Цефалоспориновые соединения,проявляющие противомикробную активность

 

ЦЕФАЛОСПОРИНОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ, общей формулы в виде свободной кислоты, где RJ - I-карбоксиметилтетразол-5 нл; R -R,- оксигруппа, или в виде натриевой соли, где R - 1-метилтетразол-5-ил 9-2 - атом водорода; 9 R и R - одинаковые, оксиили ацетоксигруппа; или R, - 1-метилтетразол-5-ил; оксигруппа; Rj и R/ w - оксигруппа в виде натриевой соли; или RI - 1-карбоксиметилтетразол5-ил , где карбоксигруппа в виде нат-риевой соли, шш 5,-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил; R - R4 - оксигруппа, СО проявляющие противомикробную активО ность. ел Од 00

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

РЕСПУБЛИК ав (11) зов С 07 D 5 01/36 А 61 K 31/545

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ АЗССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЬГПФ

31, 1;:.;.;,.;,.-„,„

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИ

К АВТ0РСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ

e¹ OONl 3

1 Сйу S-31

«и O

В

СООН

46

3 о (62) 2938351/04 (21) 3217965/23-04 (22) 15.12.80

23) 25.0b.80 (31) 79631 (32) 26 ° 06.79 (33) Япония (4Ь) 23.12.84.Вюл. М 47 (72) Еснмаса Матида, Исао Сайто, Сейитиро Номото, Сигето Неги, Такео

Канаи, Киосуке Китох, Канемаса Кацу, 10кио Охиа и Такесу Навасу (Япония) (7I) Эйсаи Ко., ЛТД (Япония) (53) 547 ° 869.1.03(088.8) (56) I. Патент США 11 4028355, кл .260-243, опублик. 1977. (54 ) (57 ) ЦЕФАЛОСПОРИНОВЩ СОЕДИНЕНИЯ общей формулы в виде свободной кислоты, где к - 1-карбоксиметилтетразол-51

ИЛ;

R --R - -оксигруппа

2 4

Э или в виде натриевой соли, где R — 1-метилтетразол-5-ил

1 S

К2 — атом водорода; 3

R u R — одинаковые окси- или

Э ацетоксигруппа; или R — 1-метилтетразьл-5-ил; R2 и R>- оксигруппа1

К4 — оксигруппа в виде натриевой соли;

Ъ или Rs — 1-карбоксиметилтетразол5-нл, где карбоксигруппа в виде нат-риевой соли, ипи 5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-нл;

R — - R4 — оксигруппа, проявляющие противомикробную активность.

1130568 2

И зобретение относится к новым биологически активным соединениям, а именно к цефалоспориновым соединениям общей формулы н, Сн-Сонн

1 н,-s-a, о МН 0

СООТГ

"з 4

О 10 в виде свободной кислоты, где R< — 1-карбоксиметилтетразол-5-ил;

R - R — оксигруппа„. 1 или в виде натриевой соли, где R - 1-метилтетразол-5-ил;

R - атой водорода;

R и R4 — одинаковые, окси- или,, ацетоксигруппа; или -R — 1-метилтетразол-5-ил;

К и R — оксигруппа; ZO

К вЂ” оксигруппа в виде натриевой

1 соли; или R — 1-карбоксиметилтетразол1

5-ил,где карбоксигруппа в виде натриевой соли, или 5-метил-1,3,4»тиадиазол-2-ил;

R — R — оксигруппа, 2 проявляющим противомикробную активность.

t5 зо

Указанное свойство позволяет предполагать возможность применения этих соединений в медицине. бООИ (Ш) — - I) (П) М где R — К имеют укаэанные значения, Предлагаемые соединения могут быть получены путем взаимодействия . соединений формулы Ш или их реакционноспособных производных при карбоксильной группе с соединениями формулы П или их солями.

Когда и упомянутой реакции исполь« зуют соединения формулы Ш в виде свободных карбоновых кислот взаимодействие осуществляют в присутствии конденсирующего агента, например, N,N -дициклогексилкарбодиимида,N,NI диэтилкарбодиимида, N-циклогексилН-морфолино зтилкар бодимида, триадкилфосфита,этилполифосфата, хпорокиси фосфора, хлористого оксалила.

R g Сн-C0NH

Известны цефалоспорины, которые являются антибиотиками широкого спект. ра действия и применяются для лечения микробных инфекций. K ним относятся, в частности, 7-тиенилацетат-. амидоцефалоспорановая кислота (цефалотин), 7-тиенилацетамидо-3-пиридинийметил-3-цефем-4-карбоксилат (цефалоредин), 7/3 -тиенилацетамидо7g, -метокси-3-карбамоилоксиметил-3цефем-4-карбоновая кислота (цефокситин), 7-(К -аминофенилацетамидо)цефалоспорановая кислота (цефалоглицин), 7-(g -аминофенилацетамидо) дезацетоксицефалоспорановая кислота (цефалексин),7-(1-(1Н)-тетразолилацетамидо)-3-(5-метил-l, 3,4-тиадиазол

2-илтиометил)-3-цефем-4-карбоновая кислота (цефазолин) и другие 7-ациламидо-3-замещенные цефалоспорины fig .

Целью изобретения является расширение арсенала антибиотиков цефалоспоринового,ряда, обладающих противомикробной активностью, с низкими значениями минимальной ингибирующей концентрации.

Эта цель достигается цефалоспориновыми соединениями общей формулы 1. в качестве веществ с антимикроб" ной активностью.

Соединения формулы 1 получают по одному из следующих методов А,Б и В

Метод А

Характерными примерами реакционно .. способных производных формулы Ш являются галоидангидриды кислот, такие как хлориды и бромиды кислот; сим-, метричные ангидриды кислот, смешанные ангццриды, полученные иэ эфира хлоркарбоната, триметилуксусной,тиоуксусной, дифенилуксусной кислот; реакционноспособный эфир, полученный из 2-меркаптопиридина, цианометанола, п-нитрофенола, 2,4-динитрофенола, пентахлорфенола, реакционноспособный амид, например, N-ацилсахарин, N-ацилфталимид, Укаэанная ре1кция N-ацилирования может быть проведена в инертном растворителе при (-50) -(50) С, пред-

1 30568 соответствующих хромоновых альдегидов реактивом Дконса. Когда заместителями в соединениях формулы Ш являются гидроксилы, соединения формулы Ш также могут быть получены путем окисления хромоновых альдегидов, в которых вместо гидроксила имеется аципоксигруппа, с образованием хромонкарбоновой кислоты, с последуt0 ющим .гидролизом этой кислоты.

Хлорангидриды кислот соединений формулы Ш могут быть получены путем взаимодействия соединений формулы Ш с галоидирующнм реагентом, таким как

15 пятихлористый фосфорр хлористый тионил

Метод Б

20 Я аен з фц-Со6И

В НН1 (3X) в.

t.H COOH — I

1

СН2 8 В1

ОООН

35 в,-3и (ИП) ОООН где К1- R4 имеют указанные значения, 45

Реакция N-a aepoaavaa по методу В может быть проведена тем же способом, что и по методу А.

Взаимодействие между соединениями формулы 1У и соединениями формулы УШ 50 по методу В может осуществляться в растворителе, таком как вода, буферный раствор и т.п. при 50-70 С в присутствии основного реагента, например, двууглекислого натрия, гидро- . 55 окиси натрия.

Соединения формулы 1, содержащие в качестве заместителя на хромоновой з 1 почтительно (-20)-(30) С в случае необходимости в присутствии основного или силицирующего реагентов.

Характерными представителями .упомянутых инертных растворителей являются ацетон, тетрагидрофуран, диметилацетамид, диметилформамид, диоксан, дихлорметан, хлороформ, бенэол, толуол, этилацетат и их смеси.

Представителями основных реагентов являются гидроокиси щелочных металлов, например, гидроокись натрия, гидроокись калия; кислые карбонаты щелочных металлов, такие как двууглекислый калий или двууглекислый натрий; амины, например, триэтиламин, пиридин, диметиланилин,N-метилморфолин.

Примерами указанных силилирующйх реагентов являются N, 0-бис (триметилсилил) ацетамид, гексаметилдисилаэин, N-триметилсилилацетамид.

Исходные материалы формулы Ш могут быть получены путем окисления где R<- R,, имеют укаэанные значения.

Метод В

R сН-СОЯН

0 Н 0

R 40 функциональной группе гидроксил, Mbгут быть полученЫ по любому из методов А-В при использовании исходных материалов, соцержащих гидроксильную группу.

Если используются исходные материалы, содержащие ацилоксигруппу, то соединения формулы 1 могут быть получены путем гидролиза ацилоксигрупп на одной иэ промежуточных стадий илн на конечной стадии упомянутых процессов.

Предлагаемые соединения проявляют превосходную противомикробную ак1130568 тивность,и являются эффективными нетолько против грам-положительных бактерий, но и против грам-отрицательных бактерий. В частности, пред-. лагаемые соединения обладают активностью против таких бактерий, как

Pseudomonas aeruginosa, Serratia marcescens, Proteus morganii и т.п., которые вызывают трудноизлечимые инфекционные заболевания. 1О

Предлагаемые соединения проявляют низкую токсичность при испытании на токсичность, Например величины острой токсичности (LD — доза, вызывающая 50Х. смертности ььппей при 15 пероральном введении) для следуюших соединений были вьппе 5 г/кг; натриевая соль 7 -(П-2-(6,7-дигидроксихромон-3-карбоксамидо)-2-(фенилацет"-". амидо)) -3- ((1-метилтетразол-5-ил) — 20 тиометил)-3-цефем-4-карбоновой кислоты, натриевая соль 7 P — (Р-2-(6,7-дигидроксихромон-3-карбоксамидо)-2-(4оксифенип)ацетамидо)-3-((5-метил-1, 3,4-тиадиазол-2-ин) тиометил)-3-це- 5 фем-4-карбоновой кислоты и натриевая соль 7P -(D-2-(6,7- диацетоксихромон3-карбоксамидин)-2-фенилацетамидо)3- ((1-метилтетразол-5-ил)-тиометил)3-цефем-4-карбоновой кислоты. ЗО

Дозировка предлагаемого соединения при использовании его в качестве противомикробного медикамента может изменяться обычно от 2 до

300 мг/кг в сутки, предпочтительно ,от 10 до 100 мг/кг в сутки. Это ле35 карство может назначаться перорально в виде порошка, гранул, таблеток, капсул:.или сиропа или парентерально в виде инъекции или суппозито40

PHH °

Препараты в виде, порошка, гра-. нул, таблеток и капсул могут быть rtoлучены при использовании подходящих сред для лекарства, таких как лакто45 за, крахмал, белый сахар, глюкоза или кристаллическая целлюлоза; распределителей, таких. как крахмал, кальциевая соль карбоксиметилцеллюлозы, карбонат кальция или декстрин; связующих, таких как поливиниловый спирт, S0 этилцеллюлоза,. арабская камедь, смола трагакант, оксипропилцеллюпоза, и смазывающих веществ, таких как стеарат кальция, стеарат магния или тальк.

Препараты в виде сиропа могут быть .приготовлены при испЬльзовании подходящих подслащающих веществ, таких как белый сахар, сорбитол,глюкоза или фруктоза; распределителей и загустителей, таких как араб"кая камедь, трагакант, натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы, метилцеллюлоза или аргинат натрия.

Препараты для инъекций могут быть получены при использовании изотонических средств, таких как глюкоза, хлористый натрий или сорбитол, и в случае необходимости — суспендирующих средств или поверхностно-активных веществ, Альтернативно, препараты для инъекций могут находиться в виде порошка, который может растворяться до введения.

Суппозиторий может быть получен при использовании основания такого как масло какао, полиэтиленгликоль или уайтпсол" (торговый знак, фирма "Динамит-Нобель-АГ") и т.п. и, в случае необходимости, поверхностноактивного вещества.

Пример 1,7p — fD-2-(6,7-Дигидрокснхромон-3-карбоксамидо)-2-фе- . нилацетамидо) -3-((1-метилтетразол-5ил)-тиометил)-3-цефем-4-карбоновая кислота и ее натриевая соль. а) 6,7-Дигидроксихромон-3-карбонилхлорид.

Смесь 6,7-дигидроксихромон-3-карбоновой кислоты (888 мг, 4 ммоль) и тионилхлорида (25 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч и выпаривают хлористый тионил. После добавления бензола смесь снова выпаривают досуха, и остаток растирают в порошок с дихлорметаном, ролучая целевое соединение в колйчесФ-. ве 719 мг. Инфракрасный спектр пог- . лощения (ИКС, см, масло нуйоль):

1780, 1765, 1645, 1625. б) 7 p — )D-2- (6, 7-Дигидроксихромон-3-карбоксамидо)-2-фенилацетамидо)3-((1»метилтетразол-5-ил)-тиометил13-цефем-4-карбоновая кислота.

0-бис(Триметилсилил)-ацетамид (420 мкл) добавляют к перемешиваемой суспензии 7(3 -(D-2-амино-2-фенилацетамидо)-3- ((1-метилтетразол-5-ил)тиометил)-3-цефем-4-карбоновой кислоты (146 мг, 0,316 ммоль) в этилацетате (5,5 мл) при 0 С, и смесь перемешивают в течение 20 мин при

0 С, После добавления хлорангидрида

О кислоты (67,3 мг, 0,283 ммоль),опи санного в а), смесь перемешивают 4 ч при комнатной температуре. Реакцион130568 8

3,61;

N 8,80.

ИК-спектр (ск1, нуйоль): 1760, 1660, 1610, МИР-спектр (11, DMCO d0) 2 65 (ЗН с), 3,27 (1Н,3 Д 18 Гц), 3,53 (1Н, ЯтЮ=18 Гц), 4,30 (IН,Д Х 12 Гц), 55,4,50 (IHý J J =12 Гц), 4,89 (iH, . у

=5 Гц), 5,56 (IH, 3.";11.8 и 5 Гц), 5,84 (IН, Д .,13=8 Гц), 6,33 (IH,с), 7 30 (1Н с), 7 2 7 6 (5Н, м), 8 76

7 ную смесь разбавляют этилацетатом (150 мл), промывают водой и затем насыщеннЬ|м солевым раствором, высушивают сульфатом магния и удаляют растворитель. При растирании остатка с этипацетатом получают целевой продукт (88 мг, 44 .).Т.пл . 225-245 С (разложение).

Элементный анализ.

Вычислено, Х : С 50, 52; Н 3,48;

N 14,73.

28Н23 7 2 Я

Найдено, Х: С 47,54; Н 3, 37;

N 12,70.

ИКС (см, нуйоль): 1780, 17 10

1665, 16 30.

Спектр ЯИР (0, DMCO-d ): 3,52 (IН дуплет, g=17 Гц), 3,70 (IН, О7J=I7 Гц), 3,94 (ЗН, синглет), 4,20 (IH,J,J =13 Гц), 4, 37 (I Н,J,3

=13 Гц), 5,02. (IН, 1,Т=5 Гц), 5,74 (1Н, 1 J =8 и 5 Гц), 5,84 (1Н, J, J=

=8 Гц), 7,00 (IH,с), 7,2-7,7 (5Н, мультиплет), 7,44 (IН, с), 8,87 (IH, с), 9,52 (!Н, Х =8 Гц), 1040 (IН, J,3=8 Гц). в) Натриевая соль описанного в б) соединения .

Описанное в б) соединение (55 мг, 0,083 ммоль) растворяют в смеси 2 мп ацетона и 1 мп диметилформамида, к которой добавляют 0,5 М раствор натрий-2-этилгексаноата в этилацетате (0,16 мп) и затем 10 мп смеси этилацетата с этиловым эфиром (1:I), Осадок собирают фильтрацией, промывают смесью этилацетата и этилового эфира (1:I) и высушивают, получая

53 мг целевого соединения (94 ).

Т, пл. 230 С (разложение).

Элементный анализ.

Вычислено, Х: С 48,90; Н 3,22;

N 14,26.

C 28Нгг"-1 "аОЕ82

Найдено, Х: С 44,45; Н 3,35;

-.Ы 12,60.

ИКС (см, нуйоль):1765, 1660, 1610.

ЯИР-спектр (5, DMCO-д6); 3,30 (IH, d, 7=18 Гц), 3,43 (1Й, d Х=. =18 Гц), 3,90 (ЗН,с), 4,19 (IН,Д,J=

*=12 Гц), 4,40 (IН,Д:, Х=l? Гц), 4,88 (IН, 4„/=5 Гц), 5,56 (IН,:J,3 =8 Гц), 5,83 (IH,J Д =8 Гц), 6,88 (IН,с), 7,32 (IH,c), 9,40 (IН,Д 3=8 Гц), 10,48 (1Н, 1.,1=8 Гц).

i1 р и м е р 2. 7 -(D — 2-(6,7-Дигидроксихромон-3-карбоксамидо)-2-фе5

40 нилацетамндо) -3- ((5-метил-1, 3, 4-ти— адиа з олил-2 ) -тиоме тил)- 3-цефем-4карбоновая кислота и ее натриевая соль. а) . 7 P — (Р-2- (6, 7-Дигидроксихромон-3-карбоксамидо)-2-фенилацетамидо—

3- ((5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ип) тиометил)-3-цефем-4-карбоновая кисло- та.

И соответствии с описанным в примере 1 б) способом, 7 -1(Р-2-амино2-фенилацетамидо) 3- Ц5-метил-1,3,4-, тиадиазол-2-ил)тиометил -3-цефем-4карбоновую кислоту (266 мг, 0,557 ммоль) обрабатывают хлорангидридом кислоты (120 мг, 0,5 ммоль), описанным в примере 1 а), получая

65 мг целевого соединения (44X).

Т.пл. 215-235 С (разложение).

Элементный анализ.

Вычислено, Х : С 51)09; Н 3,40;

N 10,27.

C29H23N509S3.

Найдено, : С 49,14; Н 3,15;

N 8,54.

ИК-спектр (см, нуйоль): 1780, 1725, 1660, 1610-1630.

ЯИР-спектр (о,DMCO-d ): 2,69 (ÇH, с), 3,48 (IН, Д Д =18 Гц), 3,71 (IH, .,! 1=18 Гц), 4,17 (IН,J .! =1Э Гц), 4,52 (IH, ф) J 13 Гц),- 5,04 (IН,Д.

=5 Гц), 5 79 (IH, + J = 8 и 5 Гц)с

5,85 (IН,.4;,! =8 Гц), 7,00 (IН,с)

7,2-7,6 (6Н, м), 7,44 (IН,с),8,88 (IH, с), 9,52 (1Н, Ъ=Й Ги),10, 40 (lH, d, .! =8 Гц) ° б) Натриевая соль соединения, описанного в а)

В соответствии со способом, описанным в примере l в), из соединения, описанного в а), в количестве

42 мг (0,0616 ммоль) получают целевое соединение (43 мг, 99K).

Т.пл. 250 С (разложение).

Элементный анализ

Вычислено, Х: С 49,49; H 3,15;

N 9,95.

CP Н22N5Naoe$3

Найдено, Х : С 47,11; Н

1 130568

9 (IН,с), 9,40 (IН,$, g =8 Гц), 10,51 ()Н, g. Д =8 Гц), Пример 3. 7 -ID-2-(6,7-Дигидроксихромон-3-карбоксамидо) -2- (4гидроксифенилацетамидо)-3-()-метил-, тетраэол-5-ип)) тиометил -3"цефем-4карбоновая кислота и ее натриевая соль. а) 7P — tD-2-(6, 7-Дигидроксихромон3-карбоксамидо)-2- (4-гидроксифеиил) 10 ацетамидо)-Э-1(1-метилтетразол-5-ил) тиометил1-3-цефем-4-карбоновая кислота.

N,0-бис(Триметилсилил) ацетамид (455 мкл) добавляют к перемешиваемой суспензии 7P -fD амино-2-(4-гидроксифенил) ацетамидо) -3- ((1-метилтетразол-5-ил)тиометил)-3-цефем-4-карбоновой кислоты (140 мг, 0,293 ммоль) в этилацетате (6 мп) при 0 С и продол-щ жают перемешивание в течение 20 мин при 0 С. После добавления хлорангида рида кислоты (67,3 мг, 0,263 ммоль), описанного в примере 1 а), смесь перемешивают в течение 2 ч при 0 С. о

Реакционную смесь разбавляют 150 мп этилацетата, промывают последовательно 0,5 н,раствором соляной кислоты (2 раза по 20 мп, водой (4х20 мп) и насышенным раствором соли (2х20 мп) сушат сульфатом магния и выпаривают растворительа К остатку добавляют ацетон, и смесь выдерживают в течение ночи. Растворитель удаляют, и остаток Растирают в порошок с этиловым эфиром, получая 123 мг целевого соединения (69X) T. ïë. )95-220 С (разложение) ° . Элементный анализ.

Вычислено, Х: С 49, 33; Н 3,40;

N 14, 39.

С 28 Н2)070 о$2

Найдено, X: С 48,41; Н 4,11;

N 12,37.

ИК-спектр (см., нуйоль): 1780, 1725, 4

1 60, 1610, СпектР ЯМР (ф.,DMC0-46); 3 62 (2Н, „шир, сигнал), 3,93 (3H, с), 4,21 (IН, д )J=)4 Гц), 4,37 ()Н,(.,3 =14 Гц), 50

5,02 (1Н,б 35 Гц), 5,64-5,84 (2Н, м), 6,73 (2H,Д о,3"=8,5 Гц),.6,99 ()Н, с), 7,25 (2Н,Д 3: 8,5 Гц), 7,43 (IН, с), 8,86 (IH,c), 9,37 ()H,б Д=8 Гц), 9,43 (IН, шир.с), 10,1 (IН,шир.), 55

10,25 ()Н,д ; 7=8 Гц), 10,7 (1Н, шир.). б) Натриевая соль соединения, описанного в а).

Соединение (70 мг, 0,103 ммоль,р, описанное в а), растворяют в смеси ацетона (Э мп и диметилформамида ,(2 мл). К этому раствору добавляют

0,5 М раствор натрий-2-этилгексаноата в этилацетате (0,21 мл) и затем смесь этилацетата и этилового эфира (1;1,10 мл).Осадок собирают фильтрацией, промывают смесью этилацетата и эфира (I:1) и сушат, получая

57 мг целевого соединения (797).

T.пл. 200 С (разложение). о, Элементный анализ.

Вычислено, Ж: С 47,79; С 3,15;

N 13,94.

С l8H2? М МаО Б 2

Найдено, %: С 44,52; Н 3 60; и 12,62.

ИК-спектр (см, нуйоль): 1760

1660, 1605.

ЯМР-спектр (S 0))СО-d6) Зр 34 (lH,(f Х)8 Гц), 3,57 ()Й, Д рХ р)8 l ц); 3,92 (ЗН, с), 4,23 ()Н.

d,J=l2 Гц), 4,42 (IН, 4, J= 12 Гц), 4,9! (IH, 4, 3=5 Гц), 5, 59 (IН, dd, J=8 и 5 Гц), 5,72 (IН, d,J=8 Гц), 6,73 (2Н,d, )= 8,5 Гц), 6,97 (IH,с), 7,26 (2Н, d, J=8,5 Гц), 7,36 (IН,с), 8,80 (IН, с), 9,32 (IH, d, J =8 Гц), 10,36 (IН, 4, 1= 8 Гц) °

l) р и м е р 4. 7 3 -(D-2-(6,7-Дигидроксихромон-3-карбоксамидо)-2-(4гидроксифенил) ацетамидо) -3- !(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-.ил) тиометил)3-цефем-4-карбоновая кислота и ее натриевая соль. . а) 7 ) — fD-2-(6, 7-Дигидроксихромон3-карбоксамидо)-2-(4-гидроксифенил) ацетамидо) -3- )(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-тиометил| -3-цефем-4-карбоновая кислота..

В соответствии со способом, описанным в примере б), 7p -fD-2анино-2-(4-гидроноифеннн) ацетамнао)3- ((5-метил- l, 3, 4-тиадиаз ол-2-ил) тиометил1-3-цефем-4-карбоновую кислоту (274 мг, 0,555 ммоль) обрабатывают хлорангидридом кислоты (120 мг, 0,5 ммоль), описанным в примере 1 а), получая целевое. соединение (143 мг, 41X), T.пл. 228-260 С (разложение).

Элементный анапиэ.

Вычислено,X С 49,92;Н 3, 32

N 10,04.

С2) Н21Н5ЪВ

Найдено,X: С 47,35; Н 2,96; и 8,84.

HK-спектр (см, нуйопь): 1775, 1730, . 1710, 1660, 16 ) 5.

I l 305

ll

ЯМР-спектр (Я, И1СО-d6 }: 2 70 (ЗН, с), 3,49 . (1Н, d,.1=18 Гц) . б). Натриевая соль соединения, описанного в а).

В соответствии со способом, опи- санным в примере 1 в), целевое соединение (114 мг, IOOX) получают из соединения (110 мг, 0,158 ммоль), описанного в а). Т,пл. 230 С (разложео ние) . !О

Элементный анализ, Вычислено, X 48 39; Н 3 08;

N 9,73..

С,! Н g)N Na0(@83 . !5

Найдено, 7: С 45,59; Н 3,45;

N 9,48.

ИК-спектр (см, нуйоль): 1765, 1660, 1615.

ЯМР-спектр (B,DMCO — с16}: 2,65 (ÇH, 20 с), 3,30 (IH, d,J=18 Гц), 3,66 (IН, d, J=I8 Гц), 4,30 (1H, d, .1= 12 Гц), 4,51 (IН, сl .1=12 Гц}, 4,90 (1Н, сl, J=5 Гц), 5,56 (1Н, dd, .!=8 Гц и 5 Гц), 5,61 (IН, d, J=S Гц), 6,71 (2Н, d,,!=8,5 Гц), 6,89 (1Р, с), 7,23, d, J=

=8,5 Гц), 7,31 (IН, с), 8,75 (1Н, с), 9,28 (,1Н, сl, 3=8 Гц), 1О! 35 (1Н, с1, Л=

=8 Гц ) .

Пример 5. 7P — (D-2-(6,7-Диацетоксихромон-3-карбоксамидо)-2-фе30 нилацетамидо) -3- ((1-метилтетраэол-5ил) тиометил1-3-цефем-4-карбоновая кислота и ее натриевая соль. а). 6,7-Диацетоксихромон-Ç-карбонилхлорид, 35

Смесь 6,7-диацетоксихромон-Ç-карбоновой кислоты.(18,4 г, 60 ммоль), бензола (450 мч), хлористого тионила (8,6 r, 72 ммоль) и 3 мл диметилформамида кипятят с обратным холодильни- 40 ком в течение часа и охлаждают до комнатной температуры. После добавления н-гексана (300 мл) образовавшийся осадок собирают, получая целевое соединение (17,6 r).

HK-спектр (см нуйоль): 1780, 1755, 1660 1625, б) 7 -(О-2-(6,7-диацетокснхромон3-карбоксамидо) -2-фенилацетамидо| -3(-1-метилтетразол-5-ил) тиометил1-3-це>0 фем-4-карбоновая кислота.

К перемешиваемой суспенэии 7P— (D-2-амино-2-фенилацетамидо)-3 в ((I метилтетразол-5-ил) тиометил)-3-цефем-4-карбоновой кислоты (516 мг, 55

1 12 ммоль) в 5 мл этилацетата при

0 С по каплям добавляют 5 мл 1 М раствора NO-бис (триметилсилил) аце68 тамид в дихлорметане. Раствор перео мешивают в течение 20 мин при О С и к нему добавляют хлорангидрид кислоты (325 мг, 1 ммоль),описанный в а), в дихлорметане (5 мл) . После перемешивания в течение 4 ч при О С -смесь раз. о бавляют. этилацетатом (300 мл), промывают 20 мл воды, 0,5 н.раствором соляной кислоты (2 раза по 20 мл), водой (2х20 мл) и насыщенным солевым раствором (2х20 мл), высушивают сучьфатом магния и выпаривают растворитель. Остаток растирают в порошок с этиловым спиртом, получая целевое соединение (575 мг, 77X).Т.пл. 200440 С (разложение).

Элементный анализ.

Вычислено, X: С 51,26; Н 3,63;

N 13,08.

С г НИ Ч1СР

Найдено, X: С 50 99; Н 3 83;

N 12.95.

ИК-спектр (см 1, нуйоль): 1780,, 1760, 1662, 1615, ЯМР-спектр (8, 0МСО-d ) :2,35 (ЗН, с), 2,37 (ÇH, с), 3,53 (IH, d, 3=18 Гц), 3,71 (1Н, d, J-18 Гц), 3,94 (ЗН, с), 4,22 (IH, d, J=13,9 Гц)

4э37 (IНэ dб J=IÇ Гц) ° 5бОЗ (IHp d °

J=5 Гц), 5,77 (IH, dd, 8 Гц и 5 Гц), 5э84 (IHэ 4э J=S Гц)» 7э2 7э6. (5Hэ м), 7,88 (IH, с), 8,08 (IН, с), 9,04 (IН, с), 9,76 (IН, d, J=S Гц), 10,13 (lH, d, J=8 Гц). в). Натриевая соль соединения б).

Согласно способу, описанному в примере I в), целевое соединение (355 мг, 66X) получают из соединения (525 мг, 0,7 ммоль), описанного в б). Т.пл, 205 С (разложение).

Элементный анализ.

Вычислено, Ж: С 49,80; Н 3,40;

N 12,71.

С, H N Na0„! S

Наидено, X: С 46,27; Н 3,45;

N 10,44.

ИК-спектр (см ; нуйоль): 1770, 1670, 1620 °

It р и м е р 6. @ 2-(6p7,ци ацетоксихромон-3-кар боксамидо)-2фенил-ацетамидо)-3- ((5-метил-1,3,4тиадиазол-2-ил) тиометил) -3-цефем-4карбоновая кислота и ее натриевая соль. а) . 7p -(11-2-(6, 7-Диацетоксихромон-3-к арб ок самидо) -2-фенилацетами-, до) -3- ((5-метил-1,3,4-тиадиазол-214

1130568

l3 ил) тиометил1-3-цефем-4-карбоновая кислота, К перемешиваемой суспензии 7(3— (D-2-амино-2-фенил-ацетамидо)-3f(5-метил-I,3,4-тиадназол-2-ил) тиометил)-3-цефем-4-карбоновой кислоты (239 мг, 0,5 ммоль) в этилацетате (5,5 мл) по каплям добавляют 2,5 мп

1 М раствора NO-бис (триметилсилил) ацетамида в дихлорметане. Раствор. !0 перемешивают 20 мин при О С и к нему добавляют хпорангидрид кислоты (243 мг, 0,75 ммоль),описанный в примере 5 а).После перемешивания в течение 4 ч при 0 С смесь разбавляют

150 мп этипацетата, промывают 20 мп воды, 0,5 н. соляной кислотой (2 pasa по 20 мп), водой (2х20 мл) и насыщенным солевым раствором (2х20 мп), растворитель высушивают сульфатом магния и выпаривают. Остаток растирают в порошок с эфиром, Получая 253 мг целевого соединения (66X).

Т. пл. 166-.178 С (разложение).

Элементный анализ. 25

Вычислено, Х: С 51,76; Н 3,55;

N 9,15.

С „НЛ 050!!Б .

Найдено, Ж: С 50,34 Н 3,40

N 7,75.

ИК-спектр (см, нуйоль): 735, 1770, 1725, 168 с, .1660, 1615.

ЯМР-спектр (g, 1ЖСО-d6): 2,37 (6Н, с), 2,70 (ЗН, с), 3,48 (IH, й, 3=18 Гц), 3,71 (1Н, и 3=18 Гц)., 4,17 (IН, d, J=I3 Гц), 4,33 (IН, d, J=13 Гц), 5,04 (IH, d, 3=5 Гц), 5,77 (IH, d, J 5 Гц), 5,88 (IH,d, J

8 Гц), 7,2-7,6 (5Н, м), 7,89 (IH, с), 9 05 (IН, с), 9 55 (IН, d, J=

I g) l0 13 (1Н d, У 8 1 ц

40 б). Натриевая соль соединения, описанного в а). соединение (208 мг, 0,272 ммоль), описанное в а), растворяют в смеси ацетона (3 мл),и этилацетата (3 мл)»

К этому раствору добавляют 0,55 мл

0,5 М раствора натрий-2-этилгексано". ата в этилацетате и затем смесь этилацетата и этилового эфира 50 (1:1, 10 мя). Осадок собирают, про.мывают смесью этилацетата и этилового эфира (1:1) и высушивают, получая целевое соединение (163 мг, .78X).

Т. пл. 190-220 С (разложение), 55

Элементный анализ, Вычислено, Ж: С 50,31; Н 3,33; .

N 8,89, С Н26Н На0 8

Найдено, l: С 48,92; Н 3,62;

N 8,68.

ИК-спектр (см, нуйоль): 1780, 1760, 1675, 1665, 1600-1630, ЯИР-спектр (Я, DMCO-d6): 2,34 (ЗН, с), 2,35 (3Н, с), 2,66 (ЗН, с)., ° 3,26 (IH, и J=18 Гц), 3,52 (1Н; d, J I8 Гц), 4,30 (IН, d, J=12 Гц), 4,50 (IН d» J=12 Гц), 4 90 (IH d

J=5 Гц), 5,64 (IН, dd, J=S и 5 Гц), 5,87 (IН, d J=8 Гц), 7,2-7,56 (5Н, м), 7,85 (IH, с), 8,05 (IН, с), 9,01 (IН, с), 9,43 (IН, d, J=8 Гц), 10 10

j(IH, d, J=8 Гц), II р и м е р 7. 7 — jD-2-(6,7-Диацетоксихромон-3-карбоксамидо)-2-(4гидроксифенилацетамидо) -3- ((1-метилтетразол-5-ил) тиометил1-3-цефем-4карбоновая кислота и ее натриевая соль. а). 7p — fD-2-(6,7-Диацетаксихромон-3-карбоксамидо)-2-(4-гидроксифенил) ацетамидо,1-3- ((1-метилтетразол5-ил) тиометил)-3-цефем-4-карбоновая кислота.

Согласно способу, описанному в примере 3 а), 7!1-ju-2-амико-2-(4гидрокснфенил) ацетамидо3-3- j(1-метилтетразол-5-ил) тиометил) -3-цефем-

4-карбоновую кислоту (140 мг, 0,293 ммоль) обрабатывают хлорангидридом кислоты (85,2 мг, 0,263 ммоль), описанным в примере 5 а), получая

184 мг целевого соединения (91X).

Т. пл. л 215-240 С (разложение) .

Элементный анализ.

Вычислено, Ж: С 50, 19; Н 3, 55;

N 12,81.

1., Н „Н701 8

Найдено, Х: С 49,92; Н 3,83;

Ы 11,88.

ИК-спектр (см", нуйоль): 17601800, 1720, 1660-1680, 16 16 °

ЯИР-спектр (о, DMCO-d6): 2,34 (ЗН, с), 2,35 (ЗН, с), 3,60 (2Н,шир.), 3,92 (ЗН, с), 4,20 (IH, d, J=14 Гц), 4,36 (IН, Й, .Х= 14 Гц), 5,02 (!Н, d, J=5 Гц), 5,64-5,84 (2Н, м), 6,73 (2H, d, J=8,5 Гц), 7,26 (2Н, d, J =

= 8,5 Гц), 7,87 (IH, с), 8,05 (IН, с), 9,03 (IН, с), 9,40 (IН, d, J=8 Гц), б). Йатриевая соль соединения, описанного в а).

В соответствии со способом, описанным в примере 3 б), из,100 мг соединения (О, 13 ммоль), описанного в а), получают 95 мг (92X) целевого соединения.Т.пл. 210 С (разложение), 16

I 130568

20

30

Элементный анализ.

Вычислено, .: С 48,79; Н 3,33;

N 12,45 °

С „Н„н,нао„S<.

Найдено, : С 47,15; Н 3 49; 5

N I 1, 89.

-f

ИК-спектр (см, нуйоль): 1785, 1760, 1690, 1670, !610.

Я1!Р-спектр (t, DMCO-dg): 2, 35 (ЗН, с), 2,36 (ЗН, с), 3,3 (IН,d, J=18 Гц), 3,55 (IН, d, J =18 Гц), . 3 91 (ЗН, с), 4 21 (IH, d, J=12 Гц), 4,42 (IH, d, J=I2 Гф, 4,90 (IН, d, J=5 Гп), 5,57 (IН, dd, J=8 и 5 Гц)

5,74 (IH, d, J 8 Гц), 6,73 (2Н, d, 15

J=8,5 Гц), 7,26 (2Н,d, J=8,5 Гц), 7,87 (IH, с), 8,06 (IН, с), 9,03 (IН, с), 9,32 (IН, d, J=8 Гц), 9,98 (IН, d, J=8 Гц) .

Пример 8. 7P — (0-2-(6,7-Диацетоксихромон-3-карбоксамидо)-2- (4гидроксифенил) ацетамидо) -3- ((5-метил1, 3,4-тиадиаэол-2-ил) тиометил)-3-цефем-4-карбоновая кислота н ее натриевая соль. а) . 7 (-(D-2- (6, 7-Диацетоксихромон-3-карбоксамидо) -2- (4-гидроксифе» нил) ацетаиидо) -3- ((5-метил-1,3,4тиадиаэол-2-ил) тиометип)- 3-цефем4-карбоновая кислота.

N,O-бис(Триметилсилил) ацетамид (1 И раствор в дихлорметане, 2,5 мл)

I по каплям добавляют к перемешиваемой суспенэии: 7Л -(Π— 2-амико-2-(4- 35 гидроксифенил) ацетамидо)-3-((5-метил.-1,3,4-тиадиаэолил-2-ил) тиометнл)—

3-цефем-4-карбоновой кислоты (247 мг, О 5 ммоль) в этилацетате (8 мп) при

0 С. Раствор перемешивают 20 мин 40 при 0 С и к нему добавляют раствор

0 хлорангидрида кислоты (243 мг, О, 75 ммоль), описанного в примере 6 а) .

После перемешивания в течение 4 ч0 при О С смесь разбавляют этипацета- 45 том (150 мп), промывают водой (20 мп), 0,5 н, соляной киспотой (2х20 мп), водой (2х20 мп) и насыщенным солевым раствором (20 мл х 2),высушивают сульфатом магния и растворитель выпаривают. После добавления ацетона к остатку, смесь выдерживают в течение 20 ч при комнатной температуре.

После удаления ацетона остаток расTHpBIoT в порошок С этиповым эфиром9 55 получая 211 мг целевого соединения (54 ). Т. пл, 190-205 С (разложение).

Элементный анализ..

Вычислено, : С 50,70; Н 3,48;

N 8,96.

С51 Н27М 01Р 1

Найдено, %: С 50 84; Н 3,34;

N 7,55.

ИК-спектр (см, нуйоль): 1780, 1720, 1670, 1615.

ЯИР-спектр (8, DMCO-d6) 2,35 (ЗН, с), 2,37 (ЗН, с), 2,69 (ЗН, с), 3,48 (IН, d, J=18 Гц), 3,70 (IH, d, J=18 Гц), 4 18 (IН, d, 3 .= 13 Гц), 4,28 (IH, d, J 13 Гц), 5 03 (IH9 d, J=5 Гц), 5,6-5,9 (2Н, м), 6,73 (2Н, d, J=8 5 Гц), 7 26 (2Н, d, J=8 5 ГЦ), 7,87 (IH, с), 8,06 (IН, с), 9,03 (IH, ° с), 9,40 (IН, d,J=S Гц), 9,99 (IH, d, 3= 8 Гц). б).Натриевая соль соединения, описанного в а).

Согласно методике, описанной в при. мере 6 б), целевое соединение (140 мг, 88 ) получают из соединения (155 мг, 0,1-98 ммоль), описанного в .а). Т. пл.л 250 С (разложение).

Элементный manas, Вычислено, : С 49,31i Н 3,26;

N 8,71.

Найдена, I: С 46.82; H 3 49;

N 8,08.

-1

ИК-спектр (см., нуйоль): 1760,— .1785, 1660-1685, 1615.

ЯМР-спектр (о, DMCO-d ): 2,35 (ЗН, с), 2,36 (ЗН, с), 2,66 (ЗН, с), 3,28 (1Н, d ° J= 18 Гц), 3,54 (IН, d, J= !8 Гц), 4,30 (IН, d, J=l.2 Гц)»

4,54 (IH, d, J !2 Гц), 4,90 (IH, 1 °

J=5 Гц), 5,56 (IН, dd, J S Гц) и

5 Гц), 5,73 (!Н, 1, J 8 Гц), 6,71 (2Н, d, J S Гц) ° 7,24 (2Н, d, J

8 Гц), 7,85 (IН, с), 8,04 (IН,с), 9,01 (IН, с), 9,36 (IН, d,J 8 Гц), 9,97 (IH, d, J 8.?Ú ) °

It р м м е р 9. 7P -tD-2-.(7,8-Д8ч гидроксихромон-3-карбоксамидо)-2-(4гидроксифенил) ацетамидо) -3- ((1-метилтетразол-5- ил) тиометил)-3-Цефем4-карбоновая кислота. а). 7,8-Дигидроксихромон-З-карбонилхлорид.

Смесь 7,8-дигидроксихромон-3-карбоновой кислоты (6,6 г, 30 ммоль) и хлористого тионила (25 мл) кипятят

I ч с обратным холодильником и удаляют хпорисчый тионип. После добавления бензола к остатКу смесь выпаривают досуха, и остаток рас1 ирают.в

17 1 I 305 порошок с н-гексаном, получая 7,2 г целевого соединения.

ИК-спектр (см., нуйоль) 1775, .1660, 1620. б). 7р -(0-2-(7,8-Дигидуоксихромон-З-карбоксамидо)-2-(4-гидроксифе. нил) ацетамидо)-3- ((1-метиптетразол5-ил) тиометип1 3-цефем-4-карбоновая кислота.

Согласно способу, описанному в примере 3 а), 7P -tD-2-амино-2-(4оксифенил) ацетамидо) -3- ((1-метилтетразол-5-ил) тиометил) -3-цефем-4 карбоновую кислоту (133 мг, 0,28 ммоль) обрабатывают с хлорангидридом кислоты (60, 1 мг, 0,25 ммоль),описанным в а), получая .

37 мг целевого соединения (227).

Т, .пл. 220 С (разложение).

Элементный анализ, 20

Вычислено, 7: С 49,38 Н 3,40;

М 14,39.

С 28НЛ070ЮБ2

Найдено, Х: С 48,08; Н 3,19;

ИК-спектр (см, нуйоль): 1770, ! 660, 1620, ЯМР-спектр (6,, DNCO-dg): 3,52 (1Н, d, J= 18 Гц). 3.71 (IН, d, J =

18 Гц), 3,93 (ЗН, c), 4, 20 (I Н, d, J =

-13 Гц),:4, 35 (1Н,d, J=13 Гц), 5,02 30 (lH,d,J=5 Гц),5.6-5,9 (2Н, м),6,73 (2Н, d, J=8 Гц), 7,05 (IН, d, J=9 Гц), 7,26 (2Н, с1, 8 Гц), 7;52 (1Н, d, J=

9 Гц), 8,92 (1Н,.с) 9,38 (IH, d, .J=8 Гц), 9,44 (IН, шир,с,),9,73 (IН, з5 шиР. с), 10, 20 (! Н, d, J=S Гц), 10, 68 (1.Н, шир. с) .

Пример 10 jp -f)3-2-(7,8Диацетоксихромон-3-кар бок самидо) 2 40 фенилацетамидо)-:.З-f5-метил-1,3,4-титиадиазол-2-ил) тиометил-3-цефем-4карбоновая кислота. а). 7,8-Диацетоксихромон-З-карбонилхлорид. 45

Смесь 7,8-диацетоксихромон-Зкарбоновой кислоты (9,5 г, 31 ммоль), тионилхлорида (2,6 мп), диметилформамида (0,1 мп) и бензола (300 мп) ки:пятят 1,5 ч. После добавления 2,6 мл 50 тионилхиорида и О, 1 мл диметилформамида смесь кипятят с обратным холо;, дильником еще один час и выпаривают досуха. Остаток растирают в порошок с н-гексаном, получая 9,3 г це- Ы левого соединения.

ИК-спектр (см 1, нуйоль): 1760, 1770, 1670, 1620.

68 !8 б) . 7 P — (П-2- (7, 8-Диацетоксихромон-3-карбоксамидо)-2-(фенилацетамидо)-3-((5-метил-1,3,4-тиадиазолил2) тиометил) -3-цефем-4-карбоновая кислота.

N,0-бис (Триметилсилил) ацетамид (1 М раствор в дихлорметане, 5 мл) по 1саплям добавляют к перемешиваемой суснензии 711-(D-2-амико-2-фенилацетамидо)-3- ((5-метил-1,3,4-тиадиаэол-2-ил)-тиометил1-3-цефем-4карбоновой кислоты (239 мг, 0,5 ммоль) в этилацетате (5 мл) при 0 С. Смесь перемешивают в течение одного часа при 0 С и добавляют к ней хлорангид0 рид кислоты (162 мг, 0,5 ммоль) опи-. санный в а).После перемешивания в течение 4 ч при 0 С раствор разбавляют

150 мп этилацетата, последовательно .промывают водой (2 раза по 20 мл), 0 5 н. соляной кислотой (2.х 20 мп), водой (2х20 мл) и насыщенным солевым раствором (2х20 мп), высушивают сульфатом магния и растворитель выпаривают досуха, получая желтые кристаллы (I90 мг). Часть кристаллов (1!4 мг) очищают методом препаративной тонкослойной хроматографии на силикагеле (проявляющий растворитель - хлороформ:метанол:муравьиная кислота 90:

:10:4),получая 26 мг целевого соединения. Т. пл. 165-170 С (разложение).

Элементный анапиэ.

Вычислено, %: С 51., ; Н 3,55; .

N 9,15.

С 1Н, 1,011

Найдено, Ж: С 50,36; Н 3,49;

Ы 8,10, ИК-спектр (см, нуйоль): 1785, 1670, 1630, 1620.

ЯИР-спектр (8, DMGO-d ): 2, 38 (ЗН, с), 2,44 (ЗН, с), 2,68 (ЗН, с), 3,52 (IН, й, J=18 Гц), 3,66 (IH.

d,J=1S Гц), 4,20 (1Н, d, J=IÇ Гц), 4,48 (IH, d, J=IÇ Гц), 5,03 (IH,d, J=5 Гц), 5,76 (IН, dd, 3=5 и 8 Гц), 5,84 (IН, d, J=8 Гц), 7,28-7,48 (5H, м), 7,57 (IН; d, J=8,5 Гц), 8,16 (1H, d, J=8,5 Гц), 9,00 (IН, с), 9,52 (IН, d, J=S Гц),10,08 (IН,d,J=

=8 !ц). Пример 11. 7р -(0-2-(7,S-Диацетоксихромон-Ç-карйоксамидо)-2-(4-. гидроксифенил) ацетамидо) †.3- ((1-метилтетразол-5-ил) тиометил) -3-цефем4-карбоновая кислота.

Согласно способу, описанному в примере 3 а), 7/! -tD-2-амино-2-(419 113056 гидроксифенил) ацетамидо) -3- ((l-Метнлтетразол-5-ил) тиометил) -3-цефем-I

4-карбоновую кислоту (133 мг

0,28 ммоль) обрабатывают хлорангидридом кислоты (81,2.мг, 0,25 ммоль), описанным в примере 10 а), получая

126 мг целевого соединения (66%).

Т. пл. 180 С (разложение), Элементный анализ. .Вычислено, %: С 50,19; Н 3,55; III

N 12,81.

C 53 H27N70(VS

Найдено, Е: С 48,24; H 3,53;

N 9,91.

ИК-спектр (см, нуйоль):1730, 1665. 1610.

ЯМР-спектр ($,DMCO-dg) : 2,38 (ЗН, с), 2,45 ÇH, с), 3,62 (2Н, шир.), 3 92 (ЗН, с), 4121 (IН, d, J

=13 Гц), 4;37 (1Н, d, J=IÇ Гц), 5 02 20 (1H, d, J=1,5 Гц), 5,62-5,85 (2Н, м), 6,74 (2Н, d, J=8,5 Гц), 7,27 (2Н,с, .J=8,5 Гц), 7,58 (IH, d, J=9 Гц), 8,16 (IН, d, J=9 Гц), 9,01 (IH, с):, 9,40 (IH, d,J=8 Гц), 9,45 (IH.mHp c) 2

9,96 (IН, d, J=8 Гц).

П р. и м е р 12, 7P - PD-2-(7,8-Диацеток сихромон-3-к ар бокс амидо) -2- (4гидро к сифенил ) -аце тамидо) -. 3- ((5-метил-l, 3,4-тиадиазол-2-ил) тиометил13-цефем-4-карбоновая кислота.

М, 0-бис (Триметилсилил) ацетамид (I М раствор в дихлорметане, 2 мп) по каплям добавляют к перемешиваемой суспензии 7 P - -fD-2-амино-2-(4гидроксифенил) ацетамидо) -3- ((5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил) тиометил 3-цефем-4-карбоновой кислоты (98,6 мг, 0,2 ммоль) в 3 мл этилацетата при О С. Смесь перемепивают 1 ч

40 при 0 С и добавляют к ней хлорангидрид кислоты (32,5 мг, О, 2 ммоль) ° описанный в примере 10 а).После перемешивания в течение 4 ч при 0 С о смесь разбавляют 60 мл этилацетата, промывают последовательно водой (20 мл), 0,5 н. соляной кислотой (2 х 10 мл), водой (10 мл) и насыщенным солевым раствором (2 х 10 мл), высушивают сульфатом магния и выпаривают растворитель. После добавления 10 мл ацетона к остатку смесь о выдерживают 11 ч при 20 С. После удаления растворителя остаток растирают в порошок с этиловым эфиром, N получая желтые кристаллы (98.мг).

Часть этих кристаллов (86 мг) очищают препаративной тонкослойной хро8 20 матографией на силикагеле (проявляющий растворитель - хлороформ:метанол:муравьиная кислота 90:10:4), получая 17 мг целевого соединения.

Т.пл. 180-185 С (разложение).

Элементный анализ.

Вычислено, Ж: С 50,70; Н 3,48;

N 8,96.

С 3 Н2, 1 0„8,.

Найдено, 7.: С 49,67; Н 3,60;

N 7,73.

ИК-спектр (см, нуйоль): 1780, 1665, 1630, 1615.

ЯМР-спектр (3, DMCO-d6):2,38 (ЗН, с), 2,44 (ЗН, с), 2,68 (ЗН, с), 3 52 (IН, d, J=18 Гц), 3,68 (IН,d, J=18 Гц)„ 4120 (IН,d,, 3=13 Гц), 4,48 (IН, d, J=IÇ Гц), 5,02 (IН,d, J=4,5 Гц), 5,68 (IН, d, J=S Fq), .

5,76 (IН, dd, J=4 5 и 8 Гц), 6,73 (2Н, d, J=S Гц), 7,25 (2H, d, J=S ), 7,56 (IН, d, J=8,5 Гц), 8, 14 (IH, d, J=8,5 Гц), 9,00 (IН,с)>. 9,39 (1H, d, J=8 Гц), 9,44 (IН,c), 9,95 (IН, d, J=8 Гц).

Пример 13. 7 Р -(D 2-(7-Гидроксихроыон-3-карбоксамидо)-2-(4гидроксифенил)ацетамидо) -3- ((1-метилтетразол-5-ил) тиометил 1-3-цефем-4карбоновая кислота.

В соответствии с методикой, описанной в примере 5 а), 7-гидроксихромон-3-карбоновую кислоту (206 мг, 1 ммоль) обрабатывают тионилхлоридом (0,3 мп, 4,1 ммоль), получая 7-гид» роксихромон-З-карбонипхлорид.

N,0-бис(Триметилсилил) ацетамид (3 мл) .добавляют к перемешиваемой суспензии 7 p — 10-2-амино-2-(4-гид» роксифенил) ацетамидо -3- 1(1-метилтетразол-5-ил) тиометил1-3-цефем-4карбоновой кислоты (157 мг, 0,33 ммоль) в 20 мл этилацетата.

Весь упомянутый хлорангидрид кислоты добавляют к указанной охлаждаемой льдом смеси, и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи . Реакционную смесь последовательно промывают ледя.ной водой (15 мл), 0,5 и. соляной кислотой (15 мл) и 15 мл воды и высушивают сульфатом магния i, После удаления растворителя остаток растворяют в 3 мл этилацетата, к которому добавляют 100 мл этилового эфира.

Осадок отфильтровывают, получая

23,7 мг целевого соединения (I IX).

Т. пл. 180-187 С (разложение).

1130568!

21

Элементный анализ..

Вычислено, %: С 50,52; Н 3,48;

N. 14,73.

Cge Н23 К70982

Найдено, %: С 44,41; Н 3,82; 5

N I 1,65, ИК-спектр (см, нуйоль): 1770, 1690, 1.660,,16 10.

ЯИР-спектр (8, ацетон-d )

3 /2 (2Н, с), 3,98 (ÇH, с), 4 40 !О (2Н, с), 5,16 (IН, d, 6 Гц), 5,84 (IH, d, J=9 Гц), 5,88 (IН, dd, J=lt и 6 Гц), 6,83 (IH, d,J=

9 Гц), 7,42 (IН, d, J"- 9 Гц), 6,85-9, 18 (ÇH, м), 8,82 (IН, с), 8, 37 (IН, d, J=IÎ Гц), 10,36 (IН, d, J 10 Гц).

Пример 14. ?Р -(Р-2-(6Ацетоксихромон-3-карбоксамидо)-2(4-гидроксифенил)-ацетамидо)-3-!(1- 20 метилтетразол-5-ил) тиометил) -3-цефем-4-карбоновая кислота.

В соответствии с методикой, описанной в примере 5 а), 6-ацетоксихромон-3-карбоновую кислоту . 25 (77 мг, 0,3)4 ммоль) обрабатывают .тионнлхлоридом (0,1 мп, 1,4 ммоль), получая 6-ацетоксихромон-3-карбонил" хлорид.

N,0-бис (Триметилсилил) ацетамид (3 мп) добавляют к перемешиввемой суспенэии 7$(D-2-амико-2-(4-гидрокси фенил) ацетамидо| -3- (1-метилтетразол" 5-нл) тиометиф 3-цефем-4-карбоновой кислоты (150 мг, 0,314 ммоль) в этилацетате (20 мп). Весь упомянутый хлорангидрид кислоты добавляют к укаэанной смеси, охлаждаемой льдом, и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесв последовательно промыва- 40 ют ледяной водой (15 мп), 0,5 н. соляной кислотой (15 мп) и водой (15 мп) и высушивают сульфатом магния, После удаления растворителя остаток растворяют в 3 мл этилацетата и добавляют к этому раствору

100 мп этилового эфира. Осадок отфильтровывают, получая целевое соединение (17,2 .мг, 8X).Т.пл. 191195 С (разложение), Элементный анализ.

Вычислено, X: С 50,92; Н 3,56;

N 13,85.

С H,P O„„S Z, Найдено, X : С 45,66; Н 3 83; 55

N 10,01.

ИК-спектр (см 1, нуйоль): 1780, 1760, !690. 1660, 1620.

22

ЯМР-спектр (6, ацетон-d 6): 2, 35 (3H, с), 3,71 (2Н, с), 3,99 (ЗН„с), 4,38 (2Н, с), 5,08 (IÍ, d, J=5 Гц), 5,80 (IH, dd, J 5 и 12 Гц), 5,88 (IН, d, 3=9 Гц), 6,83 (2Н, d, J =

= 10 Гц), 7,42 (2Н, d,J= 10 Гц), 7, 18,05 (ЗН, м), 8,96 (! Н, с), 8,35 (IН, d,J=I 0 Гц), 10,12 (IH, d, J=

10 Гц) .

Пример 15. 7/ -(О-2-(Хромон-3-карбоксамидо) -2- (4-гидроксифенил) -ацетамидо)-3- (! -метилтетразол-5.-ил) тиометил) -3 — цефем-4-карбоновая кислота. а) Хромон-Ç-карбонилхлорид.

В соответствии с методикой, описанной в примере 5 а), хромон-3карбоновую кислоту (3,8 r, 20 ммоль) обрабатывают тионилхлоридом (1,73 мл), получая целевое соединение (3,76 г, 90 X)

ИК-спектр (см", нуйоль): 1785, !

650 1618. б),7 p — (О-2-(Хромон-3-карбоксамидо)-2-(4-гидроксифеннл)-ацетамидо) -3((1-метиптетразол-5-ил) тиометил)3-цефем-4-карбоновая кислота.

В соответствии с методикой, описанной в примере 3 а), 7 P -(0-2амико-2-(4-гидроксифеннл)ацетамидо.!—

3- ((1-метилтетразол-5-ил) тиометил1=

3-цефем-4-карбоновую кислоту (133 мг, 0,2Ы ммоль) обрабатывают хлорангидридом кислоты (52,1 мг, 0,25 ммоль) описанным в а), получая 57 мг целевого соединения (35%). Т.пл. 1?О С (разложение), Элементный анализ, Вычислено,X: С 51,76; Н 3,57;

N 15,09, с

С, Hz) N)0gSz, Найдено, %: С 51,69; Н 3,49

N 11,92, ИК-спектр (см, нуйоль): 1780, 1660, 1610, - ЯИР-спектр (8, DNCO-dg): 3,52 (IН, dw, J 18 Гц), 3,72 (IН, d,J

18 Гц), 3,92 (ÇH, с)., 4,21 (IH

d, J I3 Гц), 4,36 (IH, d, 1=13 Гц), 5,02 (IH, d, J=4,5 Гц), 5,64-5,84 (2Н, и), 6,73 (2Н, d, J S Гц), ?,27 ,{2Н, d, J=S Гц), 7,41-8,1 (ЗН, м), Ы,21 (IН, d, J=8 Гц), 9,04 (IH,с), 9,40 (IН, Д, J=18 Гц), 9,44 (IH, шир., с), 10,08 (IH, d, J=S Гц).

II р и м е р 16. 7 P -jD-2-(Хромон3-карбоксамидо)-2-фенилацетамидо -3((1-метилтетраэол-5-ил) тиометил1-3цефем-4-карбоновая кислота.

23 113 а) . 7P — (D-2- (Хромон-3-карбоксами- до)-2-фенилацетамидо) -3-ацетоксиметил-3-цефем-4-карбоновая кислота.

N,О-бис(Триметилсилил) ацетамид (7,91 мл, 32 ммоль) добавляют к перемешиваемой суспензии цефалоглицина (3,244 г, 8 ммоль) в дихлорметане (65 мл) при О С и смесь перемешива1 о, ют в течение 20 мин при 0 С. Раствор хлорангидрида кислоты (1,67 г, !О

8 ммоль), описанного в примере 15 а), в дихлорметане (40 мл) по каплям добавляют к указанной смеси при перемешивании при О С, и перемешивание о, продолжают в течение 30 мин при О С, и еще дополнительно 15 мин при комнатной температуре, Растворитель выпаривают, и остаток pBcTBopHloT в этилацетате (1 л), Образовавшийся раствор последовательно промывают 0,5 н. соляной кислотой, водой и насыщенным солевым раствором, высушивают сульфатом магния и выпаривают досуха.

Остаток растирают в порошок с этиловым эфиром, получая 2,56 r (55X) .це- д левого соединения. Т. пл. А!70-200 С (разложение) .

ИК-спектр (см, нуйоль): 1788, 1740, 1720 1665, 1615. б).7 P â€,D-(Хромон-3-карбоксамидо)30

2-фенилацетамидо) -3- (! -метиптетразол-5-ил) тиометил)-3-цефем-4-карбоновая кислота, Смесь 250 мг (0,433 ммоль) соединения, описанного в а).5-меркапто-1метнлтетразола (76 мг, 0,65 ммоль), . 5 двууглекислого натрия (91 мг) и фосфатного буфера (9 мл, рН 6,4) перемешивают при 60-700С в течение I

3,5 ч. Реакционный раствор подкисляют 1 н. соляной кислотой, и смесь экстрагируют этилацататом. Экстракт.. промывают водой и высушивают сульфатом магния, и растворитель удаЛяют.

Остаток растирают в порошок с этиловым эфиром, получая 81 мг порошка; который дополнительно очищают путем тонкослойной хроматографии на силикагеле (проявляющий растворитель— смесь бензол:диоксан:уксусная кислота 4:1:1), получая 7,6 мг целевого соединения . Т. пл. 175-178 С (разложение).

-f

ИК-спектр (см, нуйоль): 1780, 1660, 1620„ 1610.

SIMP-спектр (, ацетон-d6): 3,71 (2Н, с),3,95 (ЗН, с),4,38 (2Н, с), 5 06 (IН d, J 5 Гц) 5 90 (IHэdd, J=5 Гд, 10 Гц), 6,00 (IH,d,J ;8 Гц), 0568 .24

7, 12-8,26 (9Н, м),8,46 (IН, d, J=

=10 Гц), 8,92 (IН, с), 11,38 (IН, d, J=8 Гц) .

II р и м е р 17. 7P — (D-2-(6,7-Дигидроксихромон-3-карбоксамидо)-2-фенипацетамидо1-3-((1-метнлтетразол5-ил) тиометил) -3-цефем-4-карбоновая кислота.

Кислый карбонат натрия (1 M раствор, 518 мкл) добавляют к смеси сое.динения (200 мг, 0,259 ммоль), описанного в примере 5 в), в 15 мл .воды, и образовавшуюся смесь выдерживают при комнатной температуре 43 ч.

Этот раствор подкисляют до рН 2 соляной кислотой (1 н раствор) экстрагируют 200 мп этилацетата. Экстракт промывают водой и насыщенным солевым раствором и высушивают сульфатом магния. Растворитель выпаривают, и остаток растирают в порошок с этиловыч эфиром, получая 134 мг -целевого соединения (78K).

Это соединение идентично соединению, описанному в примере 1 б), что подтверждено методами ЯИР-, HKи тонкослойной хроматографии.

1I р и .м е р 18, 7P — (Ь-(6,7-Диацетоксихромон-3-карбоксамидо )-2-фенилацетамидо1 -3- ((1-метиптетраэол-Ф

;ил) тиометил|-3-цефем-4-карбоновая кислота. а). D 2-(6,7-Диацетоксихромон-3- . карбоксамидо)-2-фенилуксусная кислотаь

Смесь 6,6 г (44 ммоль) D-фенил.—

:.глицина и 28,4 г гексаметнлдисилаза на кипятят с обратным холодильником

",10 ч при перемешивании, и раствори тель удаляют. Остаток растворяют в дихлорметане (120 мл), к нему добавляют NN-диметипанилин (5,3 г) и

6,7-диацетоксихромон-З-карбонилхлорид (13,0 г, 40 ммоль) и 6,7-диацетокси,хромон-3-карбонилхлррид (13, 0 г, 40 ммоль),описанйый в примере : 5 а)

О ° при О С при перемешивании.

Эту смесь перемешивают 10 мин

0 при 0 С, еще дополнительно 3 .ч.при комнатной температуре и подкисляют

1 н.соляной кислотой при охлаждении, (Осадок отфильтровывают, последовательно промывают водой и холодным метанолом,и высушивают, получая 13,8 г целевого соединения. Т, пл. 210-"

0С аi

ИК-спектр (см, нуйоль): 1770, 1725, 1675, 1615.

ЯМР-спектр (О, DMC0-66): 2,33 (6H, с), 5,58 (IH, d, J-7 Гц), 7,34.25 1!30 (5H, с), 7,78 (1Н, с), 8,00 (!Н, с), 8 98 (I H с) . б) . 7 p -tD-2-(6, 7-Диацетоксихро мои-3-карбоксамидо)-2-фенипацетамидо)3- ((1-метилтетразол-5-ил)-тиометил!— ,3-.цефем-4-карбоновая кислота.

NN-Диметиланипин (0,665 r) добавляют. к перемешиваемому раствору соединения (2,19 г, 5 ммоль), описанного в а), в смеси 20 мл дихлор- 10 метана и 4 мп диметилформамида при

00С.

Смесь охлаждают до -ГВ 0 и к ней добавляют раствор этилхлорформиата (0,57 г) в 5 мл дихлорметана. Эту смесь перемешивают 1 ч, поддерживая температуру между (-15) и (-IO) С.

К этому раствору добавляют смесь

7-амино-3- ((1-метилтетразол-5-ил) тиометил) -3-цефем-4-карбоновой кислоты (1,14 г! 5 ммоль) и М,О-бис (триметилсилил) ацетамида (5 мп) о, в 35 мп ацетонитрила при -30 С. Образовавшийся раствор перемешивают

1 ч при температуре между (-10) и (-5) С, еще 1 ч при 0 С и дополнио, о тельно 1 ч при комнатной температуре. Растворитель удапяют, и к остатку добавляют воду (40 MJl) и затем ! н, соляную кислоту, чтобы подкис30 лить смесь. Осадок отфильтровывают, промывают водой и высушивают. Неочищенное твердое вещество очищают методом препаративной тоикослойной хроматографии на силикагеле (проявляющий растворитель — смесь хлороформ: метанол: муравьиная кислота .

95:5:0,5),получая 1,0 г целевого соединения. Это соединение идентично соединению, описанному в примере

5 б), что подтверждено методами

ЯМР-, ИК- и тонкослойной хроматогра» фии.

Следующие соединения синтезируют по методике, аналогичной в приме- 4З рах 1-18.

Пример 19. 7P -jD-2-(6,7Дигидроксихромон-3-к ар бок самидо)-2(4-гидроксифенил) ацетамидо 3- (1, 34 -тиадиазол-2-кл) тиометил)-3-цефем- 50

4-карбоновая кислота.

Выход 52,6Х. Т. пл. 190-192 С (разлбжение), ИК-спектр (см, нуйоль): 1772, 1660, 16.15, И

ЯМР-спектр (8, DECO-46 ): 3, 60 (2Н (шнр,), 4,22 (IН, d, J I2 Гц),.

4,56 (IH, d, J l2 Гц), 5,02 (IH, d, 568 26

3 =5 Гц), 5,6-5,8 (2Н,м), 6,70 (2Н, 4, .1 =9 Гц), 6,97 (IН, с), 7,24 (2Н, 4, 1 =9 Гц), 7,40 (I H, с), 8,84 (с), 9,3э (IН, 4,J 8 Гц), 9,57 (IН, с), 10,24 (IH, 4, J =8 Гц).

Пример 20. 7!"1 — (Р-2-(6,7-Дигидроксихромон-3-карбок самидо) -2- (4гидроксифенил) ацетамидо1 -3- ((!в

"этилтетразол-5-ил) тиометил) -3-цефем-4-карбоновая кислота.

Выход 64,0Х. Т.пл; 214-216 С (разложение) .

ИК-спектр (см, нуйоль): 1770, 1664, 1615.

ЯМР-спектр (3,РМСО-de). 1,40 (ЗН, триплет, J =7 Гц), 3,5-3,8 (2Н, м), 4,0-4,3 (2Н, м), 5,00 (IН, d, J =5 Гц), 5,29 (2Н, квадруплет, J =7 Гц), 5,65 (IН, с), 5,70 (IН, м), 6,71 (2Н, 4,J=8 Гц), 6,97 (IН, с), 7,24 (2Н, d, J =8 Гц), 7,41 (IН, с), 3,84 .(IН, с), 9,32 (IH, с), 9,42 (iH, с), 10,08 (IН, с), 10,25 (IH, d, 3=8 Гц), 10,73 (IН, с).

Пример 21. 7P -t D-2-(6,7-Дигидроксихромон-3-карбоксамидо)-2-(4гидроксифенил) — ацетамидо)-3- 1-(2диметиламиноэтилтетразол-5 — ил) тиометил) 3-цефем-4-карбоновая кислота.

Выход 50,8Х,, Т.пл. 248-250 С (разложение), «1

ИК-спектр (см, нуйоль):1770, 1660; 1615.

ЯМР-спектр (6, DMCO-d<): 2,51 (6Н, с), 3,12 (2Н, d, 3 =6 Гц), 3,53 7 (2Н, м) 4 1 4 3 (2Н, м), 4 53 (2H,d, J=6 Гц),4,97 (IН, d, 3=5 Гц), 5,6-5,8 (2Н, м, 6,71 (2Н 4, ;Т

= 8 Гц), 6,97 (IH, с), 7,23 (2Н, d,! =

= 8 Гц), 7,40 (IН, с) Яэ83 (!Ню с), 9,34 (IН, d, J = 8 Гц),10, 24 (1Н, d, J 7 Гц).

Пример 22 Натриевая соль

7- -1Р-2-(6,7-дигидроксихромон-3карбоксамидо)-2-(4-гидроксифенил) ацетамидо1-3-((4Н-I, 2,4-триазол-3ил) тиометил1-3-цефем-4-карбоновая кислота.

Выход 51,0Х, Т.пл. 230 245оС (разложение).

ИК-спектр (см, нуйоль): 1770, 1660, 1610.

ЯЙР-спектр (о, DMCO-dä): 3, 40 (2Н, м), 4,64 (IH, d, J =12 Гц), 4,84 (IH, d,J=12 Гц), 4,92 (IH„d, 3=5 Гц), 5,56 (2Н, м),,6,02 (IН, шир., с), 6,68 (2Н, 4, J=8 Гц),,6,89 (IН, c), 7,16 (2Н, 4,3 =8 Гц), 7,80 (IН, с), 25

КК-спектр (см, нуйоль):3450, 3300, 1792, 1.666, 1620.

ЯМР-спектр (р, РМСО-d6): 3,4-3,7 (2Н, м), 4,0-4,2 (2Н, м), 5,06 (1Н, 50

Й„1=5 Гц), 5,74 (IH, dd,J=5 и 8 Гц), 569 (IН, с1»3 =8 Гц), 671 (2Нd, J =

-9 Гц), 6,98 (IН, с), 7,1-7,5 (ЗН,м), 7 25 (2Н, d, Л =9 Гц), 7,41 (IН,с), 8,23-8,34 (IН, м) 1 8,35 (IН, с), 55

9 ° 38 (IН, d, J=8 й!), 9,44 (1Н, с), 10,09 (IН, с), 10,27 (IН, с1, J =8 Гц), 10,74 (1H, с).

27 1!30

8;-48 (1Н, с), 8,50 (IН, с), 9,32 (IН, 4, J=8 Гц), 10,84 (1Н, d, J =8 Гц).

Пример 23. 7P -jD-2-(6,7-Дигидроксихромон)-3-карбоксамидо) -2(4-гидроксифенил) ацетамидо) — 3- ((1карбоксиметилтетразол-5-ил) тиометил! — 3-цефем-4-карбоновая кислота. о

Выход 45,5%, Т, пл. 230-231 С (разложение).

ИК-спектр (см, нуйоль):1770, Ip

1664, 1615.

SIMP-спектр (8, DMCO.-Й ): 3,50 (IН, d, 3 =18 Гц), 3,72 (IН, d, J =

=18 Гц), 4,21 (IH, d, J =14 Гц).

4,43 (IН, d, J =14 Гц), 5,00 (IH, с1, J =5,5 Гц), 5,30 (2Н, с), 5,65,9 (2Н, м), 6,75 (2Н, d, J =9 Гц), 7»00 (1Н, с), 7,26 (2Н, d, J = 9 Гц), 7,44 (IН,с), 8,86 (IН, с), 9,38 (1Н, 4, J=S Гц), 1.0,26 (IН, 4, J =7,5 Гц).

Пример 24. 7P — (П-2-(6,7-Дигидроксихромон-3-карбоксамидо)-2-(4гидроксифенил) ацетамидо) -3-(2-пиридилтиометил)-3-цефем- 4-.карбоновая кислота.

Выход 59,0%. T. пл. 218-220 С .(разложение).

ИК-спектр (см, нуйоль),1764,1672, 1656, 16 12.

ЯМР-спектр (8, DMC0 d6) : 3, 1- 3О

3,6 (2Н, м), 4,1-4,6 (2Н, м),4,89 (IН, d, J=5 Гц), 5,52 (IН, dd, J

=5 и 8 Гц), 5,71 (1Н, d, J=7 Гц), 6,70 (2Н, d, J=9 Гц), 6,87 (IН, с), 7,0-7,2 (IН, м), 7,24 (2Н, 4, J=

=9 Гц), 7,31 (IН, с), 7,5-7,7 (IН,м)

7,6-7,9 (1Н, м), 8,3-3,5 (IН, м), 8,75 (I Н, с), 9, 28 (I Н, d, J 8 Гц), 10,33 (1Н, d, J=8 Гц).

II р и м е р 25. 7 f3 — (0-2-(6,7-Дигидроксихромон-3-карбоксамидо)-2-(440 гидроксифенил) ацетамидо) -3-1(? (-пиридил-1-оксил) тиометил) -3 -цефем-4-карбоновая кислота.

Выход 45,8%. Т. пл. 240-242 С (разложение).

568 28

II р и м е р 26. 7P — PD-2-(6, 7-Дигидроксихромон-3-карбоксамидо)-2-(4-} гидроксифенил) ацетамидо 1-3-(2-пирис мидия илт иоме тил ) -3-цефем-4-к ар боновая кислота, Выход 35,3%. Т. пл. 205-207 С (разложение).

ИК-спектр (см 1, нуйоль): 1780, 1717, 1662, 1617.

ЯМР-спектр (о DMCO-d<) 3,4 1 (!Н, d, J 18 Гц), 3,71 (1Н, d, J =

18 Гц), 3,91 (1Н, d J=13 Гц), 4,58 (1Н, d, J =13 Гц), 5,01 (IН, d, J= (2H, м), 6,71 (2Н, d, J =8 Гц), 6,98 (IН, с), 7,21 (IH, d, J= 5Гц), 7,25 (2Н, d, .Т =8 Гц), 7,42 (IН с), 8,59 (2Н, d, J =.5 Гц), 8,85 (IН, с), 9,36 (IН, d, J=9 Гц),, 9,45 (!Н, с), 10,15 (1Н, с), 10,27 (IН, d, J =7 Гц), 10,72 (IН, с).

Пример 27. 7g — D-2-(6,7-,Дигидроксихромон-3-карооксамидо)-2-(4гидроксифенил) ацетамидо! -3- ((5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил) тиометил)3-цефем-4-карбоновая кислота.

Выход 48,5 %. Т. пл, 227-229 С (разложение).

ИК-спектр (см,нуйоль): 3440, 3280, 1782, 1720, 1663, 1620.

ЯМР-спектр (о, DMCO-d<) :2,40 (ЗН, с), 3,30-.3,8 (2Н, м), 4, 11 (IH, d, J =14 Гц), 4,35 (IH, d, J=14 Гц), 5,00 (!Н, d, J=5 Гц), 5,69 (IН, d, J =S Гц), 5,72 (1Н, dd, J =5 и 8 Гц), }6»72 (2Н, d, 3 =8 Гц), 6,99 (IH, с), 7,24 (2Н, d, J=8 Гц), 7,41 (IH, с), 8»84 (IН, с), 9,36 (IН, d, J =8 1ц)»

10, 25 (IН, d, J =8 Гц) .

П р и и е р 28. 7P -tD-2-(6,7 8Три гидроксихромон-3-карбоксамидо) 2-(4-гидроксифенил) ацетамидо -3- j(I. метилтетразол-5-ил) тиометил) -3-цефем-4-карбоновая кислота, Выход 80%. Т, пл, I96-202 Ñ (раз- . ложение), ИК-спектр (см, нуйоль): 1770, 1665, 16 10, ЯМР-спектр (8, DMCO-d ): 3,53 (IН, d, J= 17 Гц)» 3,67 (1Н» d,J=

17 Гц), 3,92 (ЗН, с), 4,19 (IH,d, J =14 Гц), 4,37 (IH, cd, J 14 Гц), 5 00 (IН, й, J =5 Гц), 5,63-5,81 (2Н, м), 6,71 (2Н, d, J IO Гц), 7,03 (IH, с), 7,25 (2Н, d, J 10 Гц)» 8,87 (IH, с), 9,37 (IН, d, J =10 Гц),9,42 (IH, с), 9,75 (IН, шир.с), 9,90 (IН,шир.с), 10, 15 (IН, шир.с), 10,26 (IH» d» J

8 Гц).

29, 1130

Пример 29. 7Р -(Р-2-(6,,8Триацетоксихромон-3-карбоксамидо)-2(4-гидроксифенил) ацетамидо1-3-j(1метилтетраэол-.5-ил),тиометнл1-3-цефем-4-карбоновая кислота.

Выход 92Х, Т, пл. 182-186 С (разо ложение) .

ИК-спектр (см, нуйоль):1780, 1665, 1610, ЯМР-спектр (3, DMCO-dg) 2,3, 5 (ЗН, с), 2 41 (ЗН, с), 2 46 (ЗН, с), 3,56 (IH, d, 3 =18 Гц), 3,66 (IH, d, J =18 Гц), 3,92 (ЗН, с), 4,19 (IН, d, J= 13 Гц), 4,37 (IН, d, 3 =13 Гц), 5,00 .(IН, d, J 4,5 Гц), 5,62-5,81 (2Н, м), 6,60 (2Н, d, J =

10 Гц), ?,24 (2Н, d, Л 10 ГЦ),8 02 (IН, с), 9,00 (IH с), 9, 37 (IН, d

J=lQ Гц), 9,42 (IН, с),.9,87 (IН, 6,3-8 Гц).

Пример 30. 7Р -!.0-2-(6,7,8Тригидроксихромон-3-карбоксамндо) -2, (4-гидроксифенил) ацетамидо1 -3- f(1карбоксиметнлтетразол-5-ил) тиометил)3-цефем-4-карбоновая кислота. о

Выход 57Х. Т. пл. 212-220 С (разложение).

ИК-спектр (см нуйоль):1770, 1660 °

1610.

ЯИР-спектр (8, DMCO-d ): 3,422,48 (2Н, м), 4,18 (IН, d, J =13 Гц), 4,43 (IH, d, J 13 Гц), 4,97 (IH, d, J =5 Гц), 5 27 (2Н, с), 5,57-5,60 (2Н, м), 6,74 (2Н, d, J 8 Гц), 7,06 (1H, с)в 7э25 (2Нэ dý Х =8 Гц),8,85 . (IH, с), 9,47 (IH, d, J 10 Гц), 10,25З5 (1Н, d, J =8 Гц).

II р и м е р 31. 7P -(D-2-(6,7,8Триацетоксихромон-3-карбоксамидо)-2(4-гидроксифенил) ацетамидо) -3-((1карбоксиметилтетразол-5-ил) тиометил) 40

3-цефем-4-карбоновая кислота.

Выход 74Х. Т. пл. 206-2080С (разложение).

ИК-спектр (см 1, нуйоль):1780, 1740, 1665, 1610.

45 ЯМР-спектр (8, DMCO-d ) 2,36 (ЗН, с), 2,41 (ЗН, с), 2,45 (ЗН,с), 3,42-3,80 (2Н, м), 4,20 (IН, й, J

14 Гц), 4,46,(IH,d,J I.4 Гц), 4,99 (1И,d, J 5 Гц), 5,40 (2Н, с), 5,595,85 (2Н, м), 6,64 (2Н, d, 3 6 Гц), 7,25 (2Н, d, J. 3 Гц), 8,03 (IÍ, с), 9,01 (IН, с), 9,40 (2Н, d, J 10 Гц), 9,46 (IН, с), 9,90 (IН, d, J 8 Гц).

Пример 32.Натриевая соль

7Р -(О-2-(6-гидрокси-7-натрийоксихромон-3-карбоксамидо)-2-(4-гидроксифенил) ацетамндо)-3- ((1-метилтет568 30 разол-5-ил) тиометил|-3 -цефем-4-карбоновой кислоты.

Выход 68,2 . Т. пл, 240 С (разложение), ИК-спектр (см, нуйоль): 1755, 1655, 1605.

ЯИР-спектр (0, DMCO-d<) 3,32 (!Н, d, J =18 Гц), 3,55 (1Й, d, J = .=l8 Гц), 3,91 (ЗН, с), 4,22 (IH, Ъ, J =12 Гц), 4 46 (IН, d, J=I2 Гц), 4,90 (IН, d, J =5 Гц), 5,58 (IН, dd, J=8 и 5 Гц), 5,69 (IН, d, J=8 Гц), 6, 11 (IH, с), 6, 73 (2Н, d, J =3 5 Гц), 6,99 .(IН, с), 7,24 (2Н, d, J=8,5 Гц), 8,63 (IН, с), Пример 33. Натриевая соль

7Р -(Э-2-(6-гидрокси-7-натрийоксихромон-3-карбоксамидо)-2-(4-гидроксифенил) ацетамидо) — 3- ((5-метил-1,3,4тиадиазол-2-ил) тиометил)-3-цефем4-карбоновой кислоты.

Выход 84Х. Т. пл. 230 С (разлоо жение), ИК-спектр (см, нуйоль):1765, 1665, 1615.

ЯМР-спектр (о, DMCO-dg): 2,67 (ЗН, с), 3,28 (IН, d, 3 =18 Гц), 3,48 (IН, d, J =18 Гц), 4,34 (IH, d, J =14 Гц), 4,52 (IН, d, J=14 Гц), 4,90 (IН, d, J 5 и ), 5,54 (1Н, м), 5 68 (IH, d, J = 8 Гц), 6,08 (IН,с), 6,72 (2Н, d, Х8,5 Гц), 6,90 (IН, с), 7,23 (2Н, й, 3=8,5 Гц), 8,51 (IН, с), Пример 34, Динатриевая соль

7 P -(D-2-(6,7-дигидроксихромон-3карбоксамидо)-2-(4-гидроксифенил)— ацетамидо)-3-((1-карбоксиметилтетраэал-5-ил)-тиометил1-3-цефем-4-карбоновой кислоты.

Выход 83Х, Т. пл. 220-250 С (разо ложение).

ИК-спектр (см,, нуйоль) 1760, 16551 !605 °

ЯМР-спектр (3, DMCO-d ): 3,36 (IH, d, J=18 Гц), 3,56 (1Н d, J

18 Гц), 4,17 (IH,d, J l 1;Ц), 4,37 (IН, d, J=12 Гц), 4,66 .(2Н, шир, с), 4,91 (IН, d, J 5 Гц), 5,5-5,8 (2Н,м), 6.,73 (2Н, d, J 8,5 Гц), 6,96 (IН,с), 7,25 (2Н, d, 8,5 Гц), 7,36 (1Н, c), 8,78 (IH с).

Полученные по примерам 1-34 соединения испытывают в отношении противомикробной активности вне организма.

Минимальную ингибирующую концентрацию (МИК) определяют по методу разбавления обычного агара Японского общества хемотерапии. Соеди32

1 130568 на упомянутой пластинке агара, и пластинки выдерживают в инкубаторе в течение 18 ч при 37 С, после чего on0 ределяют величину ИИК.

Величины ИИК соединений примеров

1,2,4,5,6,8 и 22 определяют для их на;гриевых солей, в остальных случаях ИИК определяют для свободных карбоновых кислот.

Результаты показаны в табл. 1 и 2.

Пример 35. Состав для табле- ток мг

Соединение примера 3 б) 250

Крис талличе ск ая целлюлоз а 80

Кальциевая соль карбоксиметилцеллюлозы

Стеарат кальция

20 Одна таблетка

370 мг

Таблетки готовят, используя ука.занный состав, общепринятыми способами.

Табл и па

Испмтуемая бактерия Test Bacteria испмту соедин

Test coe по прима

Proteus morganI I, EP-l4

lоссос- Escheri сЫ а Klebsiel la

reus 269-Р со!i NIHJ pneumoni ae

EK-6

60 ° !

О 8

0,4

1,56

Ео,!

ЕO, I

3;13

ЕО,I

0,8

0,8

1,56

0,8 е0,1

0,4

0,4

ЕО, I

0,2

1,56

1 ° 56

0,8

1 56

ЕО,!

40% I

0,4

0,2

1,56

0,4

Е0,1

ЕО,!

4 0,1 е0,1

ЕО,!

6091

1,56

0,8

3313

0,8

Ео,i аО,!

l 56

0 4

0,4

1,56

3,13

0,8

1,56

ЕО,I

0,8

l,56

40,1

6,25!

2,5

3,!3

0 8

0,8

1,56

Е0,1 1,56

0,2

3,25

0,8

0,8

60,1

1,56

3,13

1,56

1,56

1,56 е0,1

0,2

Ое4

12,5

6,25

50

12,5

6,25

0,4 l2,5

25

s0, I

6,25

6,25.6,25

З,13 нения растворяют в подходящих растворителях (стерилизованная вода для ,натриевых солей и водный ацетон (1:1) для свободных кислот и проводят серийные двухкратные разбавления. В ка- 5 честве контрольного соединения выбирают натриевую соль цефаэолина.

Апиквоты (по 1 мл) от каждого разбавления смешивают с 9 мл arapa Nuel—

ler Hinton в чашках Петри, получая пластинки агара, содержащие соединение в последовательно разбавленной концентрации. После затвердевания агара пластинки помещают в инкубатор при

37 С в течение 1,5-2 ч при несколь—

О, ко приоткрытои крышке,, для того, чтобы испарился ацетон из пластинок.

Испытуемые организмы выращивают в течение 18 ч при 37 С в культураль0 ном бульоне Trypticase soy" и разбавляют в солевом растворе до приблизительного содержания 10 ячеек, об ь разующих колонии, в I мл. Петлю с каж дой клеточной суспензией помещают

seudomonas Serratia earcesaerugInose cens ES-75

EP-172

1130568

33 соедииеиие

Тевt compound no примеру

Иарйу1оссос»

cus аогеив Н9-P

Proteus morgan l I, EP-14

seudomonas Serrat l a вегсевaeruglnosa cens ES-75

ЕР 172

ЮеЬв1е1la

pneumonl ae

EK-6

Escaper I col a

col l IIII1J

I2i 5

0,2

0,4

0,4

0,8

«О ° 1

0,2

3iI3

«О,l

0,2

0,8

0,8

«0,1

12,5

«0,1

0,4

I ° 56

22

«0,1

1,56

1,56

3,!3

«091

0,8

l2 ° 5

0,4

3, 13

0,8 са,!

0,8

0,4

0,2

0,8

0,8

I 56

0,2

1,56

«0,1

0,8

0,8

l 56

0,2

50 со,l

0,4

0,8

50

0,8

0,4 со,l

3,13

3,13

0,4

0,4

12,5

«011

1,56

1 56

0,8

0,8

50 со,l

«0,1

0,8

l2,5 о,а..

0,8

0,8

12,5

31 аептрелв (патриезаа сола цефазолппа) 0,4

1,56

>100

>100

)100

I 56

Т аблнца 2

ИИК, мг/мл S. aureus 209-Р Е, col i NIHJ К. pneumonial ЕК-6

1 56

0,2 ао 1

0,4

1,56

1,56

0,8

60,!

Моксалактан

0,2

1,56

0,2

По примеру

1,56

0,4

60,1

1,56 .

0,8 (0 1

1,56

0,2

60 1

3,13

0,4

«<0,1

1,56

Контроль

0,4

1,56

Цефопераэон

Цефаэолин

Цефтиэокснн

Испмтуемап бактериа Test 8acter la

СО,I

«01!

О,I 14

Продолжение табл.1 1

36

Продолжение табл.2

1130568

МИК, Mr/мл

12,5

3,13

0,2

)100

)100

)100

3,13

12,5

Моксалактан

3,13

6,25 с<0, 1

По примеру

<0,1

0,4

0,8

1, 56

1,56

cO,!

0,4. 0,4 (0

12,5

0,8

i0, 1

) 1.00

)100

> 100

Контроль

Редактор А.Егорова

Закай 9512/20 Тираж 409 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открьггий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5 филиал ППП"Патент", г. Ужгород, ул . Проектная, 4 о цефоперазон

Цефазолин

Оефтизоксин

Prot, mor- Ps. aeruginosa Ser . marcescens ES-75

ganii EP-14 ЕР-172

Составитель 3.Латыпова

Тех ред Л. Микеш Корректор О.Луговая