрилоксикарбоо нил-7-трет — бутоксикарбониламино-8-оксо-5-окис ь — 3- (2- (1, 3, 4-тиадиа э олил-2-тио) -винил) -5-тиа-1-азабицикло30 (4,2,0)-октена-2 (форма Е) . Полученный таким образом сырой продукт далее используют без очистки, Rf = 0,32 (хроматография на силикагеле элюент: 1 2-дихлорэтанЭ

Ю

-метанол в объемном отношении 85-15) .

В условиях примера 1 осуществляют обработку 15,3 г 2-бензгидрилоксикарбонил-7-трет-бутоксикарбониламино-8-оксо-5-окись-3-(тозилокси40 винил)-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)—

-октена-2 (син-изомер, форма Е)

2,66 г 2-меркапто — 1,3,4-тиад : зола . в 100 смэ диметилформамида в присутствии 3,93 см N N диизопропилэтил амина.

После такой обработки и последую-. щего хроматографического разделения на силикагеле (элюент: смесь циклогексанэтилацетат в объемном отношении

20-80) получают 7,2 r 2-бензгидрилоксикарбонил-7-трет-бутоксикарбониллмино-8-оксо-5-окись-3-(2-тозилоксивинил)-5-тиа-1-аэабицикло(4,2,0)-октена-2 (син-изомер форма E) в

55

167 28 ацетат в объемном отношении 2080).

2-Бензгидрилоксикарбонил-7-трет-бутоксикарбониламино-8-оксо-5-окись-3-(тозилоксивинил) -5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)-октена-2 (син-изомер, форма Е) может быть получен по примеру 2.

Пример 5. К раствору 4,4 г

7-амино-2-бензгидрилоксикарбонил-3— (2-(1-метилтетразолил-5)-тиовинил1—

-8-оксо-5-окись-5-тиа-1-азабицикло-(4,2,0)-октена (форма Е) в 100 см метиленхлорида добавляют 6,2 г

2-(2-тритиламинотиазолил-4)-2-тритилоксииминоуксусной кислоты (сина

-изомера), охлаждают смесь до 4 С и вводят при одновременном перемешивании последовательно 0,1 r 4- иметиламийопиридина и 1,89 r дициклогексилкарродиимида. Охлаждающую баню удаля-. ют, смесь перемешивают в течение

1,5 ч при 20 С. Фильтруют и выпаривают фильтрат при 20 С в вакууме (20 мм рт.ст.), растворяют остаток в 500 см этилацетата, промывают

250 см 1 н. соляной кислоты, двукратно 100 см 27.-ного раствора бикарбоната натрия, двукратно 100 см воды и 100 смз насыщенного раствора хлорида натрия, высушивают над сульфатом натрия и выпаривают досуха при

20 С в вакууме (20 мм рт.ст.). Остао ток осаждают на 20 r силикагеля

Merck (размер частиц 0,05-0,2 мм), этот порошок загружают в хроматографическую колонку, заполненную 70 r силикагеля (диаметр колонки 2,6 см, высота 30 см), элюирование осуществляют последовательно смесью циклогексан — этилацетат в объемном отношении

80-20 (500 см ), в объемном отношении 70-30 (1000 см ) и объемном отношении 60-40 (1200 см ); собирают фракции объемом 60 см . Фракции

33-42 выпаривают досуха в вакууме (20 мм рт.ст.) при 20 С, в результате получают 2 г 2-бензгидрилокси- карбонил-3- (2-(1-метилтетразолил-5)-тиовинил1 - 5-оксо-5-окись †-(2-(2-тритиламинотиаэол-4)-2-тритилоксииминоацетамидо) -5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)-октена-2 (син-изомер, форма Е) в виде порошкообраэного продукта кремового цвета. виде твердого вещества оранжевого цвета. Rf = 0,43 (хроматография на силикагеле, элюент: циклorексанэтилХарактеристические полосы ИК-спектра (CHBr ), см : 3390, 1800, 1720, 1680, 1655, 1525, 1490, 1450, 750, 700.

1130167 30 в 7); 6,41 (синглет, 1Н, Н в 5 тиазола); 6,71 (синглет, 1Н, (С Н ) CNH-);

6, 95 (синглет, 10, -СОО Н-); 6, 97 (дублет, J = 16, 1Н, -СНСНЯ-).

Раствор 0,85 r 2-бензгидрилоксикарбонил-3- j2-(1-метил-тетразолил-5) -тиовинил)-8-оксо-7- (2-(2-тритиламинотиазолил-4) -2-тритилоксимино-) ацетамидо)-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)— !

О -октена-2 (син-иэомер, форма Е) в

10 см тетрагидрофурана обрабатывают

10 смз водного раствора муравьиной кислоты концентрацией 50 об.7. в течение 30,мин при 50 С. Раствор выпарио вается досуха в вакууме (20 мм рт.ст,) при 20 С, остаток растворяют в 20 см

О этанола при 60 С, охлаждают, образую29

Спектр протонного ЯМР (350 ИГц, CDCg,, О, ч. /мпн. J, Гц): 3, 72 и

3 (2 дублета, J = 18, 2Н, -S-СН ); 3,96 (синглет, ЗН, NCH ); 4,44 (дублет, .з = 4, 1Н, Н в 6); 5 35 (дублет, дублет, J = 4 и 9, 1Н, Н в 7); 6,40 (синглет, 1Н, Н в 5 тиазола); 6,95 (дублет, J = 16, 1Н, -СН-CHS-); 6,97 (синглет, 1Н,-СОО Н

7, 60 (дублет, J = 16, 1Н, =CHS-) .

К охлажденному до -10 С раствору

2 r 2-бензгидрилоксикарбонил-3" f2-(1-метилтетразолил-5)-тиовинил| -8-оксо-5-окись-7- f2-(2-тритиламинотиазолил-4)-2-тритилоксииминоацетамидо) -5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)—

-октена-2 (син-изомер, форма Е) в

17 см метиленхлорида и 0,64 см диметилацетамида добавляют при одно" временном перемешивании 0,302 см 20 трихлорида фосфора. Спустя 10 мий раствор разбавляют. при той же темпе" ратуре 500 смэ этилацетата, промывают двукратно 100 см 5Х-ного раствора бикарбоната натрия и двукрат- 25

Но 100 см насьпценногo раствора хлорида натрия, высушивают над сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают досуха при 20ОС в вакууме (20мм рт.ст.),.

Остаток растворяют в 10 см метилен- зо хлорида и раствор подвергают хроматографическому разделению на колонке, заполненной 150 г силикагеля (размер частиц 0,04-0,06 мм) (диаметр колонки 4 см, высота 20 см). Элюированйе осуществляют 2 л смеси циклогексан. э тилаце тат в объемом от ноше нии 6 5-3 5 при давлении 40 кПа. Собирают фракции объемом 120 см .

Фракции 6-21 выпаривают досуха в вакууме (20 мм рт.ст.) при 20 С, в о результате получают 0,85 r 2-бензгидрилоксикарбонил-3-(2-(1-метилтетраэолил-5)тиовинил) -8-оксо-7-(2-(2-тритиламинотиаэолил-4)-2-тритилоксиими45 ноацетамидо) -5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)-октена-2 (син-изомер, форма Е) в виде порошкообразного продукта кремового цвета.

Характеристические полосы ИК-спек-5О тра (СНВг ), см: 3400, 1790, 1715, 1690, 1510, 1490, 950, 750; 710.

Спектр протонного ЯМР (350 МГц, СОСУ,,g . ч/млн., I, Гц): 3,43 и

3, 50 (2 дублета, 3 = 18, 2Н, -S-СН ); 55

3,94 (синглет, ЗН, NCH,); 5,09 (дублет, 1 4, 1Н, Н в 6); 6,10 (дублет, дублет, J = 4 и 9, 1Н, Н щиеся кристаллы отделяют путем фильтрации, промывают двукратно 10 см диэтилового эфира и высушивают. 3 результате получают 0,24 г 7-(2-(2-аминотиазолил-4)-2-оксииминоацетамидо) -2-карбокси-3- j2 (1 ìåòèëòåòðàçîлил-5)-тиовин1"si) -8-оксо-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0) — октена-2 (син-изомер, форма Е) в виде порошкообразного продукта желтого цвета.

Хар ах теристические пол осы ИК-спектра (KBr) см: 3440, 3360, 3200, 1 785, 1720, 1680, 1610, 1405.

Спектр проточного ЯМР (350 МГц, DMSO d, f, ч./млн., 3, Гц): 3,65 и 3,91 (2 дублета, J = 18, 2Н-$-СН -);

4,97 (синглет, ЗН, NCH ); 5,25 (дублет, J = 4, 1Н, Н в 6); 5,90 (дублет, дублет, J = 4 и 9, 1Н, Н в 7); .6,76 (синглет, 1Н, Н в 5 тиазола); 6,96 (дублет, J = 14; 1Н, -CH=CHS-); 7,07 (дублет, 3 = 14, 1Н, =CHS-); 9, 50 (дублет, J = 9, 1Н, -CONH-).

7-Амико-2-бензгидрилоксикарбонил-3- (2-(1-метилметразолил-5)-тиовинил) -8-оксо-5-окись-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)-октен-2-(форма Е) может быть получен из 2-бензгидрилоксикарбонил-7-третбутоксикарбониламино-3- (2-(1-метилтетразолил-5) -тиовиЪ нил)-8-оксо-5-окись-5-тиа-1-азабицикло(4,7,0) -октена-2 (форма Е) по примеру 3.

2-Бензгидрилоксикарбоннл-7-трет-бутоксикарбониламино--3-(2-(1-метилтетразолил-5)-тиовинил)-8-оксо-5-окись-5-тиа -1-азабицикло(4,2,0)—

-октен-2 (форма Е) может бьггь получен следующим образом.

31 1130

Смесь 0,8 r 2-бензгидрилоксикарбонил-7-трет-бутоксикарбониламино-3-(2-этоксималонилоксивинил)-8-оксо-5-окись-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)—

-октена-2 (форма Е), 8 смз диметил„формамида,0,3 г 5-меркапто-1-метилтетразола и 0»45 см N,N †диизопроо пилэтиламина перемешивают при 25 С в течение 3 ч. Эту смесь разбавляют 200 смз этилацетата, промывают 1О двукратно 100 смэ воды, 100 см

О, 1 н. соляной кислоты,,00 см

2Х-ного раствора бикарбоната натрия и 100 см насыщенного раствора хлори да натрия, высушивают над сульфатом 15 натрия, фильтруют и выпаривают досуха пои 20 мм рт.ст., 2,7 кПа и при 20 С. Остаток подвергают хроматографическому разделению на силикагеле Merck (размер частиц 0,06- 2О

0,04 мм) (диаметр хроматографичес- . кой колонки 1,5 см, высота 15 см); элюирование осуществляют 0,5 л смеси циклогексан-зтилацетат в объем.ном отношении 50-50 под давлением 25

40 кПа и собирают фракции объемом

25 смз . Фракции 10-21 выпаривают досуха при 20оС и при 20 мм рт.ст. (2,7 кПа). В результате получают

О;15 г 2-бензгидрилоксикарбонил-7-трет-бутоксикарбониламино-3-(2-(1—

-метилтетразолил-5)-тиовинил1 -8-оксо-5-окись-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)-октена — 2 (форма Е) в виде порошкообразного продукта кремового

35 цвета.

2-Бензгидрилоксикарбонил-7-трет-бутоксикарбониламино-3-(2-этоксималонилоксивинил)-8-оксо-5-окись-5-тиа-1-азабицикло(4 2 0)-октен-2

»»

40 (форма Е) может быть получен следующим образом.

К охлажденному до -10 С раствору о

1,65 г 2-бензгидрилоксикарбонил-7-трет.бутоксикарбониламино-3-(2- 45

-этоксималонилоксивинил)-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло(4;2,0)-октена-2 (форма Е) в 8 смэ метиленхлорида добавляют по каплям при одновременном перемешивании в течение 10 мин 5О раствор 0,63 г м-хлорнадбензойной кислоты концентрацией 85Х. в 8 смп метиленхлорида. Раствор перемешивают в течение 1 ч в интервале темпео -. а ратур от -10 до -15 С, смесь раство- 55 ряют в 50 см метиленхлорида, промы-. вают двукратно 50 смп насьпценного раствора бнкарбоната натрия и 50 смп

167

32 насьпценного раствора хлорида натрия, высушивают над сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают досуха при

20 С и при 20 мм рт.ст. Остаток о подвергают хроматографическому разделению на колонке, заполненной силикагелем Merck (0,04-0,06 мм) (диаметр колонки 1,5 см, высота

i5 см) . Элюирование осуществляют

0,5 л смеси метиленхлорид-этилацетат в объемном отноШении 95- 5 под давлением 40 кПа, собирают фракции объемом 20 см . Фракции 5 — 10 выпаривают досуха при 20 С и при 20 мм рт.ст., в результате получают 0,8. r 2-бензгидрилоксикарб онил-7-трет-бутоксикарбонилами-3 — (2-э токсималонилоксивинил) -8-оксо-5-окись-5-тиа-1-азабицикло) 4, 2, 0) -октена-2 (форма E) в виде порошкообразного продукта желтого цвета.

Характеристические полосы ИК-спектра (KBr), см . 3420, 1795, 1725, 1640, 1500, 1460, 1395, 1370, 1160, 1050» 940, 760, 750, 700.

Спектр протонного ЯИР (350 МГц»

CDCV 3» ч. /млн. J Гц): 1, 29 (триплет J = 7; ЗН, — CH, СН ); 1,48 (синглет, 9Н, -С(СН,),); 3,24 и 3,95 (2дублета, J = 18, 2Н, -SCH, -); 3,45 (синглет, 2Н, -ОСОСН2 -); 4, 23 (квартет, J =. 7, 2Н, — OCH, -); 4, 55 (дублет, J = 4, 1Н, Н в 6); 5, 76 (дублет, J = 9, 1H, -CONH-); 5,83 (дублет, дублет, J:= 4 и 9, 1Н„Н в 7); 6,98 (синглет; 1Н, -СООСН-); 7, 61 (дублет, З = 11, 1Н, -СН=СН-).

2-Бензгидрилоксикарбонил-7-трет-бутоксикарбониламино-3 †(2-этоксималонилоксивинил)-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0) -октен-2 (форма Е) может быть получен следующим образом. о

К охлажденному до -30 С раствору .

5 г 2-бензгидрилоксикарбонил-7-трет-бутоксикарбониламино-3-(2-оксоэтил)—

-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)—

-октена-2 в 50 см метиленхлорида добавляют в атмосфере азота 1,4 см триэтиламина и по каплям в течение

10 мин раствор 1, г этоксималонилхлорида в 10 см метиленхлорида.

Раствор перемешивают в течение 1 ч при -30 С, разбавляют 50 см метио ленхлорида, промывают трехкратно

50 см насьпценного раствора бикарбоната натрия и трехкратно 50 см воды, высушивают над сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают досуха при.

1130

33

20 С при давлении 20 мм рт,ст, (2,7 кПа) ° Остаток растворяют в

5 см этилацетата, вводят этот раствор в 50 см диизопропилового эфира, поверхностный слей декантируют. Полученный смолистый продукт растворяют в 5 см метиленхлорида и растворитель отгоняют при 20 С при 20 мм рт.ст. (2,,7 кПа). В результате получают 2,4 г продукта в виде пены 10 бледно-желтого цвета, состоящего главным образом из 2-бензгидрилоксикарбонил-7-трет-бутоксикарбониламино-3-(2-этоксималонилоксивинил)—

-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло-(4,2,0) — 15

-октена-2 (форма Е).

Характеристические полосы

ИК-спектра (KBr), см, 3380, 1785, 1720, 1635, 1510, 1500, 1455, 1395, 1370, 1160, 955, 760, 750, 700. .Спектр протонного ЯМР (350 ИГц, СЭССЮ,, 8, ч/млн,. J, Гц): 1,29 (триплет, J = 7, ЗН, -OCH,ÑÍ,); 1,48 (синглет, 9Н, -С(СН, ), ); 3,46 (синглет, 2Н, -СОСН CO-); 4,23 (квартет, 25

J = 7, 2Н, -ОСН, -); 5,02 (дублет, J =- 4, 1Н, Н в 6); 5,22 (дублет, J = 9, 1Н, -CONH-); 5,64 (дублет, дублет, 3 = 4 и 9, 1Н, Н в 7); 6 95 (синглет, 1Н, -СООСИ ); 7,05 и

7,60 (2 дублета, J = 12, 2Н, -СН=СН-)

Пример 6. К охлажденному до 5 С раствору 4,37 r 7-амино-2 -б енз гидрилоксикарб онил-3- (2-(1-метилтетразолил-5)-тиовинил)-8-оксо35

-5-окись-5-тиа-1-азабицикло (4, 2, О)—

"октена-2 (форма Е) в 100 см метиленхлорида добавляют 2,8 г 2-(2-тритиламино-тиазолил-4) -2-винилоксииминоуксусной кислоты (син-изомера)

0,10 r 4-диметиламинопиридина и

I

2, 06 r N,N-дициклогексилкарбодиимида.

Перемешивание осуществляют в течение

2 ч при 20 С, раствор разбавляют

500 см этилацетата, промывают

200 см 2 н.соляной кислоты, двукратно 200 см 5 .-ного раствора бикарбоната натрия и 200 см воды, высуши- вают над сульфатом натрия, фильтруют и выпариваю досуха при 20 С и при

20 мм рт. ст. (2, 7 кПа) . Остаток подвергают хроматографическому разделению в колонке, заполненной силикагелем Мегс1с (0,04-0,06 мм) (диаметр колонки 6 см, высота 35 см).

Элюирование осуществляют 4 л смеси циклогексан-этилацетат в объемном отношении 50-50 и 2 л этой смеси в

167 34 объемном отношении 30-70 под давлением 40 кПа, собирают фракции объемом 120 см . Фракции 32-39 выпаривают досуха при 20 мм рт.ст. (2,7 кПа)

) в результате получают 3 r 2-бензгидрилоксикарбонил-3-12-(2-метилтетразолил-5)-тиовинил1-8-оксо-5-окись-7— (2-(2-тритиламинотиазолил-4)-2-винилоксииминоацетамидо1-5-тиа-1-

-азабицикло(4,2,0)-октена-2 (син-изомер, форма Е) в виде пены оранжевого цвета.

Раствор 3 г 2-бензгилвилоксикарбонил-3-(-2-(1-метилтетраэолил-5)—

-тиовинил1 -8-оксо-5-окись-7-P (2 тРи тиламинотиазолил-4)-2-винилоксииминоацетамидо) -5-тиа-1-азабнцикло(4,2,0) -октена-2 (син — изомер, форма Е) в 31,7 см метиленхлорида и

1,22 см> диметилацетамида подвергают обработке при -10 С в течение 20 мин о

0,554 см трихлорида фосфора. Эту смесь вливают в 250 смз этилацетата, промывают 250 см насыщенного раствора бикарбоната натрия, 250 см воды и 250 смз насыщенного раствора бикарбоната натрия, высушивают над сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают досуха при 20 мм рт ° ст. (2,7 кПа) и лри 20 С. Продукт выпарио вания осаждают на 10 r силикагеля

Merck (0,06-0,2 мм) и подвергают хроматографическому разделению в колонке, заполненной 30 r силикагеля

MeIck (0,06-0,2 мм) (диаметр колонки 1,5 см) .

Элюирование осуществляется 250 см смеси циклогексан — этилацетат в объемном отношении 80-20, 250 см этой смеси в объемном отношении

70-30 и 250 см этой смеси в объемном отношении 60-40 и собирают фракции объемом 60 см . Фракции 5-10 выпаривают досуха при 20 мм рт.ст. (2,7 кПа) и при 20ОС, в результате получают 1,92 г 2-бензгидрилоксикарбонил-3- (2-(1-метилтетразолил-5)-тиовинил1-8-оксо-7- f2-(2-тритиламинотиазолил-4)-2-винилоксииминоацетамидо) -5-тиа-1-азабицикло(4,2,0) -окте- на-2 (син-изомер, форма Е) в виде пены кремового цвета.

Rf = 0,58 (хроматография на силикагеле, элюент: смесь циклогексанэтилацетат в объемном отношении 5050) .

Смесь 1,92 r 2-бензгидрилоксикарбонил-3- (2-(1-метилтетразолил-5) -тиометоксиимино-2-(2-тритиламинотиазолил-4)-ацетамидо1 -3-(2-(1-метнлтетразолил-5)-тиовинил) -8-оксо-5-окись-5-тиа-1-азабицикло(4,2.0) - октена-2 (син-изомер,форма Е) в виде пены оранжевого цвета.

Характеристические полосы ИК-спектра (KBr), см : 3330, 1800, 1720, 1685, 1625, 1525, 1495, 1450, 1210, 1040, 750, 700.

Спектр протонного ЯМР (350 МГц, CDC1?,,3, ч./млн. I, Гц): 3,27 и 4,10 (2 дублета, I = 18, 2Н, -$0Ч2-); 3,90 (синглет, ЗН, -СН3)ф

4,62 (дублет, I = 4, 1Н, Н в 6);

4,86 (синглет, 2Н, -ОСН,); 6,08 (дублет, дублет, I = 4 и 9, 1Н, Н в 7); 6,76 (синглет, 1Н, Н тиазола);

6,92 (синглет, 1Н -СООСН-); 6,99 (дублет, I = 16, 1Н, -CH=CHS-); 7,50 (дублет, I = 16, 1Н, CHS-); 7,58 (дублет, I = 9, 1Н, -CONH-).

2,01 г 2-бенэгидрилоксикарбонил-7- (2-цианометоксиимино-2-(2-тритиламинотиазолил-4)-ацетамидо) -3-(2-(1

-метилтетраэолил-5)-тиовинил1 -8-оксо-5-окись-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)-октена-2 (син-изомер, форма

Е) в 21 смэ метиленхлорида.и 0,78 см диметилацетамида подвергают обработке 0,365 см трихлорида фосфора по примеру 1. Продукт очищают в хроматографической колонке аналогично, в результате получают 1,14 r 2-бенэгидрилоксикарбонил-7-(2-цианометоксиимино-2-(2-тритиламинотиаэолил-4)1

-ацет амид о — 3- (2- (l -метил тетра з олил-5) -тиовинил1-8-оксо-5-тиа-1-аэабицикло(4,2,0) -октена-2 (син-иэомер, форма Е) в виде пены кремового цвета.

Rf = 0,32 (хроматография на силикагеле: элюент: смесь цикло-гексанэтилацетат в объемном отношении

50-50) .

Осуществляя процесс по примеру

45, используя в качестве исходного продукта 1,13 г 2 †бенэгидрилоксикарбонил-7-(2-цианометоксипмино-2-(2-тритиламинотиаэолил-4)-ацетамидо) — 3-(2-(1-метилтетразолил-5)-тиовинил) -8-оксо-5-тча-l-азабицикло(4,2,0)—

-октена-2 (син-иэомер, форма E); получают 0,53 r 7-t2 †(2-.аминотиаэолил-4)-2-цианометоксииминоацетамидо1-2-карбокси-3-(2-(1-метилтетраэолил-5)—

-тиовинил) †8 †-5-тиа-1-аэабицик35 1130167 36 винил) -8-оксо-7-(2-(2-тритиламинотиазолил-4) -2-винилоксииминоацетамидо)—

-5-тиа-l-аэабицикло(4,2,0) -октена-2 (син-изомер, форма Е) 15 см муравьи. ной кислоты и 7 см воды перемешивают при 50 С в течение 15 мин.

Смесь фильтруют и выпаривают досуха при 0,05 мм рт.ст. (0,007 кПа) при

30 С. Остаток, представляющий собой жидкое масло, растворяют в 100 см этанола, отгоняют растворитель при

20 мм рт,ст, (2,7 кПа) и 20 С, эту операцию повторяют второй раэ.

Остаток растворяют в 100 см этанола, кипятят с обратным холодильником при одновременном перемешивании и затем охлаждают и фильтруют. После сушки получают 0,72 r 7- f2-(2-аминотиазолил-4)-2-винилоксииминоацетамидо1 -2-карбокси-3-(2-(1"метилтетразолил-5)-тиовинил -8-оксо-.5-тиа-l-азабицикло(4,2,0)-октена-2 (син-изомер, форма Е) в виде порошка желтого цвета.

Характеристические полосы 25

ИК-спектра (КВт), см: 3340, 1770, 1680, 1620, 1530 и 1380.

Спектр протонного, ЯМР (350 МГц, DNS0 d6 О, ч./млн. I, Гц): 3,64 и 3,89 (2 дублета, J = 18, 2Н, -БСН -); 4,0 (синглет, ЗН, -CH )-, 4,22 (дублет, дублет, I = 2 и 6, 1, н н

1Н,,C= С,, 4,65 (дублет, дублет, ,О и .

3 = 2 и 14, 1Н, СС,,; 5,22 (дуб- 3S лет, J = 4, 1Н, Н в 6); 5,82 (дублет, дублет, J = 4 и 9, !Н, Н в 7);

6,75 (синглет, 1Н, Н тиазола); 6,95 (дублет, J = 16, 1Н, -СН=CHS-); 40

6,96 (дублет, дублет, 3 = 6 и 14, 1Н, -ООН-СН ); 7,13 (дублет, 3 = 16, 1Н, =CHS-):; 9,83 (дублет, I = "., 1Н, -CONH-) .

Пример 7. Осуществляют кон- 45 денсацию 3,45 r 7-амико-2-бенэгидрил-. оксикарбонил-3- j2-(1-метилтетразолил-5) -тиовинил) -8-оксо-5-окись-5-тиа-1-азабицикло (4, 2, 0) -октена-2 (форма Е) с 3,1 г 2-цианометоксиими-50 но-2-(2-тритиламинотиазолил-4)-уксусной кислоты (син-иэомер) в 200 смз метиленхлорида в присутствии 100 мг, 4-диметиламинопиридина и 1,48 г N,N-дициклогексилкарбодиимида по приме- 55 ру 1. Продукт конденсации очищают таким же образом и получают 2,01 г

2-бензгидрилоксикарбонил-7- j2-циано- ло(4,2,-0) -октена-2 (син-иэомер, фор37

1130167 38 ма Е) в виде порошкообразного продукта желтого цвета. .Характеристические полосы ИК-спектра (KBr) см : 1770, 1680, 1620, 1530, 1380. 5

Спектр протонного ЯМР (350 ИГц, DMSO,d, 3, ч,/млн.t Гц): 3,66 и

3,88 (2 дублета, Х = 18, 2Н, -SOH );

4,02 (синглет, ЗН, -СН,); 5,0 (синглет, 2Н, -ООН-) 5,22 (дублет, 3 = 10

=4, 1Н, Н в 6); 5,80 (дублет. дублет.

J 4 и 9, 1Н, Н в 7); 6,89 (дублет, 1Н, Н тиаэола); 6,99 (дублет, 3 16, 1Н, -CH =CHS-); 7, 12 (дублет, 3 16, 1Н, CHS-); 9,82 (дублет, J = 15

9, 1Н, -CONH-) .

Таким же образом, но исходя из соответствующих исходных, можно получить соединения 8-34 общей формулы 1, представленные в таблице. 20

Пример 35. Смесь 0,297 г

7- (2-(2-аминотиазолил-4)-2-метоксииминоацетамидо) -2-карбокси-3-(2-(5,6-диоксо-4-формилметил-1,4,5,6-тетрагидротриазин-1,2,4-ил-3)тио- 25 винил) -8-оксо-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)-октена-2 (син-изомер конфигурации Е),10 мл воды и 0,042 г бикарбоната натрия перемешивают до получения раствора в атмосфере азо- 30 та, фильтруют и раствор подвергают лиофилизации. Получают 0,28 r натриевой соли 7-(2-(2-аминотиазолил-4)-2-метоксииминоацетамидо1-2-карбокси-3- (2-(5,6-диоксо-4-формйлметил-1,4,5,6-тетрагидро-1,2,4-триаэин-3-илтио)винился -8-оксо-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)октена-2 (син-изомер, конфигурации Е) в виде гидрата.

ИК спектр (KBr), сьГ : 3420, 3200, 4О

1760, 1710 ° 1670, 1600, 1530, 1040, 945.

Спектр ПМР (350 ИГц, DMSO — d +

+ D О, 5, ч./млн ° I, Гц): 3 54 (АВ предел, 2Н, -$-СН,-); 5,06 (дублет, 45

I 4, 1Н, Н в 6); 5,08 (синглет, 1Н,,-СН(ОН) ); 5,63 (дублет, 1 = 4, 1Н, Н в 7); 6,44 (дублет, I = 16, 1Н, -СН=СН-S-); 6,76 (синглет, 1Н

Н тиазола); 7,24 (дублет, I = 16, gp

1Н, =СН-S-); 9,60 (синглет, Н группы -СНО) .

Пример 36. Раствор 0,233 г

К-лизина в 2,8 мп дистиллированной воды насыщают углекислым газом путем его барботирования. Полученный раствор добавляют к суспензии

1 г 7- (2-(2-аминотиаэолил-4)-2-метоксииминоацетамидо)-2-карбокси-3-12-(5,6-диоксо-4-формилметил-1,4,5,6-тетрагидро-1,2,4-триазин-3-илтио)винил -8-оксо-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)октена-2 (син-иэомер конфи-. гурации Е) в 2,8 мл дистиллированной воды. После 25 мин перемешивания при 20 С раствор фильтруют и фильто рат подвергают лиофилизации. Получают 1,23 г лизиновой соли 7- t2-(2-аминотиазолил-4)-2-метоксииминоацетамидо)-2-карбокси-3-(2-(5,6-диоксо-4-формилметил-1,4,5,6-тетрагидро-1,2,4-триазин-3-илтио)винил)-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)-октена-2 (син-изомер конфигурации Е) в форме альдегида, в форме гидрата, в виде лиофилизата кремового цвета.

ИК-спектр (KBr) см : 3420, 3200, 1765, 1710, 1660, 1600, 1530, 1040, 945.

Лекарственные средства, получаемые на основе новых соединений общей формулы ., в качестве активного компонента содержат по меньшей мере один продукт формулы Т в чистом виде (в свободном состоянии или в состоянии соли) или в виде композиции в

f смеси с рядом фармацевтически пригодных вспомогательных средств. Эти лекарства могут вводиться в организм орально, парэнтерально или ректально.

Твердые композиции, предназначенные для орального введения в организм, могут использоваться в виде таблеток, пилюль, порошков или гранул. В этих композициях активный продукт смешивают с одним или несколькими инертными разбавителями или присадками, такими как сахароза, лактоза или крахмал. Зти композиции могут включать также другие вещества, отличные от разбавителей, например смазочное вещество, такое как стеарат магния.

В качестве жидких композиций, предназначенных для орального введения в организм, могут использоваться фармацевтические пригодные эмульсии, растворы, суспензии, сипоры и элексиры, содержащие инертные разбавители, такие как вода или парафиновое масло. Зти композиции также могут включать вещества, иные чем раэбавители, например смачивающие средства, подслащивающие агенты илч аро-. матиэирующие вещества.

39 1130

Композиции, преДназначенные для парэнтерального введения в организм, могут представлять собой водные или неводные стерильные растворы, суспензии или эмульсии..В качестве растворителя или носителя можно использо-. вать пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, растительные масла, в частности оливковое масло, и органические сложные эфиры, вводимые путем 1б инъекции, например этиполеат. Эти композиции могут содержать также вспомогательные средства, в частнос" ти смачивающие агенты, эмульгирующие или диспергирующие средства, Сте- 15 рилизация может осуществляться различными- способами, например, с помощью бактериологического фильтра, путем ввода в композицию стерилизующих средств, путем облучения или зО нагревания. Одни:могут также приготавливаться в форме твердых стерильных композиций, которые растворяют в момент использования в сте-. рильной воде или другой пригодной 25 для инъекции стерильной среде.

167

Композиции, предназначенные для ректального введения, представляют собой свечи, которые кроме активного продукта содержат эксципиенты, такие как масло, какао или растительный воск.

Лекарственные средства предназначены для лечения лкдей, особенно для лечения инфекционных заболеваний бактериального происхождения. Как правило, дозы препарата находятся в пределах от 1 до нескольких граммов активного продукта в день при оральном или парентеральном введении.

Приготавливают пригодный для инъекции раствор, имеющий следующий состав: натриевая соль 7- (2-(2-амино-2 -.тиазолил-4)-2-метоксииминоацетами1 до)-2-карбокси-3 (-2-(5,6-диоксо-4-формилметил-1,4,5,6-тетрагидро-1,2,4-триаэинил-3)-тиовинил)-8-окао-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)-октена-2 267 г; хлорид натрия 1,5 г; пригодный для инъекции раствор 2 см .

Этот раствор содержит 250 мг активного продукта в расчете на свободный лльдегип кислоты.

1130167

42 х о .3- -Ю с»ъ

1 л

in 0 х и

1 !

I

1.

С л з

1

1

1 х и л

2 и о (3 ССР в м!

Ц3 (» I

Ж

AO I ио I

E I (3 -"4 1 Ы

1- о

Ы 4Ъ с(3 м I

О, 1

ccI ccj 1

3(х о

Я ф и

Р СЪ

3С Х 1 сИ Ф 1 х ии л in со хin л е л

СЪ ОЪ л

° а ОС\ ел х л л л с»

Х - с«Ъ в

a CQ >sC

»» " Х О 3С

1I О

° л 0 лЪ г- ф.с» 5 а

Я (Ц (o хd (» л л л (СЪ Х .0

I Х

u — о

1 Х

v — o 1l

Р и

1 о о

Ю и

° - СЧ

1 о х х и

i u ij 1

1 у I, 1

-б

I

Х 0-1

Р, П3 1

Х 1

«1

Ф се4 ф л (3 (съ со х л л a aN г 0 ХМ

И в

Оли j(1

Ц13 II Х е

II ф Х (J (Ц (.3 (» Х

О Х1(ЦХ

ОХXс

Л сЪ

ХХ О,!

a a е» N Cn Х Х

О и «ХЦ13

in i.г .а лc» Q

С» С»Ъ еО С Ъ И

co - 1 l со х ф о - цС Ъ»е лХ Х о л) С е

° ел Ц

° е

a ° a Х а а1 NЩ, о . < (ц (4 Х л» Х л 11 о.(» ил

° — M (3 N 1=(L ll л в р, в о мл хъ.(» лхr л g a

СЪ М (»

a ln е.Г 0 ааСО лО ф о- сто

ОЛХ О

II в ° a е ф е ° лЛ б» х

ccI е ° ° о -хц х

Л Д О «ей

0 в ИЛХ

ccj Й 0

g, Il 1

° еО Е л «) +

« х .О л ° (Ц

° ll л (» Х ф

° л-)-- (4 Х

О 1 (Ъ а ле0 О, в

c«I л (» И

С Ъ СЪ 1 Х с о

° ..- Х 11 (o V в о х «» а

Я Х л (»

О М cci N л лИФФ

O. 1. СО а л

O 0 О Л

СО л еа л C«I «-е о е ел СеЪ ф л е»

ccX лХ ел ссЪ V a

С 4 (i» Х 1 е с 1 I л л а Х (»Ъ 4Ъ С4 х еСЪ л С 1 Л ««Ц е о л Ц

oil x

3V>

I O е v л (3 а

° (» (»х (СЪ (4 О Ъ л сЪ х 0 е л е» лсо ф

СЗЪ в Х л

«СЪ ИС»ь и

C ел 63 ll О х г- е е0 . «-р ь лЛфОл съ (Ч .(3 е0 М Х» л л е «в л С«4 х О л л о х (ось м и

N 1 Q a ел

С 1 «

II ccl х

Ом ) х (» О

И л (Ц О, ЮсЪМ Х Х

С.4 С«Ъ С л л м сч ю х х

M л х х — u

Ц а

-х,х а (3 л

CQ a a

1 Х л е е0 4 в 0

° л ссЪ л г -N

П ф ° л

"1 г

° (» И х о (»Ъ в С4

СРЪ л Л с х е

° л л

1 (»ъ

I1 и

1 II -ъ х о ъ л Ц (1 Х1 л .(» о (» .г

° И о .4 ъ х м л. и л « И о

-о л С»Ъ л л м о (0 + ° ë м 1

Ю ее еч л Х

inuv (f1 I . .И ссЪ 1 а

Х л е (4 о сч

«»Ъ л

41 ОЪ

° — co

II л (с1 Э II м е

° — И .Г ° л (»

o e сч

CQ О Ъ 0 е м м

1 в л л

О сЪ л х х

-v

Ю с4

° «е10

Х л лом л- 1 е

° Л л г о (n

"+ i3 м

CQ л лс

Сес (6 Х 0

° 1 о о

° х (Ъ с1 (4

4Х со сч л

С«Ъ

1Л х

П

-4 е0 м

И

° е Ъ.б ссЪ г о (3 Х () Ф

O И ° aa

С4 Г ох

-ох

I V л Q сЪ 1 сЪ Х сп С 4 е

° м лЛ

СЪ

CQ II cC

СЪ аи Ъ л лCQ

o u м 0

° М ° л

1 «-е

° л

Ю сч х

-v

И а л Х ои лях

1 с 4 л л

° х (О о м—

Ю (4 л Ц (4 CC с. л-Ъ л

O N л

o — .(»

Я. ) л (4

М С 4 е «1»» еО °

° л л

И И л

«Ъ ф е л 0

Х (3 с 4 ж С4

° ° л, с»ъ Я хо

1 И

-б и I х

И И

II Х

«ъ Х1 л 1 л (3 (»Ъ (» в гх ц

co ) л ле0 в

ОЪ "(3

° л Ц еО еО 4 0 ф "с»ъ (»

,Г °

ОЪ g О 1 л л л х

П И с"1

"Ъ O щ а л

-с» х

1- сЪ о х

СЧ Г л а

in L

° л г е И

cC i и

II и м л

-х

44

43

1130167

Ф И

Х Ю хо о

Р

1х

° л х

Ю х о х, сэ

/Ъ

СО о

{ л х сеЪ.с! л

ГЪ Х л сЧ л ((Ъ л

° «е О П л

О л

° с! (6 г л

ОЪ

П л л -ъ

:5 ло

1 г- с Ъ ее е

Х О и о есе /л и л

° ° л ъ х л

ve п

М о

Х Р

6 О (6

Cj (d

1 о

0Ъ ГЪ

0! л

С{ъ

Е»

° е ((Ъ

1 ф сл х

П л Х

° ф х ("ъ х и (е{

cd ж

1» х

I ло хо и х: (6 ° х

Л л с6

1О

Е«Ъ 1 и

« л

Cj9 l о.

Р и

° л х

С3 о

1Ее п

o ( сО 00 Ф л л

СеЪ С Ъ

II (ГЪ еЪ л сЧ

° е с! х с ъ

° ° х н

Ю

cc N х и л ее Cj х с!

v„

I ко л "„

{ГЪ л

Х ел

CV . О О ф

I х с{ сп

1 l ca

° л (Ч г (Ч л

00 ф

° л х Ф

1 са х х

-u

П

« ео

I н л

{Ъ (Ч л ей! л л О л л (О

II

° л г {)

I т

I с! х

Ю

II O х. с"ъ

У

Х ° е ас О И е

00 л сеЪ х сЧ

Я са ф о е-Ъ а х и

ЪГ л

Cji u л сЪ Ъ

{ГЪ

° Ь

СеЪ

И л х

N СЧ

1 — Л х

С3

1 Х:.

Ж о

) Д Р4

,. Д- Э-Я

1

I

I

1 3 1

1 g Р I йх

М I

{O I (d

& 1 I

1 I

Э 1 1

1 I

Э I !

kf, l 1 о! 1

Р 1 1 х 1 I

I I

I I

l tf I

1 !-е 1

1 I

I c 1 л (0

0{ Cj I

ld I

ЫО I

Cj al ю 1

Р I (d (d I

>4 П! 1 о г t 1 м о

ICI g, l

Р Р 1

35t

Vv 1

° — сЧ

1 3 о

dj lC 1

Р Ц I

О!61

1 се I

jjd I

1

1! еХ 1

° СЧ cÎ С! б Ch в н о

00 Ф

I л ОЪ л л ч1 °

° л е 1б ее {ГЪ Ф ее

° аCCC g

u .

Ю О О I Х

1 «au — О ф (6 II. л,,, ъг Я

ХХ (d I

i)i 00 Е а 0Ъ а (СЪ {6 cc (d

- .х ж о

СЪ Се гл

0O II г

«00 Х1Ю

О 00 V

Х л Х о woR

- 11 г е а в! И ««Il

{ГЪ сс Я С6 Х

С(Ъ Х г г ° л

au х сл л

I сЧ W(О а. ° лл- а

О «ГЪ О (6

00 Х II

Щ СЧ ел е .  «ЭОъ О л00 е л К о- «ф осч

{ГЪ л и х е ел Q ел ъ и oг

a I л ((Ъ «сс «ел Я

{ cjХA vv -о

П, г С.Э

1 Х{! 1

«О и СГЪ

O00л!Хл о -х. ox (еЪ СЪ СЧ ° И

СЧ ХХ! л (Ч ) а о съ

ООН И -Н

О л ВХ

ССЪ СЪ {-Р - {-Р

0 ху - "

{{{ N (ГЪ х

Ch б в (Ч л Х

МЪ е о се — 0 «

a II о ж с Ъ З ((Ъ ((Ъ е- «0{\ л

aw cCj о о о (ГЪ CV . е а (П

{ГЪ о

О 0Ъ

00 г (П (О ее. III

Хе не

О

«О х о н

° 11 л л х

° «е» х асеЪ а

О с6 л . (6 Г и

{ е лл

О00 О

О л

СЧ ССЪ ел

О О. с{ ц.Х Т 9 ((Ъ Ъ

О и > О (.е! Ж

:)go j ! Д е Я

ll O

СО

{-Ъ °

° ° + О еа (Ч г .г ф (d

СеЪ Х 5 л m о «({{ ъ х

Оъ !» ж

a a Х

Ъ сЧ О л ь -их

СеЪ ° э

° ° ë а

О «(6

1 о - (Г{ Х Г

-Х 00 юиЪ л л Х е л

OV «О (Ъ О ° ° л л / х. {

CV ca ф (ГЪ a V

00 6(>Х

°

00 лХ х о - с ъ (еЪ ° л «Оъ л С0

4J л ее Ф

ГЪ Х О

С1) ° п а ел

«х iN

Ос ъ I

Ю сс

-х-о сЧ (6V.O

- Ж -" а 1 оо о el «00

a ô л

СЪ (Ч ГЪ

СеЪ g ло

° a а гл х х о п х

С Ъ Cjc

1I х ъ х л л Я

acCj Q О С,Ъ вЂ” С> о

{(Ъ

N ch ueu

4б

I о и а ее л О л

° Щ х

П II л) ) л л еО C)

Ch 0O л в ю л

X -ф и а

° a ° a

° л лр

0-.

Пе а е

u cf хднф

f- Q

10 а

Ое

ЙВ (П 1 ох

N ( х (ч а х е о

Y (О л л 0(« Г О л

° е М л

+ ееЛ

О о л

I л Щ

l х х о о о ж о

1 3 1

Н

%

îe5

П !

1 Г-е

I а

° л

° е (П >g м о

1 Я aO Ch 0I I х о„н, .

Р3

° лQ Х(Ч

О 1 л („,,Ф О,Ф C

-18 3

col . а м р а(П О !

" а «сЧ

1, m

1!а сП л л

1 „(00

a..Д ф еа

l Оt & м х1 О .ел еъ M гiх е I ! ох 3.. о " О6 «ж а П

00 Ъ -Э О

I h «л х а еа, е»

9 аг Э

Ь О ил(а (Ч cV и е Ch (Ч MЦ Ifl 5 ! ее Н

«оо

QChи QW СЧ «1 еО (1 м м ф 6 ж П(! Х. л м х

DеО (OМ ее ВО

« t0 Х

М М е « еО Ch с Щ г.ъ Н иГ

"..Н1,.

1 Щ aЛ

M Q Ю ъг г ел

«О (съем ле

П(1чОЛ ф 3 сО

«

0О еее а е» ел. НП

- лс1

П К) ф a ° л-) ф (0 (Ч «,tf! Я 9 о ж «и

Ф" 1 о (Ч е ф «Ch ел л

« лР3

° м Х I

О, II Ю

00 L Д

--(О Н Н.

Ell е«(Ч еП! .л « е- СЧ 01 Ф Cl лъг

° е ф о6

Щ Q ел 0(1 К) Я)

«О 8

1 ела О е "П Н а е(! еа ел

Q мfw9

«9 ее(О

° — (0 М 01 РФ Ф ес! Ц оо мю (Ч Су а л- л

М«Щ«еО

М е- .г 1 Л е»

1 f36767

П г л")

Х ел м е1 е-.

Х (:! 1

Qvw -а

iО l о

«00 II (Г Х е а м(Чю ъХ о е л е«л фГ е(! л л е» ц, ) ъе 4)

Q лл мП фО

II лр щ л л ър а в л

Q CI Х е«а

Q СЧ г е CI еО Ф (П е

CV «3 5 A

aCh ф (Ч « сом хл О ) 6е е ° л л лХ

lhЛ (3 м сОC) - и -

ЖВ 1 (Ч

99 (л (0 П(! У

О ев сч еее,» еО л е вел O ф(! ац Х л е °

О И О а@о о .cV I «(Ч Ф м е л «Лс 11

«Х g

QeМ ф ел ") се1 Г е

М. л «Х l a

М (6 (0 CO (! е/ 1б а Х «Г. хо

ОО0О-НО

ОМф ЦО

° ф a a a, a

С1СЧМОi i Ch

° л

° л г «(II

О Х мх Y ж ж . v y

1,й

Щ л еЦ л ° O О. а е»

Ch Н Я сЧ со О. .г а Мр у е в

° а (! л

« г Х О ф ФЖ фй

Ch л е ее х ц) л л II

Q л в ел с с 1 х . ъ о л b О

° I el

О и (0 сп< п хМV t eO сл «

1 во

« л

О леб ф ел с 1 юсч Х I

Ch (O л е» °

° Ch «ХО

Е(Л Н

e lI еа а л (0 Х е 3 ее« °

МН л е е ъ еО

II

«л р;

Q 00 с") w -) л л л ф ф О х ъ. л х ом0 е еО ф л(Ч

М л «Х а с1мм л

° - t4

I м

1у х ео

СР

П

Q с! .4 о

° - х (Ч л л и ес\

° ь +

О л О с.1 еО л» ел ее а х

Y л х

Q м

О

1Г л ,сч в л

QQ о о л

Сее е х л «» х

С ) °

Ch в

M ь л 11 3 1

° л ге л

I (!

cv o

v (Ч

У) (О Х

«»» еГЗ

Х \a

CV w О

0О ф

П х а

«) х (! -И (Ч ф

П О л <-> е Г а o х

11301б7

47 л о о с/Ъ о о

03Ъ

СЪ л о

cÎ О о

СО О о л л о о сЧ о о сЧ

Сс4

1 о о л а ф an сч л сЪ О л а а а а с Ъ ССЪ ОЪ

Ю о

1е

1 н 1

ICa3

I ж о

) I

1 а

00 -3 I !

Р,.03 1 ! 1=3 М сч

I 1

I 1 !

3 !

1 1

I I !

1 1 !

1 I

I 1 о

Ре

Cf 1 б-е 1 л!

I a Ъ 1

I X

Iv

Ж

I3

Iv 1

I O Р. !

113

1 Cl

I 0l ! х о . Й

ig 81

Ь

1Рь I

1ЭО I ! си Х I Я

1 & Ф ! оо !

1 зх х ел

О

Р сб

5рГ(3

ГЛ 46 ьГ «Х Е °

О ье счИЖО а Ж лр л 13

Ж

° s ° Ф ге С3 ееь а ьее

6 сьЪ ! «оа

aCa an !хи р «ло

Ж Р3 . .

Ю V сЪ «ИФ еф е!е Л ф е С) л

° а л ью ь И «са ! Щ ни о ъ - и

СЛ ОО ! а .I c3

«ЪГ И а ж а

СЧ ф ч с Ъ

УЮ СЗО

01. i сч II

Рь н

И л ф g ел еС3 ,е. .

/ л сч ф л ф л аф л сеЪ СЧ 1

О и О се р ;, ф- % ) х

° л ф

I 00 н ф ьО еа ! еа сИ

Иьи Ф ф

0l ф с0 л g

ЖЖ ие сч а ф л Д3

С0 е» л ьФ И е

° ь е ф W. е» . л л а 11 С0

«Ъ

° а СО

I С3

ccc» Л

СЧ ел сО о

I 1 ьО щ ж сч г 7 ьО 313

a Q

СО ф. I . Я « и ж

«СЧ °

° Ъ 133

«о а O 333 0! а е» ъ»е И

И л 3 333

0О еЪ л л

Сь Ъ «ьС3 « С3 Сь4 СВ

ЪеФ ЪГ Ее/ о© ьь .С

@ ис М- .

° еь

uD

° Ф\ сО ф г о а3О Я

Ф I л

° a@ ел а

И 313

5e g Y

О О...ОЪ

a Il О «

И Ус3ч РИ а л-р

I33 a al с ъ "С3 „ !3 О ег Сч л а - «и с 4 C О 1 х "ъ е о=o ьОФ М -1 сО О -Оъ а ел Р еО

O сеЪ гi Х сЧ ! П » ли

- ь ь«"-8 5 и

ЪМ нОЛ- И ои ап хщ

Т" "9

СЧ нО о « 1 с3ъм и

C3j I33 ca a g ф ьО сЧ лi i ьО I I

И!3 л

° ««еь

- СО ф -. И 3О

О 34 ж ИеСЧ е» е» ь а Се

ЛИСЧжd «

Ю ° - 6I «C aCa лЪ сИ Х

ЪЭ Х 3И

О а ХЬосч

Л tj И фьО л-- сч .ф ф

° - ъi ер Ц.СЧ

«с»

° ьСЧ л ЛЪ 133 Щ

ocr a4

О ° сч л г сч с с3 «О сч С3 0! Съ О

Хмъ 1 ли

О СЧ «00Ф

ВО л О

an а а л

СС1 СЪ Х съ сО t Y

° «

an л ге

t6 ф (л л ф еф Oj(×

Х ел

° И 1octa Иь

И "ОБЕРИ вЂ” go

;iЫ- - Y

ОЪ СеЪ Сч С0 С0

« Ф / ° а

Q а сЪьО° «л о О Олс3 ф Ф 1

- -o-л -и у=-О о ъо съ 1 л I

an ел н Сб е „ье ф л

I О 133 Cl И

cv. cc eZe С 3

О же фоо «йв 6

ОЫДМОЪ Х е I c» 1 -л

Cia X о ож аж «о° - C4 л Счгi ff л 3! g I лСЧ аО Е ф îи о

an и ж

N сЧ II л л) л

° - ) " зй л c» « а «С3 е ьХ

ОСР ИМАМУ Х

О< W a0 IC сч 3 О

СЧ 00 Рь

«сч люф х

О0О a4 «-- Й о «счев сч с Ъ - л СО с0 с Ъ ° а хсчг х

СЪ О О

O С 4 е С3с нсО

ОьОW ф0OЖ л ф « ° ф сч

СеЪ СЪ Х «О.ьО I о

Р: о

Ж =

1130167

50 а с(Ъ л

1 (Ъ,! "

OQ с(Ъ е» 3

ОЪ Il

13

eI

3-

03 о! х!

tI

3 о ! и

v

g ф

As ф

I

Y=- о

1

: !

ЦВ!„1

As As 0Ъ

Is(Is(I в

ceto йй (мъ

"Ъ

CsI

I — 3 о е ев х ж и.г

1

1 1

I ф

Р:

О

О

l Х Ig Q

3iZ

)в К

I 3 3

Х A I с(ъ

О. 03 I м х и

Ю с(Ъ

I

3

С Ъ сО

Г-е

I, л ,, о

00 сО

3Ц ! ! о ( е

Ф! а

6!— а

Ь3

I о

" о

" о ф ССЪ !

@3м о о o

A.t

М I с(Ъ

° e

СЧ ч сО л л

У) СЧ

° ев

° л ° «в»ч сО ел ! Се e«Хе-ч счХ 03 И у х о ф и иОХ g 3

«0!ХИ х ф-о лХ е ф у хи

СЧ сч а

Х чч Х е а

"o х фй Ц «Ц х Ъ о

Ц ОЪ

«а а л зх.ь ф оц м «г л ч

Ф

«о (ъ сч

С(Ъ СЧ Л а ев л (0

Ц I/l сО (ч.г

СЧ ф "7 еа ел ело

° г-ч г и) (СЪ л ее(3 ев

4-4 Х .000Л

Мч Я 30

Х ° a (ъ(oo àи вООО It. e (ъ Х Х (3 И

° л ° ° сч

Х ев ! ееИ (h Х Щ

ССХ Цее ве» М . 83 3

О счЯ 0 1О сав ъх

g o ха

Ц О

"Х ") (Цс с3Ц р

ССЪ МЪ а

9 а 03 л

° л (O N в(3 е(3 ф

С6 ч г е ч ъг

a s»e Эч

О с(ъ оООф

- o a «(» э»СЧ а л 4J л а

СЧ С"Ъ В/Ъ вО

° л lI

° ев, », ! ф

И О;(- 6 сч се

Х Х «л

OO М вО о " ф(ъ ихх ! и в

В «(0

Х cd ел

ХЗЪ- ж, (Ч E» л а сч

-ХОХО

3(Ъ, 44 сч И "ъ Н Ж ° Х

Оче 3(Х е» е л (Ч (Ч Х

Ц ле.О л л (0

ССЪ (Ъ 44 «Ъ м а

Я (0

° л ев(Ч (ч (3 с» л е(3 М

О сч О

:0О жО (4Ъ И СЦ (че ее.0(С

:(s0 е Ф л сев с(Ъ (o

Е3 «g

Х Сев Х

sA СЧ(4wO

Оа 03

«ц ф

«Ф Ф IOO ф

С(Ъ ° f ь «х

II, «+el

"ъхж«-И

° в И е» с(Ъ л О л с(Ъ. Щ 33Ц л вО а

° ф 3I ч3 е» Х ° е» (СЪ еч

Ц Il лм Х л .о сО сеъ N «ц3

М(еЪллаЦg (0 (3 Ь О О вФ ч в еФ Ов С

° в

О e(e49

С(Ъ С(Ъ ф е ч ев

ССЪ л л л л (0 Х

СЪ (Ъ (Ъ с(Ъ сО

Ж

Ю

«х ,,4 у Ц

g ъ

° ев

Q «Гъ

3 (! I с се (4 Х чГ () ел оф х(Щ

- (0 с с"Ъ лч л Х л g Х щ

СЧ е» (е) вО «е Ц

° а ССЪ Х

С Ъ «O ° л Ц Ое l,еч

Q ел

Сев е вв с-р stl °

ССЪ

Ф лц -О

М е, ссее Ц л

ОХ О

ОЪ О лЪс/Ъ 3."ь Х е л а Ц в

° в ССЪ е(3 л Х в(! св л

О (Ч ° л Ч.Г (7Ъ

0(d л сО л ев(сЪ в(3 Ц

04 С- ч.г

g (еЪ л

a O a

О Я (.. л

° -О.Ц -«л а (С Ч е-ч C)

° в a asA

ССЪ вч„ел Q ("Ъ IO гс C) с(Ъ ° ë ф л

4" е»в л Х g Ch

es (0

° Я ъ.г л СвЪ ее

Х cd

«с О» g сч

ОО(3Ъ 3» Я (Ч t СЪ-Ц.Х t (СЪ а ел Ц л л

-х хх

ОСЪ I «04

О сч (СЪ л Х «л л

С Ъ (0 O е(3 Я (0

С/)

° в

ОО л.-0 ( ов .«т Ц «Х л a e.

С СЧСЧЮ ОЛ

Ж .д о с

Ме3гл >

Ю а

Ц sA о

a O

ССЪ Ъ

Оъ с(Ъ ф л ве. «

° лв(3, ОЪ с Ъ ссЪ ч сч о -- И (вЪ I

° \

Лел цр а вв

О ЦЦ Ф (3

Ссс сч с(Ъ

-O 4-О

ОХ О,Ъ

-o

° в

С(Ъ a Сев

00 (Ъ 3" 0(с

С0 а.

Ж л

oz o

° с С

\ОХ,Ца

«- И 4 с, ° вХ елД

Ъи aa I (Х О (d

/3 ) ц

СвЪ »e л ев(ф ссЪ I О О Ю сч & л

С Х с(Ъ

-и х а

° . ° ë л с(Ъ " И лХ вг 3е л х ф С"Ъ л л л р

ОН Ц ОО о 8

2 ° л

СЧвО гчХ л. л ф (f4 а

cd ч Х ф o о .Чц осч-хсч а л л

СЪСЪ (Ъ ф, 52

51 ф !

g 1

1о I

cd I

1,1 1

Ф 1

М1

1 е»

1

1

1 I

I и-о г ф СЧ в Р

СЧ

I 1 о

Ф Х I

О Я I

& Х I

V I4 I!

° ÷ 1

04 I

° 1 х х

v х о в н! ь

V I а л Х

I о)!1 о

1 С Ф 1

I М « I.1 О!

Ф О I

) I4O !

ОИ I

I ФЯ!

I !Н а !! ОФI

Ф 1

I-O I!

4 «С

«dan I р, !

cd cd 1

1 !4 х 1

О !

1 0 о

1 Н !

1 14 14

1 ФФ1

1 g g 1

1 OO I

I гi I ч СЧ

1 1

1 Х 1

1 I

I I

I 1

1 1

I 1

1 1

1 !

1 — -4

I

1 1 3 I

1 Х Р I

С4 Ф 1

1 И X 1 ю ф ел

Ch О л о со

СС\ о в

«а«Х

О. » О

И вв

° х Г \ я

V cd

О1 5а

cn -1 m н и «ф в Х л Х е

СЧЬ 1-Ж

a «а х

СЧ 00 Ch

° ° л 3Я

«х х

Н «О - 14

° \ о

3) в« «Д о -1-"6

« «н ач сч х н я

О л о л

- Ch Х О СС) л л ю а4Х ва а

w СЧ в о ж.ж л ф

&Ñ× и охх лv с10 И о кхо о «ну

СЧ гъ

СЧ е

>Ц (у а

ОО Зоо

° () 4) ф « .8 о н л н

«Х С 1 )

О С О

« л л

СЧ л (vj с! л

СЪ «О .О О . л

О Е И W Co и ф л е

Сю) л «

С Ъ « 1 Р \ «С О1

1130167

° Ъ

I х и и

1 х х

СЧ ° л

Ф ф е» a. л Н о н ) о а

О в а ф

I/\ СЧ

С 1 ф

° ф « л а a+ Г\ Св) ф Ф °

М1 @ã

1 о аф Х

«v

Сс! Св! 21

„гъ л АХ

o g с0 О ев ю я х г Я л g охн а

g а ач и:а,. « O 4Н л

° — 4

«о

° х Р

ОС1 g сЧ

mg cO

° \ I оое

CV W O0

С<1 в л

Св! С 3 Р \

° лХ, О

g ° вуХ г с

ХО ф

o !

I Х

И х ф

1 СЧ

О в л fe х о

«Н И

iо I в

I л в Х ъ оСЧ а л

4J CO . СЧ

О л СЧ

Юл иъ л « о хсч

° «СЧ ф ел

° a

Хiй I а.аg х о фи

-3

«у ф л ф х

Х МI

«ф л

ЯЪ

I! в Н з х в л

° «1 «« О со Î ф лл а в л аоо

Й Д О Ф .н ..В- о -

И1

Н Cd

Ц.- о

М CO

«ч л cd

o ь ж!.ю х оо ф е л

c«c o х

° л а л о iО со О ф о ха в о «л

С0 Х О «Фл в л Х о v

- н н л х ! О

1 в в

СГ) О л

Ъ Ф л сч

-о ф л а лц) ол о о н

СЧ г-

en

«

° o И л о о о

СЧ I СЧ

Св!

° I

«Х 00 оел ф л

СЧ «Л св1 CO / х а о«чу

О С СЧ в а

n<л О

° л

CO г1 х л ж л O хх

О в °

11

«Ч 1 в К ) о % о

-Ф И (7ъ

С 1 -З а в о а о

-" "«Ч х л

О ) л а л Х аПО0 ф СЧ

° Г в л со л л

o o

О0 С ) ф а ч Я г

cd о с1

1 в ф сч х «н х

°, CI) л

O 1 л л

° х х

° СЧ о

O л «а

СЧ. ф tj CO

Сю

1 о o о

„Oa0ОЕ л л л с сч е л м» р

СЧ

« х х.

Х 1»

cJ Х

cd в в ххх х .х о ы о

О (.Э а о

Ch о ь о м

an а

СО

СС о л а

СЧ

° а и

Y а о л а

СС о м

СО а

О

Ф\

О

Fj

I,Е

Я a о а

tg о к

3 0 м х о

g 5

Pi

3Н

Р э, о

f ССЪ

М С1

Clj а3 ф х о

С d

Ф3 фз, и

Я

Р 0

fe °

Ы

Э Э

И Ц

v p

D о

° a ф аг

Л С н лиц л

aV осп ю

Рп

Сп

° л

ag)

° фсо I

О СС Р л пу цо фф ч- ааg о и О и а ) Ф;Ц

Я CV а ф а ф а

М а О г фф аО СС ф е

a a + о м.

an. Н

an g ч1 м ° g4 о

«л е

«ью оом о

СГ а — ° -о л г»а м а д а g ар an

ОР С,Э Ю

С© 1 aa Ch

Ф а а л о ж Ф п омм

Щ а

СЧ а a@ а6 l6 а»

С0 а о и а сл о ма л ммм e л ф

М ф и о а

М М

f Ы мю х

Q Ю

У-О а

1130167