Производные 7 @ -метоксицефалоспорина или их натриевые соли, обладающие противомикробной активностью

 

I. Производные 7сС-метоксицефалоспорина общей формульг ОСИ, Rj 9 CH-CONH -Ns CK2-R, СООИ где R - ацетоксигруппй., тетразол-5- -илтиогруппа, замещенная в. положении 1 метилом, этилом -диметиламиирэтилом, карбоксиметштом или метоксикарбо нилметилом, 1,3,4-тиадиазол -2-илтиогруппа, свободная или замещенная в п-оложении 5 метилом или карбоксиметилом, или 1,3,4-oкcaдиaзoл-2-илтиoгpyппa , замещенная-в .положении 5 карбоксиметилом; R атом водорода или оксигруппа} R,- атом водорода или метоксигруппа , Rb- атом водорода или окси-,нитро- ,ацетокси-,этоксикарбонилокси- КПК 2,2,2-трихлорэтоксикарбонилоксигруппа; атом водорода или хлора или Не бензилокси-, ОКСИ-, ацетокси- , этоксикарбонилоксиили .,2,2-три и10рэтокс.икарбонилоксигруппа; атом водорода, метил или R. оксиили ацетоксигруппа, или их натриевые соли, обладающие противомикробной i активностью. W 2.Производные 7оС-метоксицефалоспорина формулы по п. 1, где R;j - 1-карбоксиметилтетразол-5-нлтиогруппа , 5-карбоксимеТШ1-1 ,3,4-тиадиазол-2-илтиогруппа или 5 карбоксиметил -1,3,4-оксадиазол-2-илтио00 группа; RZ оксигруппа; ЯзиЯб Q1 атом водорода; - оксигруппа, 4 5 О5 .или их натриевые соли, обладающие противомикробной активностью. 3.7 - D-2-

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ГЮ ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К АВТОРСКОМЪ СВИДЕТЕЛЬСТВУ (21) 3288703/23-04 (62) 3226153/23-04 (22) 28.05.81 (23) 07.01.81 (31) 26112/80; 92199/80 (32) 04.03.80 08.0?.80 (ЗЗ) Япония (46) 23.!2.84. Бюл. Ф 47 (72) Есимаса Матида, Исао Camo, Сеиитиро Номото, Сигето Неги, Хиронори Икута и Киосуке Кито (Япония) (71) Эйсаи Ко, ЛТД (Япония) (53) 547.869.1.03(088.8) (56)1. Патент СССР по заявке

Р 2938351/23-04, кл. С 07 0 501/36, !

979. (54) ПРОИЗВОДНЫЕ ?о(-МЕТОКСИЦЕФАЛОСПОРИНА ИЛИ ИХ НАТРИЕВЫЕ СОЛИ, ОБЛАДАЮЩИЕ ПРОТИВОМИКРОБНОЙ АКТИВНОСТЬЮ. (57) I. Производные ?о(-метоксицефалоспорина.общей формулы

-ь -= 3

СОИН- DI-СОНИ+- к, О . О соон

В.6

14 где К - ацетоксигруппа, тетразол-5-илтиогруппа, замещенная в. положении I метилом, этилом, Р -диметиламиноэтилом, карбоксиметилом или метоксикарбонилметилом, 1,3,4-тиадиазол-2-илтиогруппа, свободная или замещенная в положении

5 метилом или карбоксимети-. лом, или 1,3,4-оксадиазол-2-илтиогруппа, замещенная-. в положении 5 карбоксиметилом;

ÄÄSUÄÄ 1130569 A

s(5g С 07 0 501/57; А 61 К 31/545 и атом водорода или оксигруппа!

2.

R — атом водорода или метоксигрупз па, 8. — атом водорода или окси-,нит1 ро-,ацетокси-,этоксикарбонилокси- или 2,2,2-трихлорэтоксикарбонилоксигруппа;

К - атом водорода или хлора или

5 бензилокси-, окси-, ацетокси-, этоксикарбонилоксиили 2,2,2-трихлорэтоксикарбонилоксигруппа;

R — атом водорода, метил или б окси- или ацетоксигруппа, или их натриевые соли, обладающие противомикробной

9 активностью. (2. Производные ?сС -метоксицефало- спорина формулы по п. 1, rpe „ - I-карбоксиметилтетразол 5-илтиогруппа, 5-карбоксиме- а тил-1,3 4-тиадиазол-2-илтиогруппа или 5-карбоксиметил- > ® — l;3,4-оксадиазол-2-илтио- ми& группа; СФ

К вЂ” оксигруппа; 4Р

R3 и R< атом водорода> Яд и !1 - оксигруппа, 4 5 Cb нли их натриевые соли, обладающие р противомикробной активностью.

3. 7 P — t 0-2- (б, 7-диоксихромон-3-карбоксамидо) -2- (4-оксифенил) ацетами до! -?о!.-метокси-3-(1-карбоксиметилтетразол-5-ил)-тиометил-3-цефем-4- >

-карбоновая кислота и ее натриевая соль, обладающие противомнкробной активностью.

4. 7 ф - 0-2- (6, 7-диоксихромон-3-карбоксамидо) "2- (4-оксифенил) -ацетамидо-! -7 d. -меток си-3- (5 -карбоксиме-. тил-1 3 4-тиадиаэол-2-ил)-тиометил-3113

-цефем-4-карбоновая кислота и ее натриевая соль, обладающие противомик,робной активностью.

5 ° 7 А — 10-2-(6,7-диоксихромон-3-карбоксамидо)-2-(4-оксифенил)ацетамидо1-7о(,-метокси-3-(5-карбоксиметил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-тиометил-3-цефем-4-карбоновая кислота и ее натриевая соль, обладающие противомикробной активностью.

Приоритет по признакам:

04.03.80 при R< - ацетоксигруппа, 1-метилтетразол-5-илтиогруппа или

5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-илтиогруппа;1 — атом водорода или оксигруппа;

К - атом водорода или метоксигруппа;

R атом водорода или окси; нитро- или ацетоксигруппа;

R - атом водорода или хлора или беизилокси-, окси- или ацеток.сигруппа;

R< " атом водорода, метил или окси= или ацетоксигруппа; ,или их натриевые соли.

08.07.80 при R - 1-карбоксиметилтетразол-5-илтиогруппа;

М - оксигруппа; атом водорода;

2

3 или их атом водорода или оксигруппа; атом водорода или метоксигруппа; атом водорода или океи-, нитро-, ацетокси-, этоксикарбонилокси- или 2,2,2-трихлорэтоксикарбонилоксигруппа; атом водорода или хлора или бензилокси-, окси-. ацетоксиэтоксикарбонилокси- или 2,2,2

-трихлорэтоксикарбонилоксигруппа; атом водорода, метил или окси-, или ацетоксигруппа; натриевые соли.

0569

В 4 - атом водорода или оксигруппа;

Rr - оксигруппа;

Кь — атом водорода или оксигруппа; или их натриевые соли. .07.01.81 при R< — ацетоксигруппа, тетразол-5-илтиогруппа, замещенная в положении 1 метилом, этилом, Р -диметиламиноэтилом, карбоксиметилом.или метоксикарбонилметилом, 1,3 4-тиадиазол-4-илтиогруппа, свободная или замещенная в положении 5 метилом или карбок- симетилом, или 1,3,4-оксадиазол-2-илтиогруппа, замещенная в положении

5 карбоксиметилом;

Изобретение относится к области новых антибиотиков цефалоспоринового ряда, а именно к производным 7o(, †ìåтоксицефалоспоринов или их натриевым солям, обладающим противомикробной активностью. указанное свойство предполагает возможность применения этих соедине-. ний в медицине.

Известны производные цефалоспорина формулы о

СОНН- СН-С08

И СН,И, Rg

R где R " l-метилтетразол-5-илтиогруппа, 1-карбоксиметилтетразол-5-илтиогруппа или 5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-илтиогруппа;

R — атом водорода или оксигруп2 па;

R R4 и Rr атОм воророра или Окси или ацетоксигруппа, или их соли, способ получения которых заключается в ацилировании 7-аминоцефалоспорина или

7-(2-амино-2-(фенил- или И оксифенил) ацетамидо) -цефалоспорина реакционноспособным производным соответствую-, щей карбоновой кислоты с выделением целевого продукта в виде свободной кислоты или ее соли.

Эти соединения обладают противомикробной активностью и являются эффективными как против грамположи-тельных, так и против грамотрицательных бактерий.Величина их острой токсич. Иости1Э составляет не менен 5 Г/кг(1).

Целью изобретения является расширение арсенала антибиотиков цефалоспоринового ряда.

1130569

Эта цель достигается новыми производными 7о1 -метоксицефалоспорина формулы

f0 где В4 - ацетоксигруппа, тетразол-5-илтиогруппа, замещенная в положении 1 метилом, этилом, Р -диметиламиноэтилом, карбоксиметилом или метоксикарбо15 нилметилом, 1, 3, 4-тиадиазол-2-илтиогруппа, свободная или замещенная в положении

5 метилом -или карбоксиметилом, или 1,3,4-оксадиазол-2- 20 — илтиогруппа, замещенная в положении 5 карбоксиметилом;

R — атом водорода или оксигруппа;

R - атом водорода или метоксигруппа;

R„- атом водорода или окси-, нитро-, ацетокси-, этоксикарбонилокси-. или 2,2,2-трихлорэтоксикарбонилоксигруппа;

R — атом водорода или хлора или бензилокси-, окси-, ацетокси-, этоксикарбонилокси- или

2,2,2-трихлорэтоксикарбонилоксигруппа; 35

Кб - атом водорода, метил или окси- или ацетоксигруппа,или их натриевыми солями, обладающими противомикробной активностью.

Наиболее предпочтительными являют 40 ся производные 7g(-метоксицефалоспорина формулы (Т.), где R4 — 1-карбоксиметилтетразол-5-илтиогруппа, 5-карбоксиметил-1,3,4-тиадиазол-2-илтиогруппа или 5-карбоксиметил-1,.3,4-оксади- 45 азол-2-илтиогруппа; R> — оксигруппа; R > и К.6 - атом водорода;

В и Rg - оксигруппа, или их натрие вые соли, обладающие противомикробной активностью. 50

Особенно предпочтительными являются соединения:

7,В -fD-2-(6,7-диоксихромон-3-карбоксамидо)-2"(4-оксифенил)-ацетамидо) — 55

-7а(.-метокси-3-(1-карбоксиметилтетразол-5-ил)-тиометил-.3-цефем-4-карбоновая кислота и. ее натриевая соль, обладающие противомикробной активностью

7 5 — (0-2-(6,7-диоксихромон-3-карбоксамидо)-2-(4-оксифенил)-ацетамидо)-70(-метокси-3-(5-карбоксиметил-1,3, 4-тиациазол-2-ил)-тиометил-3-цефем-4-карбоновая кислота и ее натриевая соль обладающие противомикробной активностью, ?,о — D-2- (6,7-диоксихромон-3-карбоксампдо)- 2-(4-0Kсифенил)-ацетамидо)

-7d. -метокси-3-(5-карбоксиметил--1,3, 4-оксадиазол-2-ил)-тиометил-3-цефем-4-карбоновая кислота и ее натриевая соль, обладающие противомикробной активностью.

Способ получения соединений общей формулы (I) основан на известной реакции N-ацилирования 7-(2-амина-2†(фенил- или И -оксифенил)-ацетамидо1

-цефалоспорина и заключается в том, что соединение формулы

ОсК

R CH CQNH

S — ск;к, 2

COOH a где R,, и R имеют указанные значения, или его соль или гидрат подвергают, взаимодействию с соединением формулы где КЗФ В4, К5 HR&HMelOT указанные значения, или с его реакционноспособным производным, с образованием соединения формулы (l), или, в случае необходимости, с образованием его натриевой соли.

В этой реакции, когда используемым соединением формулы (Ш ) является свободная карбоновая кислота, предпочтительно реакцию проводят в присутствии конденсирующего агента, на,I

-пример N, < -дициклогексилкарбодиими! да, N, 4 диэтилкарбодиимида „й-циклогексил-N --морфолиноэтилкарбодиимида, этилового эфира фасфорной кислоты, фосфороксихлорида или оксалилхлорида.

В качестве реакционноспособного . производного по карбоксильной группе

1130569 соединения формулы (! I I ) используют такое как хлорангидрид кислоты, бромангидрид кислоты, симметричный ангидрид кислоты, смешанный ангидрид, производное эфира хлоркарбоновой кисло- 5 ты, триметилуксусной кислоты или дифенилуксусной кислоты, активный эфир с 2-меркаптопиридином, цианометаном, ll-нитрофенолом, 2,4-динитрофенолом или пентахлорфенолом или активный амид кислоты, как производное Й-ацилсахарина или Й-ацилфталимида.

Реакцию проводят в инертном расто ворителе при -50 — 50 С, предпочтительно -20-30 С, в присутствии или в отсутствие основного реагента или силилирующего агвнта.

Представителями инертных растворителей могут быть ацетон, тетрагидрофуран, диметилацетамид, диметилформамид,20 диоксан, дихлорметан, хлороформ, бензол, толуол, этилацетат или их смеси.

Представителями основных реагентов могут быть, например, щелочные гидроокиси, такие как гидроокись натрия или гидроокись калия, бикарбонаты щелочных металлов, такие как бикарбонат натрия или бикарбонат калия, амины, такие как триэтиламин, 30 иридин, диметиланилин или Й-метилморфолин.

Представителями силилирующих агентов могут быть, например, N 0-бис (триметилсилил)ацетамид гексаметилдисилазан или триметилсилилацетамид.

Соединения формулы (!), где радикал R является азотсодержащей гете1 роциклической тиогруппой, могут также быть получены взаимодействием со- 4О единения формулы р 0 Ос 4

1 4 .. СОЮН- СН-СОМН

I О Снз ОСОСНЗ

Rs 0 I СООН 45 (IV) где радикалы R» R, К4, R< и R имеют укаэанные значения, или его соли 0 или гидрата, с соединением формулы (v) где К представляет собой азотсодер7

>кащую гетероциклическую тиогруппу, выбранную из значений, приведенных для л °

Эта реакция может быть проведена в растворителе, таком как вода или буферный раствор при 50-70"С в присутствии бикарбоната натрия, гидроокиси натрия и/или подобных реагентов.

Кроме того, соединение формулы (l), где R< является 5-тетразолилтио2-(1,3,4-тиадиазолил)тио- или 2— {1,3,4-оксидиазолил)тиогруппой, замещенной карбоксиметильной группой, также может быть получено гидролизом этерифицированной в сложный эфир карбоксигруппы этой карбоксиметильной группы.

В качестве основания могут быть использованы гидроокись или карбонат натрия или калия.

Предлагаемые. соединения проявляют высокую противомикробную активность и являются эффективными против грамположительных и грамотрицательных бактерий, Особенно эффективны соединения этого изобретения против таких бактерий Kax Pseudomonas aeruginosa, Serratia marcescens, которые вызывают тяжело протекающие заболевания, а также против бактерий, продуцирующих Р-лактамазу.

Величины острой .токсичности (доза, вызывающая 507. смертности при пероральном введении мышам ) выше 5 г/KF, При использовании в качестве противомикробных лекарств дозировка предлагаемых соединений может меняться обычно от 2 до 300 мг/кг/сут, предпочтительно от 10 до 100 мг/кг/, /сут. Этот препарат может назначаться перорально в форме порошка, гра-; нулы, таблетки, капсулы или сиропа, или парэнтерально в форме инъекции, сулпозитория и т.п.

Препараты порошка, гранулы, таблетки и капсулы могут быть приготовлены с использованием подходящих эксципиентов, таких как лактоза. крахмал, белый сахар, глюкоза, кристаллическая целлюлоза; распределители, такие как крахмал, кальциевая соль карбоксиметилцеллюлозы, карбонат кальция, декстрин; связующие, такие как поливиниловый спирт, этилцеллюлоза, арабская камедь, трагакат, оксипропилцеллюлозы; и смазывающие вещества, такие как стеарат кальция, стеарат магния, тальк.

11репараты сиропа могут быть приготовлены при использовании подходящих подслащающих агентов, таких как белый сахар, сорбитол, глюкоза, фрук+ тоза; диспергирующих агентов и загустителей, таких как арабская камедь, трагакант, натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы, метилцеллюлоза, аргинат натрия, 5

Препараты для инъекций могут быть приготовлены при использовании изотонических агентов, таких как глюкоза, хлористый натрий, сорбитол, в случае необходимости, суспендирующих area- !p тов, поверхностно-активных веществ, регуляторов значения рН. Кроме того, препарат для инъекции может быть в форме порошка, который может быть приготовлен при использовании основа- !5 ния, такого как масло какао, полиэтиленгликоль, Уайтепсол" (торговый знак фирмы "Динамит-Нобель-АГ"), и в случае необходимости поверхностноактивное вещество.

Пример 1. 7- Я - С-2-(6,7-Диацетоксихромон-3-карбоксамидо)-2-(4-оксифенил)ацетамидо) -7А-метокси-3-(1-метил-5-тетразолил)тиометил-3-цефем-4 — карбоновая кислота, а) 6,7-Диацетоксихромон-3-карбоновая кислота, хлорангидрид.

Смесь 18,4 г 6,7-диацетоксихромон-3-карбоновой кислоты, 450 мл бензола

8,6 г хлористого тионила и 3 мл диметилформамида кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч и затем охлаждают до комнатной температуры.

К реакционной смеси добавляют 300 мл гексана, и вьделившийся осадок вьщеЛ ляют фильтрацией. Таким образом, полу т чают 17,6 г целевого продукта.

К вЂ” спектр поглощения, (см, нудно

1780, 1755, 1660, 1625. б) 7,6 -(0-2-(6,7-Диацетоксихромон-3-карбоксамидо)-2-(4-оксифенил)

40 ацетамидо)-7 < -метокси-3- (1-метил-5-тетразолил)тиометил -3-цефем-4-карбоновая кислота.

Соль 7Р -(О-2-амино-(4-оксифенил45 ацетамидо) -7с(. -метокси-3- (l -метил-5-тетразолил) тиометил-3-цефем-4-карбоновой кислоты и трифторуксусной кис-,. лоты (150 мл) суспендируют в этилаце-

50 тате (7,5 мл) . К суспензии добавляют при О С и перемешивании N,O-бис{триО метилсилил) ацетамид (417 мкл) и после перемешивания в течение 15 мин при ер

О С добавляют 78,2 мг хлорангидрида кислоты, полученного ранее(п. Й), и о смееь перемешивают при О С в течение полутора часов.

1!30569 8

В реакционный раствор добавляют

100 мл этилацетата, и смесь последовательно промывают порциями по 20 мл

0,5 н. соляной кислоты, дважды дистиллированной водой и насыщенным водным раствором хлористого натрия. Выделившийся органический слой отделяют и высушивают над сульфатом магния.

Растворитель удаляют перегонкой, и остаток растворяют в ацетоне (15 мл) и оставляют вьдерживаться в течение ночи. Растворитель удаляют перегонкой и остаток растирают в порошок с этиловым эфиром. Образовавшийся таким образом осадок вьделяют фильтрацией, получая 150 мг неочищенного продукта.

Этот продукт очищают посредством тон-. кослойной хроматографии на силикагеле, получая 79 мг целевого продукта.

Т.пл. 175-185 С (разложение).

Элементный анализ:

Вычислено, X: С 49,81; Н 3,67;

N 12,32.

С 9Нгчй70!ь Sq

Найдено, 7.: С 48, 25; Н 3, 58;

N 11,20.

ИК-спектр поглощения, (см, нуджол):

1770-1790, 1715, 1670, 1620, ЯМР-.спектр, (млн.доли, диметилсульфоксид — d )

2,34 (3Н, синглет), 2,36 (ЗН, С);

3,40 (ЗН, S), 3,34 (1Н, d, J

18HZ);

3,66 (1Н, d, J = 18HZ), 3,90 (ЗН, s);

4,12 (1Н, d J = 13HZ), 5,06 (!Н, S);

5,68 (!Н, d, J = 8HZ), 6,73 (2Н, d, J = 8,5HZ);

7,30 (2Н, с1, J =,835HZ), 7,86 (lн, S);

8,02 (1Н, S), 9 03 (1Н, S).

Пример 2. 7 J3 †!0-(7,8-Диацетоксихромон-3-карбоксиамино)-2†(4-оксифенил ацетамидо)-7оС-метокси-3-(1-метил-5-тетразолил)тиометил-3-цефем-4-карбоновая кислота. а) 7,8-Диацетоксихромон-З-карбонилхлорид.

Смесь 9,5 г 7,8-диацетоксихромон-3-карбоновой кислоты, 2,6 мл хлористого тионила, 0,1 мл диметилформамида ч 300 мл бензола кипятят 1,5 ч с обратным холодильником и затем дополнительно добавляют 2,6 мл хлористого тионила и 0,1 мл диметилформамида.

Затеи весь объем кипятят с обратным холодильником дополнительно в течение

Т. пл. 175-190 С.

Элементный анализ:

Вычислено, Ж: С 49,81; Н 3,67;

И 12,32.

Сзз Н з "> О з

Найдено, X: С 49,24; Н 3,89;

И 10,29.

ИК спектр поглощения, (см., нуджол): 1770-1790, 1715, 1670, 1615.

ЯМР-.спектр, (млн.доли, 0МСО-4 ),:

2,37 (ЗН, S), 2,43 (ЗН, S);

3 40 (3Н» S) 3 ° 6 (2Hю br); .3,89 (ЗН, S), 4,16 (1Н, d, 1 =

13 HZ) 50

9 11305 часа. После этого растворитель отгоняют при перегонке и остаток растирают в порошок с н-гексаном. Полученный таким образом твердый порошок выделяют фильтрацией, Таким образом получают 9,3 г целевого продукта.

ИК-спектр поглощения, (см, нуджол

1780, !770, 1670, 1620. б) 7 В-)D-2-(7,8-Диацетоксихромон-3-карбоксамидо)-2-(4-оксифенил)- 1о

-ацетамидо„1-? цС-метокси-3-(1-метил-5-тетразолил)тиометил/-3-цефем-4-карбоновая кислота.

Соль 7 p — 1 0-2-амико-2- (4-оксифенил) ацетамидо) -7 оС -метокси-3- (.1-метил-5-тетр азолил) тиометил-3-цефем-4-карбоновой кислоты и трифторуксусной кислоты (150 мг) суспендируют в

7 5 мл этилацетата, к ней добавляют

Й, О-бис (т риме тилсилил ) аце т амид

20 (417 мкл) при 0 С и перемешиванин.

К полученной смеси добавляют хлорангидрид кислоты (78,.2 мг), который был получен ранее (п. Q ) и весь объем перемешивают при О С в течение 25

3 ч. Реакционный раствор после добавления к нему 100 мл этилацетата. последовательно промывают порциями по

20 мл 0,5 н.соляной кислоты, дважды .

° ° ° стиллироваиной водой и насыщенным водным раствором хлористого натрия. стающнйся осадок после удаления из него растворителя при перегонке растворяют в 15 мл ацетона, и оставляют раствор стоять в течение ночи при

35 комнатной температуре. Растворитель отгоняют из раствора, и остаток растирают в порошок с этиловым эфиром, получая 98 мг неочищенного продукта, который промывают смесью этилового эфира, ацетона и метанола в соотношении 9:0,5:0,5, получая 69 мг целево" го продукта.

69 10

4 36 (1Н Sý J = 13HZ) â 5э06 (1Нэ

s);

5 67 (1Н, J = HZ) 6,73 (2Н,,1 = 8,5HZ);

7,30 (2Н, d, J = 8,5 HZ), 7,55 (1Н, d, .1 = 9НЕ);

8,10 (1Н, d, J = 9HZ), 8,99 (1H, s).

Пример 3. 7,6 -(0-2-(6,7-Ди. оксихромон-3-карбоксиамидо)-2-(4-оксифенил)-ацетамидо -7 А-метокси-3†(1-метил-5-тетразолил)тиометил-3-цефем-4-карбоновая кислота.

O ) 6,7-Диоксихромон-3-карбоновая кислота.

В течение 1 ч кипятят с обратным холодильником смесь 888 мг 6,7-диок-. сихромон-3-карбоновой кислоты и 25 мл хлористого тионила. Затем из реакционной смеси удаляют перегонкой весь непрореагировавший хлористый тионил.

K остатку добавляют бензол, и смесь подвергают "перегонке. Остаток растирают в порошок с дихлорметаном, полу" чая 719 мг целевого продукта.

ЕК-..спектр поглощения, (см, нуджол): 1780, 1765, 1645, 1625. б ) 7 6 -(0-2-(6,7-Диоксихромон-3-карбоксамидо)-2-(4-оксифенил)ацетамидо)-7 o(-метокси-3-(1-метил-5-тетразолил)тиометил-3-цефем-4-карбоновая кислота

Соль 7Я -(О-2-амино-2-(4-оксифенил)ацетамидо) -7o(-метокси-3-(1-метил-5-тетразолил)тиометил-3-цефем-4-карбоновой кислоты и трифторуксусной кислоты (150 мг) подвергают суснендированию в 7,5 мл этилацетата и добавля0 ют в суспензию при О С и перемешивании 417 мкл N,О-бис(триметилсилил) ацетамида,. К образовавшейся смеси до0 бавляют при 0 С и перемешивании хлор- ангидрид диоксихромон-3-карбоновой кислоты (58 мг), который был получен в п. О). Еще раэ добавляют 417 мкл й,О-бис(триметилсилил)ацетамида и о все количество перемешивают при 0 С в течение трех часов. После добавления 150 мл этилацетата к реакционному раствору смесь последовательно промывают порциями по 30 мл 0 5 н.со" ляной кислоты, дважды дистиллирован" ной водой и насьпценным раствором соли. Из смеси выделяют органический слой, высушивают над сульфатом магния, и отгоняют растворитель. Полученный таким образом остаток растворяют в ацетоне (30 мл) и оставляют выдержи"

1130569

12 ваться в течение ночи при комнатной температуре. После удаления фильтрацией небольшого количества нерастворимого вещества растворитель отгоняют. К остатку добавляют этиловый эфир, что- 5 бы провести растирание в порошок остатка. 1аким образом, после фильтрации

1получают целевое вещество (105 мг).

Т.пл. 160-185 С (разложение).

Элементный анализ: 70

Вычислено, 7.: С 28,94; Н 3,54; и 13,78.

<2.g "gg И70 и SZ

Найдено, %: С 46,42; H 3,38;

И:10,38. 15

ИК-спектр, (см, нуджол): 17701780, !710, 1665, 1615

ЯИР-спектр, (млн.доли, ОИСО-d ):

3 40 (ЗН, S) 3 89 (ЗН, S)

4, 11 (1Н, d, J = 13НЕ), 4,34 (1Н, 20

d 7 = 13HZ);

5,04 (1Н, S), 5,64 (lH, d, J =

= 8HZ), 6,73 (2Н, d, 3 = 8,5HZ), 6,97 (1Н, 7129 (2НФ dу т = 895HZ), 7,39 (!Н, S);

8,85 (1Н, S) .

Пример 4, 7-P (П-2-(7,8-Диоксихромон-3-карбоксиамидо) -2- (4- щ

-оксифенил)-ацетамидо -7 с(.-метокси-3-(1-метил-5-тетразолил)тиометил-3-

-цефем-4-карбоновая кислота. и ) 7,8-Диоксихромон — 3-карбонилхлорид.

7, 8-Диоксихромон-3-кар боновую кислоту 6,6 г) кипятят в смеси с

25 мл хлористого тионила в течение

1 ч. Оставыийся в реакционной смеси непрореагировавший хлористый тионил 40 отгоняют, после добавления к остатку бензола смесь снова подвергают перегонке. К остатку добавляют Н -гексан, чтобы провести растирание остат" ка в порошок. Полученный таким обра- 4S зом, твердый порошок выде яют фильтрацией. Так получают 7,2 r целевого продукта„

ИК-спектр поглощения, (см,7 нуджол): 1775,.1660, 1620.

8) 7 -tD-(7,8-.Диоксихромон-Ç-карбоксамидо)-2-(4-оксифенил)-ацетамидо —

-7GC -метокси-3-(!-метил-5-тетразолил) тиометил-3-цефем-4-карбоновая кислота. 55

Соль 7/3 — (О- 2-амино-2-(4-оксифенил) ацетамидо)-7 g-метокси-3-(1-метил-5-.

-тетразолил)тиометил-3-цефем-4-карбоновой кислоты и трифторуксусной кислоты (i50 мг) подвергают суспендированию в 7,5 мл этилацетата. К этой о суспензии при О С добавляют при перемешивании 417 мкл N,О-бис(триметилсилил)ацетамида, и к полученной смеси добавляют при 0 С и перемешивании

58 мг 7,8-диоксихромон-З-карбонилхлорида, который был получен в п,с .

Вводят дополнительно 417 мкл N 0-бис (триметилсилил)ацетамида, и все количество перемешивают при О С в течение 3 ч. К реакционной смеси добавляют 150 мл этилацетата. Смесь последовательно промывают порциями по

30 мл 0,5 н.соляной кислоты, дистиллированной воды (дважды) и насыщенного солевого раствора. Выделенный органический слой высушивают над сульфатом магния, и затем отгоняют из него растворитель при перегонке.

Остаток растворяют в 30 мл ацетона, и оставляют раствор вьдерживаться при комнатной температуре в течение ночи. Небольшое количество вьделившегося нерастворимого вещества удаляют при фильтрации, и растворитель отгоняют из фильтрата. Оставшееся вещество растирают в порошок с этиловым эфиром. Так получают 88 мг неочищенного продукта. Последний растворяют в смеси этилового эфира, ацетона и метанола в соотношении 1:1:1 по объему. После удаления нерастворенного вещества фильтрацией фильтрат концентрируют и оставшееся вещество растирают в порошок с этиловым эфиром, Полученное твердое вещество промывают смесью этилового эфира, ацетона и метанола в объемном соотношении 8:1:I. Таким образом, получают 21 мг целевого продукта.

Т.пл. 170-200 С (разложение).

Элементный анализ:

Выделено, Ж: С 48,94; Н 3,54;

N 13,78.

Сг9 HÍ 1 170ц 82.

На! дено, %: С 43, 08; Н 3, 26;N 9,03.

ИК-спектр поглощения, (см, нуджол): 1770-1780, !710, 1665, 1615.

ЯИР-спектр, (млн.доли, РИСО-йб):

3,40 (3H, S), 39,90 (ЗН, S);

4,13 (1Н, d. J = 13HZ) 4,34 (1Н, d, : = 13HZ);

5.,05 (1Н, S), 5,64 (1Н, d, J

= 7НК};

14 !

3 !

130569

Т. пл . 200-250 С (разложение), Элементный анализ:

Вычислено, 7: С 54,46; Н 3,94;

И 6,57.

Сг НгзМ О г Я

Найдено, Х: С 48,85; Н 3,73;

N 6,83.

ИК-спектр поглощения, (см, нуджол): 1780, 1730, 1710, 1665, 1635.

ЯМР-спектр, (млн.доли, DMCO-dg) 50

6,73 (2Н, d, J = 8,5HZ), 7.,04 (IН, d, J = 9HZ);

7,30 (2Н, d, J = 8,5HZ), 7,51 (I Н, Й,,! - 9НЕ);

8,91 (IН, S) . 5

Il р и м е р 5. 7 д - jD-2- (6, 7-Диоксихромон"3-карбоксамидо)-2-фенилацетамидо)-7аС -метокси-3-ацетоксиметил-3-цефем-4-карбоновая кислота и ее натриевая соль !

О д ) 7 3 - jD-2- (б, 7-Диоксихро мои-3-карбоксамидо)-2-фенилацетамидо)-7с(;

-метокси-3-ацетоксиметил-3-цефем-4-карбоновая кислота.

Соль 7 В -(D-2-амико-2-фенилацет- 5 амидо)-7оС-метокси-3-ацетоксиметил-3-цефем-4-карбоновой кислоты и трифторуксусной кислоты (700 мг) суспендируют в этилацетате (35 мл). К этой суспензии добавляют при 0 С и пере- 20 о мешивании 2,2 мл N,О-бис(триметилсилил)ацетамид (2,2 мл). По истечении 10 мин туда добавляют 305,5 мг

6,7-диоксихромон-3-карбонилхлерида, полученного в п. 6 (пример 3). Смесь 25 о перемешивают в течение 1 ч при 0 С и о, затем в течение 2 ч при 15 С.

К реакционной смеси добавляют

700 мл этилацетата, и все количество последовательно промывают порциями 30 по 140 мп 0,5 н. соляной кислоты, дистиллированной воды (дважды) и насыщенного водного раствора хлористого натрия. Отделившийся органический слой выделяют и высушивают над суль- 35 фатом магния. Затем растворитель отгоняют из смеси, и остаток растворя- . ют в ацетоне (70 мп), а раствор остав. ляют выдерживаться при комнатной температура в течение ночи, Растворитель40 отгоняют из раствора, и остаток растирают в порошок с этиловым эфиром.

Твердую массу промывают смесью этилового эфира, ацетона и метанола в соотношении 9:0,5:0,5 по объему. Таким образом, получают 181 мг целевого продукта.

2,00 (ЗН, S), 3,18 (IH, d, ! 8HZ)

3,41 (ЗН, S), 3,52 (IН, d, J =

18HZ)1

4,60 (IH, d, J = 13HZ); 4,90 (1Н, d, J 13HZ);

5,11 (IН, S), 5,.81 (IН, d, J =

7,5HZ)"

6,98 (!Н, S) 7,!-7,6 (5Н, m);;

7 40 (IH, S), 8 86 (IH, S).

8 ) Натриевая соль карбоновой кислоты, полученной в и. Q, Карбоновую кислоту (30 мг), полученную в п. б, растворяют в !,2 мл тетрагидрофурана. К этому раствору при перемешивании добавляют 94 мкл

0,5 М раствора натриевой соли 2-этилгексановой кислоты в тетрагидрофуране, Образовавшийся осадок отделяют фильтрацией и промывают тетрагидрофураном. Таким образом, получают

24 мг целевого продукта.

Т. пл. 200-230 С (разложение).

Элементный анализ:

Вычислено, X: С 52,65; Н 3,66;

N 6,35

Сгч,Нм "зйаО! Ь

Наидено, 7: С 48,84; Н 3,56;

М 5,60.

ИК-спектр поглощения, (см, нуджол): 1765 1730, 1665, 1610-1630.

ЯМР-спектр, (млн. доли, РМСО -d ):

1,99 (ЗН, S), 2,96 (IH, й, J !

7HZ)

3, 43 (ЗН, S), 3,50 (IH, d, J =

17HZ);

4,67 (IН, d, J = 12HZ); 4,86 (IН, d, J = 12HZ);

4,95 (IH, S), 5,86 (IH, d, J

7,5HZ);ð

6,97 (IН, S), 7,37 (IH, S);

7 7 7 (5H, m), 8 83 (IН, S).

8 ) Динатриевая соль соединения, полученного в п. d ),. т.е. натриевая соль 7Â -(D-2-(б-окси-7-натрийоксихромон-3-карбоксамидо)-2.-фенилацетамидо1-7сС -метокси-3-ацетоксиметил-3-цефем-4-карбоновой кислоты.

Полученное в п. с\ соединение (30 мг) растворяют в 0,6 мл диметилформамида.

К полученному таким образом раствору при перемешивании добавляют 282 мкл

0,5 M раствора натриевой соли 2-этилгексановой кислоты в диметилформами,де. Полученный раствор по каплям вво; дят при перемешивании в 7 мл этилацетата. Образовавшийся при этом осадок выделяют фильтрацией и промывают этил-»

1130569

15 ацетатом. Таким образом, получают

20 мг целевого продукта.

Т. пл, 200-230 С (разложение).

Элементный анализ:

Вычислено, 7.: С 50,95; H 3,39;

N 6,15

С Н28 ЦУа20iz

Найдено, 7: С 47,17; H 3,78;

N 5,34.

ИК-спектр поглощения, (см, нуд- !0 жол): 1765, 1730, 1665, 1610-1630.

ЯМР-спектр, (мпн.доли, DMCO-d ):

1,98 (ЗН, S ), 2,92 (IН, d, 17HZ)

3,".8 (IH, d, J = 17HZ), 3,42 (I Н, !5

S)

4,68 (IН, d, .Х = 12HZ), 4,82 (IН, й, 3 = 12HZ) t

4,92 (IH, S), 5,84 (IН, d, 6 04 (IH, S), 6 94 (IÍ, S);

7,2-7,7 (5И, m), 8,54 (IН, S).

Пример 6. 7)3 -(0-2-(6,7-Диоксихромон--3-карбоксиамидо) -2-фенилацетамидо7 -7Ф-метокси-3- 2,5-метил-z-25 †!l,З,4-тиадиазолиИтиометил-3-цефем-4-карбоновая кислота.

Полученное в и. с1 (пример 5) соединение (100 мг) и 87 мг 2-меркапто-5-метил-1,3,4-тиадиазола растворяют в щб

2,5 мл диметилформамида. К полученному при этом раствору пд каплям добавляют при 65 С и перемешивании о смесь 83 мг бикарбоната натрия, дистиллированной воды (2,5 мл) и фосфор35 но кисл ого буферно r o р аст вор а (5 мл) .

Все это количество перемешивают при

65 С в течение дополнительных 12 ч, охлаждают льдом и фильтруют. К фильтрату добавляют 15 мп дистиллирован- 4О ной воды и 1,5 мл 1 н.соляной кислоты. Выпавший осадок отделяют при фильтрации, и промывают его последовательно дистиллированной водой, изопропиловым спиртом и этиловым спиртом, получая целевой продукт.

За исключением указанного, растворители или отработанные. промывки рекуперируют. т.е. отгоняют изопропи- 5б ловый и этиловый спирт. Собранный осадок растирают со смесью этилового эфира и этанола в объемном соотношении 4:1 и промывают этиловым эфиром для того, чтобы рекуперировать дополнительное количество целевого продукта. Таким образом, получают в сумме 30,4 мг объединенного продукта.

16

Т. пл. 188-!90 С (разложение).

Элементный анализ:

Вычислено, 7: С 50,63; Н 3,54;

N 9,84.

С о Hag NgO o S3

Найдено, l: С 49,12; Н 3,88;

N 8,51.

ИК-спектр поглощения, (см, нуд-1 жол): 1770, 1660, 1610, 1520. .ЯМР-спектр, (млн. доли, DMCO-dg);

2 69 (ЗН, S) 3 23 (IHs d У вЂ” 18HZ)

3,42 (ÇH, S), .3,61 (IH, d, J !

ЗНЕ)!

4,.13 (IH, d, J = !3HZ); 4,50 (IН, dt .7 = !3HZ)

5,09 (IН, S), 5,83 (IH, d, J

8НЕ);

6,99 (IН, S), 7,20-7,60 (5H, М);

7,42 (IН, $), 8,87 (IН, S).

Соединения, описанные в примерах

7-.13, также были получены в соответствии с методами, указанными в примерах 1-6.

Пример 7. 7,6 -(D-2-(7,8-Диоксихромон-3-карбоксиамидо)-2-фенилацетамидо7-7оС -метокси-3-ацетоксиметил-3-цефем-4-карбоновая кислота.

Выход 187, Т.пл. 200-240 С (разложение).

Элементный анализ:

Вычислено, 7.: С 54,46; Н 3,96;

N 6,57.

С„Нgg 1 g0)z 8

На!щено, 7: С 53,75; Н 4,01;

N 6,23.

ИК-спектр поглощения, (см, нуджол): 1775, 1735, 1715, 1670, 1620.

ЯМР-спектр, (млн.доли, DMCO-d6)

2,00 (ÇH, S), 3,19 (1Й, d, J =

18НЕ);

3,42 (ÇH, S), 3,52 (IН, d, J =

18HZ);

4 61 (IН, d J = !3HZ); 4 88 (IН, d, J = 18HZ).;

5,11 (1Н, S), 5,81 (IH, d, J — 7НЕ); I

7,03 (IН, d, 3 = 8,5HZ); 7, 1-7,6 (6Н, m);

8,93 (IH, S).

Пример 8. 7В -(П-2-(5-метоксихромон-3-карбоксиамидо) -2- (4-оксифенил) ацетамидо) -7 oL -мето кси-3— (1-метил-5-те тр аз олил) тиоие тил-3-цецем-4-карбоновая кислота.

Выход 57Х, Т. пл. 170-!95 С (разложение).

1130569

Элементный анализ:

Вычислено, %: С 50,77; Н 3,83;

N 13,82. .,фо 21 2 10 2.

Найдено, %:-С 48,78; Н 3,96;

«,13.

ИК-спектр поглощения, (см., нуджол): 1770, 1730, 1670, 1620.

ЯМР-спектр„ (млн.доли, 0ИСО-с1 );

3,110 (3H, S), 3,90 (6Н, S);

4,10 (IН, d, J = IЗНЕ), m 4,36 (1Н, d, J = 13НЕ);

5,07 (IH, S), 5,64 (IH, d, 3

7,5HZ};

6,75 (2Н, d, 1 = 8,5HZ), 7,08 (IН d, J = BHZ)1

?,20 (IH, d, J = BHZ), 7,30 (2Н, d,J=85HZ);

7,76 (IH, t, J = BHZ), 8,85 (IН, s).

Пример 9, Натриевая соль

7 Л - f D-2- (5-метоксихромон-3-карбоксамида)-2-(4-оксифенил)ацетамидоt †7g-метокси-3-(1-метил-5-тетразолил)тиа25 метил-3-цефем-4-карбоновой кислоты.

Выход 88%, Т.пл . 200-230 С (разложение,, !

Элементный анализ:

Вычислено, %: С 49,24; Н 3,58;

13,40 30

Ceo Н2 111NaOI

Найдено, %: С 49,01 Н 3,64;

N 12,56.

ИК-спектр поглощения, (см, нуджол): 1760, 1670, 1610.

ЯМР-спектр, (млн,доли),ПМСО-Й .

3 41 (ÇH, S), 3-89 .(ÇH, S);

3,91 (ÇH, S), 4,25 (2Н, Ъг, S);

4,88 (IН, S), 5,68 (IkI, d, J

7HZ)

6,75 (2Н, d, J = 8,5HZ); 7,09 (IН, d J = 8HZ);

7,21 (IН, d, J = BHZ),, 7,30 (2Н, d J = 05HZ);

7, 77 (I H, t, J = BНЕ); 8,85 (I Н, s).

Пример 10. 7р -10-2-(Хромон-3-карбоксамидо)-2- (4-оксифенил) ацетамидо1-7 K -метокси-3- (1-метил-5.-тетразолил) тиометил-3-цефем-4-кар-5О боновая кислота.

Выход 34%, Т.пл. 175-200 С (разло>кение).

Элементный анализ: 55

Вычислено, %: С 51,24; Н 3,71;

N 14,43.

С2. Н2 Н70 8

I8

Найдено, %: С 49,12; Н 3,90;

N 11,62.

ИК-спектр поглощения-, (см, нуджол}: 1770-I790, 1710., 1665, 1615.

ЯМР-спектр„ (мпн „цали, DNCÎ-1

3,40 (ÇH, S), 3,90 (ЗН, Б),.

4, 13 (IН, d, j = 1ЗНЕ}, 4, 36 (IH,, d J = !3HZ);

5,06 (IН, S), 5,68 (IН, d, 3 — 7HZ);

6,75 (2Н, d, J = 8,.5HZ). 7,31 (2Н, d, J = 8,5HZ);

74 8, 1 (3H, m), 7, .13 (IН, Ъг, с1,, 3 =,BH7);

9,-9,04 (4Н S)

Пример 11. 7,8 — (1>-?-(6--Нитро хроман-3-карбаксамида) — 2-фенилацет-амида) -7 -метакси-3-ацетоксиметил-Ç-цефем-4-карбонавая,кисло,=,, Выход 56%, Т.пл. 140--150 С (возложение), Элементный анализ;

Вычислена, %". С 52,50," Н 3,78.;

8,75.

С2 Н2с POig В

Найдено, %: С 52,01," Н 3,92:

N 8,62, ИК-спектр поглощения, (см, нуджол): 1775, 1740, 1720 1670, 1620.

ЯМР-спектр, (млн,дали, DNC0-с1 ) .

2,00 (ЗН, S), 3.21 (IH„ d, 1

18HZ)

3 43 (ЗН, S}, 3 54 (IН, й, .1

18HZ);

4,63 (1Н, d 3 = IЗНЕ); 4 92 (IН, dp J = IÇHZ)

5,14 (IН, S), 5,86 (IН, d„ J — 7,5HZ);

7,2-7,7 (5H, m), i8,05 (!H„ d, 9НЕ);

8,66 (IH сЫ, 3 †" 9HZ 2,5HZ)

B 87 (IH с1, J = 2,5HZ) 9,13 (IН, s).

Пример 12. 71 -1Р>-2-(7-Хлорхромон-3-карбоксиамида)-2-фенилацетамидо1-7о(,-метокси-З-ацетоксиметил-Ç-.цефем-4-карбоновая кислота, .Выход 41%, Т.пл. 150-165 С (разложение) .

Элементный анализ:

Вычислено, /. . С 54 > 25 > Н 3, 7 1, N 6,55.

"2g 1-12 С1И О, о 8

Найдено, %: С 53,63," Н 3.73;

N 6,53.

ИК-спектр поглощения, (см " нуджол): 1770-1790, 1730, 1710, 1700, 1670 1605.

19 1130

ЯМР-спектр, (млн. доли, DMCO-d ):

2,01 (ЗН, S), 3,21 (IН, d, J

18HZ);

3 44 (ЗН, S), 3 53 (IH, d, 1

18НЕ);

4,64 (IH, d, J = 13HZ), 4,92 (IH, di J = 13HZ)

5,13 (IH, S) 5,84 (IH, d, J

7,5НЕ);

7,1-7,9 (6Н,.m), 8,02 (1Н, d, J = 10

= 2НЕ)1

8,20 (IH, d, J = 8,5HZ), 9,05 (IН, S).

Пример 13. 7,6 -fD-2-(7-Бензилокси-8-метилхромон-3-карбоксамидо)-I5

-2-фенилацетамнцо -7о -метокси-ацеток- симетил-3-цефем-4-карбоновая кислота.

Выход 46%, T.ïë. 145-170 С (разложение).

Элементный анализ: 20

Вычислено, %: С 61,06; Н 4,57;

N 5,77.

С57 Н39 1 !з.Ол

Найдено, %: С 60,28; H 2,48;

N 5,?О.

-1

ИК-спектр поглощения, (см, нуджол): 1780, 1740, 1725, 1705, 1665, 16!5

ЯМР-спектр, (млн.доли, DMCO-d ):

2,01 (ЗН, S) 2,34 (ЗН, S) З0

3,21 (IH, d, J = 18HZ); 3,44 (ЗН, S);

3,54 (IH, d, J = 18HZ), 4,64 (I Н, с! J.= 13HZ) i

4,92 (IН, й, J = 13HZ), 5,13 (IH, ç

s) °

5,36 (2Н, S), 5,84 (IH, d, J -"

= 7,5 HZ)7,2-7,7 (11Н, m), 9,03 (IH, S).

Пример 14. 7 P — (0-2-(6,7- 40

-Диоксихромон-3-карбоксамидо-2-(4-оксифенил)-ацетамидо1-?с(-метокси-3-ацетоксиметил-3-цефем-4-карбоновая кислота.

Соль.7б — Ы-2-амино-2-(4-оксифе- 45 нил) ацетамидо?е -метокси 3-ацетоксиметил-3-цефем-4-карбоновой кислоты и трифторуксусной кислоты (680 мг) суспендируют в тетрагидрофуране (25 мл). В эту суспензню добавляют 50

1,33 мл И,О-бис(триметилсилил)ацето амида, и смесь перемешивают при 0 С.

Спустя 10 мин в суспензию добавляют

289 мг 6,7-диоксихромон-3-карбонилхлорида, как в и. 4, и суспензию до- 55 полнительно перемешивают в течение двух часов при той же температуре.

Реакционную смесь концентрируют приб569 20 лизительно до объема 10 мл, и концентрат выливают в 100 мл 0,5 н.соо ляной кислоты при О С. Образовавшийся при этом осадок собирают фильтрацией и промывают водой. его растворяют в 100 мп тетрагидрофурана, и раствор высушивают над сульфатом магния. Затем раствор концентрируют приблизительно до 10 мл и выливают его в 100 мп этилового эфира. Образовавшийся при этом осадок собирают филь- . трацией и высушивают, получая 294 мг целевого продукта. Из фильтрата перегонкой удаляют растворитель и добавляют к остатку смесь тетрагидрофурана и этилового эфира (0,2:9,8) для растирания в порошок, посредством чего получают 102 мг целевого продукта. В целом при этом получают 396 мг целевого продукта. о

T.пл. приблизительно 250 С (разложение) .

Элементный анализ:

Вычислено, %: С 56 33; H 3 58;

N 5,97

Сз Н 5ИЗО З Я

Найдено, %: С 51,78; Н 3,90;

N 6,22.

ИК-спектр поглощения, (см 1, нуджол): 1770, !720, 1710, 1615-1650.

ЯМР-спектр, (млн.доли. DMCO-d<):

2,01 (ЗН, S), 3,2 1 (IH, br, Й, 3 = 18HZ);

3,42 (ЗН, S); 3,54 (IН, br, d, !

8HZ);

4,62 (IН, d, J = 13HZ), 4,90 (IН, d 3 = 13HZ)i

5,10 (IН, 8), 5,67 (IН, d, J

7,5HZ);

6,74 (2Н, d, 3 = 9HZ), 6,98 (IH, s);

7,31 (2Н, d, J = 9HZ), 7,40 (IН, s)

8,86 (IН, S) .

Пример .15. 7,6-(D-2-(6,7-Диок сихромон-3-к арбо к с амидо) -2- (4-оксифенил)ацетамидо1-7g -метокси-31-карбоксиметил-i-тетразолил)тиометил-3-цефем-4-карбоновая кислота.

Соединение (250 мг), полученное как описано в примере 14, и 85,3 мг

5-меркапто-1-карбоксиметилтетразола растворяют в 5 мл диметилформамида.

Бикарбонат натрия (149 мг) растворяют в 10 мл калий-фосфатногд буферного раствора (0,1 M рН 6,4), и полученный раствор по каплям добавляют в указанный раствор при 70 С s тече21

ll30569 ние 45 мин при перемешивании, Смесь дополнительно перемешивают при той же температуре в течение 4,5 ч. 3атем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и добавляют в разбавленную соляную кислоту (5 мл

1 н.соляной кислоты + 100 мл воды) при 0 С и перемешивании. ОбразовавО шийся осадок собирают фильтрацией, и.после его промывают этиловым эфи- 1р ром, растворяют в 50 мл тетрагидрофурана и высушивают над сульфатом магния. Затем раствор концентрируют приблизительно до 6 мл, и концентрат добавляют в 100 мл этилового эфира при перемешивании. Образовавшийся осадок собирают фильтрацией, промывают этиловым эфиром и высушивают . получая 124 мл целевого продукта.

Т.пл. 230-250 С (разложение}.

Элементный анализ:

Вычислено, %: С 47,68; Н 3,33;

N 12,98.

СЗО Н2 5 N10!3

Найдено, %: С 46,52; Н 3,27; 25

N 11,07.

ИК-спектр поглощения, (см, нуджол): 1765-1775, 1730 1660, 1610.

ЯМР-спектр, (млн.доли, DMCO-d );

3,42 (ЗН, S), 3,6 (2Н, Сг); зо

4,10 (1Н, d, J = 14HZ), 4,50 (1Н, Й, J = 14HZ)

5 01 (1Н, S), 5 29 (2Н, br, S);

5,68 (1Н, d, J 8HZ), 6,74 (2Н, d, J = 8HZ);

6,99 (1Н, S), 7,31 (2Н, d, J

8HZ)7,40 (1Н, S), 8,87 (1Н, S).

Пример 16. 7,8 — (D-2-(6,7 0

-Диоксихромон-3-карбоксамидо)-2-(4-оксифенил)ацетамидо)-7 С -метокси-3-1-карбоксиметил-5-тетразолил)тиометил-3-цефем-4-карбоновая кислота.

Соединение (26,6 мг), пол Рченное 45 в примере 15, растворяют в 0,6 мл смеси метанола и тетрагидрофурана (1:1), и добавляют 70,2 мкл 0,5 M метанольного раствора натриевой соли

2-этилгексановой кислоты при переме- 50 шивании смеси. Затем к реакционной смеси добавляют 6 мл этилацетата, и образовавшийся осадок собирают фильтрацией. Осадок промывают этилацетатом и затем этиловым эфиром и высуши- 55 вают, получая 19 мг целевого продукта.

Т.пл. около 250 С (разложение) .

22

Элементный анализ:

Вычислено, %: С 45,05; Н 2,90;

N 12„26, С301113М70Ц S> Хат

Найдено, Х: С 44,55; H 2,86;

Ы 11,88, ИК-спектр поглощения, (см, нуджол): 1750-1775, 1660, 1600-1625, ЯИР-спектр (млн.доли, DMCO-de)

3,41 (ÇH, S), 4,25 (2Н, Ьг);

4,66 (2Н, Ъг, S), 4,91 (1Н, S);

5,67 (1Н, й, J = 7,5HZ), 6,75 (2Н, d, J = 8,5HZ);

7 03 (1Нэ S) 7 30 (2Н и 1

= 8,5HZ);

7,42 (1Н, S), 8р84 (1H, S).

Е1 р и м е р 17. 7,Ь вЂ” (D-2-(7,8-Диоксихромон-3-карбоксамидо)-2-(4-оксифенил)ацетамидо1-7о -метокси-3-ацетоксиметил-3-цефем-4-карбоновая кислота.

Соль 7,6 — ID-2-амино-2 — 14-оксифенил)ацетамидо1-7а-метокси-3-ацетоксиметил-3-цефем-4-карбоновой кислоты и трифторуксусной кислоты (230 мг) суспендируют в 7 мг тетрагидрофурана, и к этой суспензии добавляют 454 мкл

N,О-бис(триметилсилил)ацетамида при о

0 С и перемешивании, Спустя 10 мин добавляют 98 мг хлорангидрида кислоты, полученного в fl < примера 4, и . перемешивание продолжают дополнительно .в течение двух часов при той же температуре. Реакционную смесь концентрируют приблизительно до 3 мл, и концентрат добавляют к 0,5 н.соляной о кислоте (30 мл) при 0 С. Образовавшийся осадок собирают фильтрацией, промывают водой и высушивают. Полученный таким образом порошок промывают смесью тетрагидрофурана и этилового эфира (0,2:9,8) и затем этиловым эфиром, и высушивают, получая 153 мг .,целевого продукта.

Т.пл. 220-260 0- (разложение) .

Элементный анализ:

Вычислено, %: С 56,33; Н 3,58;

N 5,97.

С55 H Z5 И5013

Найдено, %: С 55,91; Н 3,52;

И 5,67.

ИК-спектр поглощения, (см, нуджол): 1770,. 1725, 1710, 1660, 1615.

ЯМР-спектр, (млн.доли DMCO-d6)

2,00 (ÇH, $), 3,42 .(ЗН, S);

4,61 (1Н, d, J = 13НЕ); 4,90 (1Н,.

d, 1 = 13HZ) 23

1130

5 09 (1H, $), 5 66 (!H, d, J

7,5HZ)

6,73 (2Н, d, 3 = 8,5HZ), 7,04 (1H, d J = 8 5HZ)

7,30 (2Н, d, J = 8,5HZ); 7,51 (1Н, й, J = 8,5HZ).

Пример 18. 7 Р— fD-2-(7,8-Диоксихромон=3-карбоксамидо)2-(4-оксифенил)ацетамидо)-7 с(-метокси-3-(1—

-карбоксиметил 5-тетразолил)тиометил- !0

-3-цефем-4 — карбоновая кислота.

Соединение (100 мг), полученное в примере 17, и 5-меркапто-1-карбоксиметилтетразол (34 мг) суспендируют в 2 мл диметилформамида. Раствор, !5 полученный растворением бикарбоната натрия (60 мл) в 4 мл калий †фосфатного буферного раствора (0,1 И, рН 6,4) по каплям добавляют к указанному раствору при 70 С в течение 30 мин при 20 о перемешивании. Дополнительно продолжают перемешивание в течение 5 ч при той же температуре. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и добавляют ее к разбавленной соляной 25 кислоте (2 мл) 1 н.соляной кислоты +

+ 40 мл воды) при 0 С и перемешивании. Полученный осадок собирают фильтрацией и промывают водой, Осадок растворяют в тетрагидрофуране (20 мл) и высушивают над сульфатом магния. Затем раствор концентрируют приблизительно до 3. мл и концентрат добавляют к

30 мл этилового эфира при перемешивании. Образовавшийся осадок собираютЗ фильтрацией и высушивают, получая

16 мл целевого продукта.

Т.пл. 220-240 С (разложение).

Элементный анализ:

Вычислено, 7.: С 47,68; Н 3,33; и 12,98.

ЗО 25 7 <5

Наидено, i: С 46,89; Н 3,29; и 12,26.

ИК-спектр поглощения, (см, нуд- 45 жол): 1770, 1725, 1710, 1660, 1610. .ЯИР-спектр, (млн.доли, DMCO-d6):

3,42 (3Н, 5), 5,01 (1Н, S);

5,28 (2Н, br, S), 5,68 (!H, .d, 50

J = 7,5HZ)6,74 (2Н, d, J = 8,5HZ), 7,04 (1Н, d J = 8,5HZ)„

7,30 2Н, d,, J = 8,5HZ), 7,52 (IH, d, J = 8,5HZ) 55

8,91 (1Н, S), Пример 19. 7,8 - jD-2-(6,7-Диок сихромон-3-кар боксамидо) -2- (4569 24

-оксифенил)-ацетамидо)-7К-ìåòoêñè-3-(1-метоксикарбонилметил-5-тетразолил)тиометил-3-цефем-4 — карбоновая кислота.

0) 7 Д ф-2-(трет-Бутоксикарбоксамидо)-2 в (4-(2-тетрагидропиранил)оксифенил)ацетамидо) -3 †(1-метоксикарбо— нил-метил-5-тетразрлил)тиометил-3-цефем-4-карбоновая кислота, бензгидрильный эфир.

Иетоксид лития (133 мг) растворяют в 4 мл метанола и 14 мл тетрагидрофурана при комнатной температуре в атмосфере аргона, и полученный раствор охлаждают до -74 С. 76 — fD-2- трет-Бутоксикарбоксамид)-2-(4-(2-тетрагидропиранил)оксифенил1-ацетамид)-3, †(1-карбоксиметил-5-тетразолил тиометил-3-цефем-4-карбоновая кислота, дибензгидрильный эфир (1,009 г) растворяют в 3,5 мл тетрагидрофурана, и полученный раствор добавляют к раствору метоксида лития под аргоном при перемешивании. Компоненты реагируют в течение 15 мин, в это время температура поддерживается -74 С, затем добавляют 1 мл уксусной кислоты. Реакционную смесь добавляют к 200 мл хлороформа и 50 мл 57-ного водного раствора бикарбоната натрия, и все это перемешивают. Органический слой промывают 5/-ным водным раствором бикарбоната натрия, затем водой и насыщенным водным раствором хлористого натрия. Этот слой высушивают над сульфатом магния, и растворитель удаляют перегонкой. Остаток очищают хроматографически на колонке с силикагелем, используя элюирующий раство-ритель, включающий этилацетат и бен- зол в отношении 15 85, посредством чего получают 549 мг целевого продукта.

-1

ИК спектр поглощения, (см нуджол): !780, 1750, 1660-1720.

Ь ) Бензгидрильный эфир 7,6 — !0-2(трет-бутоксикарбоксамидо)--2 4 (2

-четрагидропиранил)оксифенил)ацетамидо)-7М -метокси-3- (1-метоксикарбонилметил-5-тетразолил) тиометил-3-цефем-4-каобоновой кислоты.

Растворяют 7 мл метанола и 14 мл тетрагидрофурана 239 мг метоксида лития при комнатной температуре в атмосфере аргона.

В 4,8 мл тетрагидрофурана растворяют 1,595 r соединения, полученного в п.С1, и раствор добавляют в тече25 11305 ние одной минуты под аргоном в раст1 вор метоксида лития, охлажденный до

-75 С, при перемешивании. Затем по каплям при перемешивании в раствор добавляют 279 мкл трет-бутилгипохлори- 5 да. Продолжают перемешивание в течение 15 мин при -75 С и затем добавляют 1,5 мл уксусной кислоты. Реакционную смесь добавляют к 200 мл хлороформа и 50 мл 57-ного водного раст- 30 вора бикарбоната натрия. Органичес— кий слой промывают 57. — ным водным раствором бикарбоната натрия и затем насыщенным водным раствором хлористого натрия. Этот слой высушивают над 15 сульфатом магния и удаляют растворитель при перегонке ° Остаток очищают хроматографически на колонке с силикагелем, используя элюирующий раствор, включающий этилацетат и бензол 2б в соотношении 20:80, посредством чего получают 87? мг целевого продукта.

-1

ИК-спектр поглощения, (см, нуджол): 1780, 1750, 1670-1720. 25

33) Соль 7,8 — jD-2-амино-2-(4-оксифенил3ацетамидо3-7< метокси-Ç-(1-ме-. токсикарбонилметил-5-тетразолил)тио-. метил-3-цефем-4-карбоновой кислоты и трифторуксусной кислоты.

150 мг соединения, полученного в п. 8, добавляют к смеси 2,5 мл трифторуксусной кислоты и 1 мл анизола, о охлажденной до 0 С при перемешивании, о

Продолжают перемешивание при 0 С в течение 4 ч, и реакционную смесь до35 бавляют к 50 мл смеси этилового эфи.ра и н-гексана (1:1) при перемешивании. Образовавшийся осадок собирают фильтрацией, промывают этиловым эфи40 ром и высушивают, получая 118 мг целевого продукта.

-1

ИК-спектр поглощения, (см, нуджол): 1760, 370 . 1690, 1675, 1640, I6I0, 2 ) 78 -1П-2-(6,7-Диоксихромон-З-карбоксамидо)-2-(4-оксифенил)-ацетамидо)-7 о{-метокси-3-(1-метоксикарбонилметил-5-тетразолил)-тиометил-3-цефем-4-карбоновая кислота.

Полученное в п. 6 соединение (21 мг) суспендируют в 1 мл тетрагидрофурана, и к суспензии добавляют при перемешивании N,O-бис(триметилсилил)ацетамид. После 10 мин переме- 55 шивания добавляют 7,5 мг хлорангидрида кислоты, полученного в примере

3, 1 и. и ), и перемешивание продолжа69 26 ют еще в течение 2 ч при О С. Затем реакционную смесь добавляют к 10 мл

0 5 н.соляной кислоты при. 0 С. Образовавшийся осадок промывают водой и высушивают, Образовавшийся порошок промывают смесью тетрагидрофурана и этилового эфира (0,2:9,8) и затем этиловым эфиром и высушивают, получая 20 мг целевого продукта. о

Т.пл. 200-230 С (разложение).

Элементный анализ:

Вычислено, : С 48,37; Н 3,54;

N 12,74.

СЗ Н N> 0 > Sy

Найдено, 7: С 48,42; Н 3,48;

N 12,56.

ИК-спектр поглощения, (см, нуджол): 1765, 1720, 1705, 1666, 1615, 1609.

ЯМР-спектр, (млн.доли, DMC0-d6).

3,40 (ЗН, S) 3,71 (ЗН, S)

4,14 (1Н, d, J = 12HZ), 4 42 (IН, d, J = 12HZ);

5,01 (3H, S), 5,44 (2Н, br,. S);

5,65 (IH, d, 3 = 8HZ), 6,72 (2Н, o J = 8HZ);

6,97 (IН, S), 7,28 (2Н, d, — 8НЕ);

7,39 (IH, S), 8,85 {IH, S).

Пример 20. 78 ф-2-(6,7-бис (этоксикарбонилокси) хромон-3-карбоксамидо) -2- {4-оксифенил) ацетамиpoj -7 с -метокси-3-(I-метоксикарбонилметил-5-тетразолил)-тиометил-3-цефем-4-карбоновая кислота. с ) 6,7-Бис(этоксикарбонилокси1хромон

-З-карбонилхлорид.

6,7-Бис(этоксикарбонилокси)хромон-3-карбоновую кислоту (1,1 r) раство-. ряют в 20 мл бензола и добавляют 2 мл хлористого тионила по каплям при комнатной температуре и перемешивании, Затем смесь кипятят с обратным холоI дильником при перемешивании. Реакционную смесь концентрируют, и н-гексан добавляют к концентрату для того, чтобы вызвать его кристаллизацию, Образовавшиеся кристаллы собирают фильтрацией, промывают н-гексаном и высушивают, получая 980 мг целевого продукта.

Т.пл. 89-92 С. о) 7,8 (D-2-(6,7-бис(этоксикарбонилокси)хромон-3-карбоксамидо)-2-(4-оксифенил)ацетамидо) -7о(-метокси-3†(I ìåòîêñèêàðáîíèëìåòèë-5-тетразолип)тиометил-3-цефем-4-карбоновая кислота.

27 11ЗО

Полученное в п. 6 примера 19 соединение (34 мг) суспендируют в 1 мл тетрагидрофуранз. и добавляют 56 мкл

N,О-бис(триметиисилил)ацетамида при

0 С при перемешива ии., После 10 мин ,о, перемец1и1»ан1ля IIIIJI 0 1. !О,2 м1- хлор ангидрида кислоты, полученного в п.с1„ растворяют в 1 мл тетрагидрофурана и продолжают перемеши1зание еще в

О течение двух асов при 0 С. "à òåì ре- 10 акционную смесь концен1рируют до

0,5 мл, и концентрированный раствор выливают в 0,5 н.охлаждегп-ую льдом

Ъ соляну10 кисло 1- (10 мл) . 00p .з013а13 шийся осадок выделяют фильтрацией, 1=, промывают водой и высу1.:1и1зают, Образовавшийся материал растворяют в -,еТрагидрофуране (0,5 мл) . 3тот расTвор добав.-1яют к 20 мл ":«1лового эфира при переме111ивании, Обр:-:зовавшийся 20

Осадок от J,oltptpT фил1»тт>а1п; и 11 1-;ромь1—

1О;

ВаЮ1 O»,I »O „": 1Ы ; « »» 11--1,--, i IOgri " » этиловый эшир и за e I з "яловым эйиром с последующей супкой, Ito!Tv I»r

32 мг (выход 7ЗХ} целевого продукта. о

Т. пл. 140 — 70 С (разложе :.11е}.

-1

ИК-спектр поглощения, (см, нудi

1,34 (6Н, t, .Т =- 7HZ), 3,42 (ÇH, s);

3,72 (ЗН, S) „4,!-4,5 (6Н, m);

5,00 (1Н. Б), 5,40 (2Н, br, Б);

5,66 (IH, d, .Т = 6,5НЕ), 6,72 (2Ht d. 3 = 8EIZ); (2Н, а, — 8HZ) 7, 99 C I d., Б);

8, 14 4(I Н, S), 9, 03 (I Н, S), Пример 21. Натриевая соль

7 3 — j D-2 (6, 7-бис- (этоксикарбонилокси}хромон-3-карбоксиамидо)-2-(4-оксифепил1-ацетамидо)-7С -матокси-3†(1-метоксикарбонилметил-5-тетразолип)-тиометил-3-цефем-4-карбоновой кислоты.

Соединение {13 мг), полученное в примере 20, растворяют в смеси (0,4 мл) тетрагидрофурана и этилацеI тата в объемном соотношении 1:1. К 50 этому раствору добавляют .23 мкл 0,5 М раствора натриевой соли 2-этилгексановой кислоты в тетрагидрофуране и затем ?. мл зтиловогo эфира. Образовавшийся таким образом осадок выделяют 55 фильтрацией и про»лывают смесью этил-. ацешата и этилово1.о эйира в соотношении 1:1 по объему. и зтило1зым эфиром.

Пос:,1е высуши13анця получают 12 мг целе. вого продук га.

Т,п:1, 170 † С (разложение), 11K спе lTp поглощвнця, (см нуд

1 жол): !730-1790, 1660, 1615„

РМР-спектр, (мл11,дол11, ПМСО-d6):

1,3! (6H, t 1 = 7Н7.), 3,42 (ЗН, су

/ Ъ

3, 71 (ЗН. S,, 4. 1-4,5 (6Н,. m}:

4,84 (IH, S), 5.35 (2Н, Ьг. S);

5.68 (IH, d. J = 7HZ), 6,71 (2Н, d, . == 8,.5HZ)

/.30 (2Н, d, J = 8,5НЛ}," 7,97 (IH, »

l

8. 14 (1Н, S), 9. 02 (! Н, S), П р;I м е р 22„7 Ф вЂ” (I3 2-(6,7бис (э то ксцкарбонилокси) хромон-3 — карбоксамидо} — 2 (4-Оксифенил) ацетамидo7 -7 —..« .-Окси — 3-ацетоксцметил — 3- цефем-4-1=. ар б оно 13;1 H г

Со,-.1»» 7 " -I II- 2-аминО-2 — (4-окси(11е1 и31);.-.г.,»там1гдо) — 7 с — метокси-3 — ацеток—

С11мет1:»1-3 — цефеM — 4-карбоновой кислоты и трцфторуксусной кислоты (226 мг) суспендируют 13 7 мл тетрагидрофурана. сусле!1 з 1111 Iзр11 пе реме ш11в анин до б ав ля1»1 прп 0 C 45 мкл N,О- бис(тримеО, T-IIëñ1IJï1JI) ацетамцда. После перемешиваигя в течение доголнительных 10 мин

3 при 0 С к смесй добавляют 154 мг

6,7-бис(этокс1лкарбонилокси1хромон-з— †.карбонцлхлорида растворенного в

4 мл тетраг1лдрофурана, и весь объем перемешивают в течение двух часов при комнатной температуре, Реакционный раствор концентрируют до 3 мл, и концентрат выливают в 30 мл 0,5 н, раствора Охлажденной льдом соляной кислоты. Выделившийся осадок отделяют фильтрацией, промывают 1зодо1л, высушивают и промывают последовательно этпловым эфиром, двухпроцентным раствором тетрагидрофурана в этиловом эфире и снова эфиром, с последующей сушкой. Таким образом. получают

261 мг продукта (выход 827.).

Т.пл. ?20 С (разложение), -1

kII<-спектр поглощения, (см, нуДжол): 1760-1780, 1660-1680 и 1615„ЛМР-спектр, (млн.доли, 0МСО-d<}: !,30 (6Н, t., J = 7HZ); 2,00 (ЗН, 8).;

3,42,ЗН„Б) . 4,31(2H, g, J

7Ц2 1

4,32 (2Н, q, Х = 7HZ), 4,62 (IН, 1, .1 =- IÇHZ);

4,90 (!H, d, .т = 1ЗН2), 5,10 (1Н, S);

1130

29

5,70 (1Н, d, J = 7HZ); 6,74 (2Н, d,J=75HZ);

7»31 (2Н» d» J = 7»5HZ) 8»04 (1Н, S);

8,17 (1Н; S), 9 05 (1Н, S). 5

Пример 23. 7Р-jD-2-(6,7Бис (2, 2, 2-трихлорэтоксикарбонилокси) хромон-3-карбоксамидо)-2;(4-оксифенил)ацетамидо)-70(.-метокси-3-(1-метил

-5-тетразолил)тиометил-3-цефем-4- !0

-карбоновая кислота.

О ) 6,7-Бис(2,2,2-трихлорэтоксикарбонилокси)-хромон-3-карбонилхлорид.

57,3 мг 6,7-бис(2,2,2-трихлорэтоксикарбонилокси) — хромон-3-карбоновой 15 кислоты растворяют в 10 мл. бензола.

К этому-раствору добавляют при комнатной температуре и перемешивании

0,5 мл хлористого тионила, Смесь кипятят с обратным холодильником при 20 перемешивании в течение 3 ч, и концентрируют реакционный раствор. К концентрату добавляют 5 мл н-гексана для того, чтобы вызвать кристаллизацию продукта реакции. Образовавший-25 ся продукт выделяют фильтрацией и промывают н-гексаном, затем высуши-. вают. Таким образом, получают 34,8 мг целевого продукта.

Т.пл. 140-142 С. 30 о ) 7g -(D-2-(6,7-Бис(2,2,2-трихлорэтоксикарбонилокси)хромон-3-карбоксамидо)-2-(4-оксифенил)ацетамидо| -70(.—

-метокси-3-(1-метил-5-тетразолил)тиометил-3-цефем-4-карбоновая кислота.

Соль 7  — D-2-амино-2- (4-оксифенил) ацетамидо1-7 о(-метокси-3- (1-метил-5-тетр азолил) тиометил-3-цефем-4-карбоновой кислоты и трифторуксусной кис- 40 лоты (62 мг) суспендируют в 2 мл тетрагидрофурана. К полученной таким образом суспензии добавляют при 0 С и перемешивании 111 мкл N,О-бис(триметилсилил)ацетамида, Смесь переме- 45 шивают при О С еще 10 мин. К указанной смеси добавляют раствор хлорангидрида кислоты (59,1 мг), полученного в п,О, в 1 мл тетрагидрофурана, и о, все количество перемешивают при 0 С 50 в течение 2 ч. Реакционный раствор концентрируют до 1 мл и выливают в

20 мл охлажденной льдом 0 5 н,соляной кислоты. Выпавший осадок выделяют фильтрацией, промывают водой и высу- 51 шивают. Сухое вещество промывают двухпроцентным раствором тетрагидрофурана в этиловом эфире, затем этиловым

569 30 эфиром и снова высушивают, Получают

100 мг целевого продукта (выход 94 ).

Т.пл. 170-190 С (разложение).

Элементный анализ:

Вычислено, : С 39,56; Н 2,56;

N 9,23 °

С Н21 <->gNy0i5 82

На дено» .: С 39,35; Н 2,50;

N 8,24.

ИК спектр поглощения» (cM » нуд — ф жол): 1740-1790, 1710, 1670, 1660, 1610.

ЯМР-спектр (млн,доли, DNCO <1 ):

3,41 (ЗН, S), 3,89 (ЗН, S);

4,!2 (1H, d, J = 14HZ), 4 36 (1Н, d, 3 = 14HZ)

5 03 (1Н, S), 5 07 (2Н, S);

5,09 (2Н, S), 5,67 (1Н, d, J

7HZ);

6,72 (2Н, d, 3 = 8,5HZ), 7,29 (2Н, d, J = 8,5HZ);

8»13(1Н»S)»8»28(1Н»S)

9 05 (1Н, S).

Пример 24 ° 7 P — (0-2-(6,7-Бис (2, 2, 2-трихлорэтоксикарбонилокси) храмон-3- кар боксамидо) -2-фенил ацетамидо)-7g -метокси-3-ацетоксиметил-3-цефем-4-карбоновая кислота.

Соль 7,Ь вЂ (D-2-амино-2-фенилацетамидо) — 70(-метокси-3-ацетоксиметил-3-цефем-4-карбоновой кислоты и трифторуксусной кислоты (22 мг) суспендируют в 1 мл тетрагидрофурана. К этой сусо пензии при 0 С добавляют 43 мкл N,О-бис(триметилсилил)ацетамида при перемешивании, которое продолжают еще в течение 2 мин. Далее к этой смеси добавляют 23,7 мкл 6,7-бис(2»2»2-трихлорэтоксикарбонилокси7хромон-3-карбонилхлорида, растворенного в 0,5 мл тетрагидрофурана, и все количество дополнительно перемешивают 2 ч при

0 С.

Реакционный раствор концентрируют до 0 5 мл и выливают в 10 мл охлажденной льдом 0,5 н.соляной кислоты. Выпавший осадок выделяют фильтрацией, промывают водой и высушивают. Сухой осадок промывают 2 .-ным раствором тетрагидрофурана в этиловом эфире» затем этиловым эфиром и высушивают. Таким образом, получают 7 мг целевого продукта.

Т .пл. 160-240 С,(разложение). о

ИК-спектр, (см » нуджол): 1780, 1710-1740, 1660, 1610, ЯМР-спектр, (млн.доли): 0""С0 dÅ

2,00 (ЗН, S), 3,41 (3H, S);

31 11305

4,62 (lH, d, J = 13HZ), 4,90 (1Н.

Й, J = 13HZ)

5,09 (5H, br, S), 5,84 (1Н, d, J = 7,5HZ);

7,2-75 (5H, m), 8, 15 (1Н, S);

8,30 (lн, S), 9,06 (lн, S), Дополнительные соединения, приведенные в примерах 25-27 также были получены в соответствии с методами, 10 аналогичными указанным в примерах 2024.

Пример: 25. 7Ф -ED-2-{6,7.-Бис (2, 2, 2-трихлорэтоксикарб онилокси) хр омон-3-кар б ок с амид о) -2- (4-о ксифенил) ацегамидо)-7 < -метокси-3-ацеток15 симетио-3-цефем-4-карбоновая кислота.

Т.пл. 210-230 С (разложение). о

Элементный анализ:

Вычислено, 7: С 41,77; Н 2,70;

N 4,18.

СЭ5h 7CE6N 017 S

Найдено, Е: С 41,72; Н 2,70;

N 4,36.

ИК-спектр поглощения, (см 1, нуджол/: 1780, 1765, !660-1680, 1615.

ЯМР-спектр, (млн.доли, ОИСО-d6):

2 00 (ЗН, S 3 41 (ÇH, S)

4,62 (1Н, d., J = 13HZ), 4,90 (1Н, dt J = 13НЕ)1

5,1 (5Н, br, S), 5 70 (lH, d, J 30

7НЕ);

6,73 (2Н, d, J = 8,5HZ), 7,31 (2Н, . d, J = 8,5HZ)1

8,16 (1Н, 8), 8,30 {1Н, 8)1

9 07 (1Н, S) З5

Пример 26. 7ф-(D-2-(6 7-Бис (2, 2, 2-трихлорэтоксикарбонилокси) хромон-3-карбоксамидо) -2- (4-оксифенил) ацет амидо -7 Q -мето к си-3- (1-ме ток сикарбонилметил-5-тетразолил) тиометил-3-цефем-4-карбоновая кислота.

T.ïë. 155-180 С (разложение).

Элементный анализ:

Вычислено, Ж: С 39,66; Н 2,61;

N 8,75.

Э7 29 6 7

Найдено, Х: С 38,91; Н 2,39;

N 8,17.

-1, ИК-спектр поглощения, (см, нуджол): .1780, 1765, 1750, 1660, ЯИР-спектр,(млн.доли, DMCO-d ):

3,42 (ЗН, S) 3,72 (ÇH, S)

4,15 (1Н, d, 3 = 14НЕ), 4,43 (1Н, d, J = 14HZ)

5 00 (1Н, S), 5,06 (2Н, 8); N

5ь08 (2Нэ Я)э 5э39 (2Н, br S)

5,67 (1Н, d, .J = 7HZ), 6,72 (2Н, d, J 8,5HZ);

69 32

7 30 (2Н d, J = 8 5HZ), 8,12 (1Н, S);

8,27 (1Н, S), 9,05 (1Н, S).

Пример 27. 7?3-|D-2-(6,7-Бис (зтоксикарбонилокси) хромон-3-карбоксамидо)-2-(4-оксифенил ацетамидо1— — 7 К -метокси-3-(! -карбоксиметил-5-тетразолил)тиометил-3-цефем-4-карбоновая кислота. о

Т.пл. 155-230 С (разложение).

ИК-спектр поглощения, (см, нуджол): 1470-1790, 1665, 1610.

Я11Р-спектр, (млн.доли, DMCO-с16):

1,32 {6Н, t, J = 7HZ), 3 42 (ÇH, S);

4,05-4,55 (6Н, m), 5,00 .(1H, S);

5,28 (2Н, br, S), 5,67 (1Н, d, J =

= 6,5HZ);

6,71 (2Н, d, J = 8HZ), 7,29 (2Н, d, J = 8HZ);

7,99 (1Н, S) 8, 15 (1Н, S)

9,03 (1Н, S).

Пример 28. 7,6 -(0-2-(6,7-Диоксихромон-3-карбоксамидо)-2-(4-оксифенил)-ацетамидо)-?о(-метокси-3- (5-карбоксиметил-2-(1,3,4-тиадиазолилД тиометил-3-цефем-4-карбоновая кислота.

O) 6,7 — Диоксихромон-3-карбонилхлорид, 888 мг 6,7-диоксихромон-Ç-карбоновои кислоты и 25 мл хлористого тионила кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч. Затем хлористый тионил удаляют при перегонке, после этого добавляют к смеси бензол и проводят дальнейшую перегонку. К остатку для его затвердевания добавляют дихлорметан, в результате чего получают 719 мг целевого продукта.

ИК вЂ спек поглощения, (cM., нуджол): 1780, 1765, 1645, 1625, 5) 7.5-(0-2-(6,7-Диоксихромон-З:-карбоксамидо)-2-(4-оксифенил)ацетамидо3-?сС -метокси-3-ацетоксиметил-3-цефем-4-карбоновая кислота.

Соль 7)3 — (D-2-амико-2-(4-оксифенил)ацетамидо)-7 -метокси-3-ацетоксиметил-3-цефем-4-карбоновой кислоты и трифторуксусной кислоты (680 мг) суспенцируют в тетрагидрофуране (25 мл). В суспензию вводят 1,33 мп

N,0-бис(триметилсилил)ацетамида, и о, смесь перемешивают при 0 С. Через 10 мин в суспензню добавляют, 289 г

4,7-диоксихромон-З-. карбонилхлорида, как указано в и. с(и смесь перемешивают еще в течение 2 ч при той же температуре. Реакционную смесь кон7,25 (2Н, d, 3 = 9HZ); 7,40 (1Н, S)

8 85 (1H, 8) °

Пример 30. 7,6 -|D-2-(7,8-Ди ок с ихр о мо и-3-кар б о к с амид о) -2-фенилацетамидо)-7о -метокси-3-(5-карбоксиметил-2-(1,3,4-тиадиазолилЯ тиометил-3-цефем-4-карбоновая кислота.9 та.

4) 7,8-Диоксихромон-З-карбонилхлорид.

7,8-Диоксихромон-3-карбоновую кислоту (6.,6 г) кипятят с обратным холодильником в течение l ч вместе

ЗЗ l 1305 центрируют приблизительно до объема

l0 мл, и концентрат выливают в

100 мл 0,5 н.соляной кислоты при 0"С.

Образовавшийся осадок собирают фильтрацией и промывают водой. Его раствр— ряют в 100 мл тетрагидрофурана, и раствор высушивают над сульфатом магния. Затем раствор концентрируют приблизительно до 10 мл, после чего его выпивают в 100 мл этилового эфира. Образующийся при этом осадок собирают фильтрацией и высушивают, получая 294 мг целевого продукта. Растворитель удаляют из фильтрата при перегонке, и к осадку для его затвер-.l5 девания добавляют смесь тетрагидрофурана и этилового эфира (0,2:9,8),посредством чего получают 102 мг целевого продукта, причем общий выход продукта составляет 396 мг, 2О

Т.пл. около 250 С (разло>кение).

Элементный анализ:

Вычислено, %: С 56,33; Н 3,58;

Н 5,97.

СЗЗН25 3013 Ь 25

Найдено, %: С 51,78; Н 3,90;

iV 6,22.

ИК-спектр поглощения, (см, нуджол}: 1770, 1720, 1710, 1615-1650.

ЯМР-спектр,,(млн.доли, DNCO-d ):

2,01 (ЗН, S), 3,21 (1H, br, d, Л

18HZ)

3,42 (ЗН, S), 3,54 (1Н, br, d, J = 18НЕ);

4,62 (lH, d, 1 = 13HZ), 4,90 (lн, d, 3 = 13НК);

5,10 (1B, 8), 5,67 (1Н, d, 3

- 7,5ÍZ);

6,74 (2Н, d, J = 9HZ), 6,98 (1Н, 7,31 (2Н, d, J = 9HZ), 7,40 (IH, S);

8,86 (1Н, S) .

g ) 7,8 -$D 2-(6,7-Диоксихромон-3-карбоксамидо)-2-(4-оксифенил)ацет45 амидо1-7о(-метокси-3-(5-карбоксиметил— -(1,3,4-тиадиазолил3 тиометил-3-карбоксиметил-g-(1,3,4-тиадиазолил) тиометил-3-цефем-4-карбоновая кислота.

Соединение (131 мг) по п, g и мер- 50 капто-5-карбоксиметил-1,3,4-тиазол (70,4 мг).растворяют в 2,5 мл диметилформамида. К этому раствору по каплям добавляют раствор фосфатнаго буфера (5 мпн рН = 6,4), в котором 55 растворено 110 мг бикарбоната натрия.

Полученный раствор после этого перемешивают при 70 С в течение 5 ч. Реако, 69 34 ционный раствор охла>кцают9 затем подкисляют разбавленной соляной кислотой.

-Осадок, кристаллизующийся из раствора, выделяют фильтрацией, получая

49 мг целевого продукта.

Т.пл. 208-220 С (разложение), 11К-спектр поглощения, (см, нуджол). "1760, 1650, 1610.

ЯИР-спектр„ (млн.доли, DISCO †)

3,42 (ЗН9 S), 4,18 (2Н, Б),"

5,03 (1Н, S), 5,66 (1Н, =, Л == 8HZ)

6,71 (2Н, .d, 3.:= 8НЕ), :.,95 (IH9

s);

7,30 (2Н, d, 1 =- 8НЕ); /,39 (189

S);

8 82 (1Н9 S), П р и м -1 Рс / Ь -tD-2 - (6 9 7-Диокси к ро „(о=, " . 3 )б!!9(с i,; >и (>, "- /-- (с! .-i,.:.- "ифе нил}аце! - .,;::,.: -7а. -Ме (-окси-3-, 5-карбоКсНМр .j>::, .i!.";..,:, -" -oy(аг(ир. (- -,- ("(; j -; (,(о- метил- 3" ji.=(1:.-: ."-4 - к-,: —,>б(>новаF(!,,"

Соединеп:j l.; 3 i м>, по и. - примера 1 и 64:-.;.-.. 2-меркапта -5-карбоксиметил-1,394--оксидиязола (64 мг) раст-воряют 9 2, и диметилформамида. К этому раствору по каплям добавляют фосщатный буферный раствор (5 мл,, рН

Ь94,1. в котором ра(:гворено 110 мг бикарбоната натрия., Раствор перемешивао,, ют 6 ч при 70 С. Реакционный раствор охлаждают и затем выливают в разбавленную соляную кислоту. Выпавший осадок выделяют фильтрацией, получая

64 мг целевого продукта.

Т.пл . 192-195 С (разложение).

ИК-спектр поглощения, (см, нуд-1 жол): 1760,. 1655, 1610, ЯНР-спектр, (млн. доли, ВМСО-dб):

3 41 (Зн, s), 4 01 (2н, s);

5 07 (1Н9 Б)9 5 67 (iÍ, d, = 8HZ);

6,72 (2Н, d, .Х = 9HZ), 6,98 (1Н, S)*

50

1130 с 25 мл хлористого тионила. Некоторое количество непрореагировавшего хлористого тионила, оставшегося в реакционной смеси, отгоняют, и после добавления к остатку бензола смесь снова подвергают перегонке. К остатку добавляют н-гексан, чтобы вызвать его затвердевание. Образовавшееся таким образом твердое вещество выделяют фильтрацией. Так получают 7,2 r це- 10 левого продукта.

ИК-спектр поглощения, (см, нуджол) г 1775, 1660, 1620.

8) 7Р - Ь-2-(7,8 -Диоксихромон-3-карбоксамидо)-2-фенилацетамидо)-7сС -метокси-3-ацетоксиметил-3-цефем-4- .

-карбоновая кислота.

700 мг соли 7P -(D-2-амино-2-фенилацетамидо)-7о(-метокси-3-ацетоксиметил-3-цефем-4-карбоновой кислоты и трифторуксусной кислоты суспендируют в 35 мл этилацетата. К этой а суспенэии при 0 С и перемешивании добавляют 2,2 мл N,О-бис(триметилсилил)-ацетамида. Спустя 10 мин добавляют 6,7-диоксихромон-3-карбонил хлорид (305,5 мг), полученный в п.g., Смесь перемешивают 1 ч при 0 С и зар тем 2 ч при 15 С. К реакционной смеси добавляют 700 мл этилацетата, и все количество последовательно промывают порциями по 140 мл 0,5 н.соля-.. ной кислотой, дистиллированной водой (дважды) и насыщенным BopHblM раствором хлористого натрия. Разделившийся органический слой выделяют и высушивают над сульфатом магния. Затеи растворитель отгоняют из этого слоя, остаток растворяют в 70 мл ацетона, 40 ш раствор оставляют выдерживаться в течение ночи при комнатной температуре. Иэ раствора отгоняют растворитель и остаток кристаллизуют при добавле.нии этилового эфира. Твердую массу

45. промывают. смесью, состоящей из этилового эфира, ацетона и метанола в соотношении 9:0,5:0,5 по объему. Так .получают 175 мг целевого продукта.

Т.пл. 200-240 С (разложение).

Элементный анализ:

Вычислено, Ж: С 54,46; Н 3,94;

N 6,57.

С Ч Нг5 NqO

Найдено, l: С 53;75; Н 4,01;

N 6,23.

ИК-спектр поглощения (см 1» нуд- жол): 1775, 1735, 1715, 1670, 1620.

569 36

ЯМР-спектр (млн.доли, DNCO-d ):

2,00 (ЗН, S), 3,19 (lH, d, J — 18HZ)

3,42 (ЗН, S),. 3,52 (1Н, d, J

18HZ)

4,61 (1Н, d 3 = 13HZ);

4,88 (1Н, d, J = 18HZ); .5,11 (1Н, s);

5,81 (1Н, d, J = 7,5HZ);

7,03 (1Н, d, 3 = 8,5HZ);

7,1-7,6 (6Н, m), 8,93 (1Н, S).

g ) 7Я вЂ” 1Р-2-(7,8-Диоисихромон-3-

-карбоксамидо)-2-фенилацетамидо -7

-метокси-3-15-карбоксиметил-2-(1,3,4-тиадиазолил) тиометил-3-цефем-4-карбоновая кислота.

Соединение (128 мг), .полученное аналогично и. S и 2-меркапто-5-карбоксиметил-1-,3,4-тиадиазол (70,4 мг) взаимодействуют друг с другом с образованием 44 мг целевого продукта.

-1

ИК-спектр поглощения, (см, нуджол): 1760, 1650, 1610.

ЯМР-спектр, (млн.доли, DNCÎ-d ):

3,42 (ЗН, синглет), 4,18 (2Н, с)

5,05 (1Н, с), 7,04 (1Н, дуплет, I. .1 = 8,5 Гц)» 7,1-7,6 (6Н, мультиплет)

8 91 (1Н» с) .

Н р и м е р 31. jp -fD-2-(6,7-Диоксихромон-3-кар бок самидо) -2- (4-о ксифенил) ацетамидо|-7 о(-мефокси-3-(l — (2- (Ы» N-диметиламино) этил)-5-тетразолил -тиометил-3-цефем-4-карбоновая кислота.

Соединение (131;1 мг), которое было получено в п. о примера 1, и 5-каркапто-l-f2-(11»N-диметиламино) этил)тетразол (52 мг) растворяют в

2,5 ми диметилформамида. В этот раствор вводят второй раствор, который получают растворением бикарбоната натрия (58,8 мг) в 5 мл фосфатного буферного раствора при 70 С и перемешивании, и все количество перемешивают в течение семи часов при той же температуре . Реакционную жидкость охлаждают и выливают в 0,2 н.соляную кислоту (50 мл). Выделившийся осадок собирают фильтрацией, промывают водой и высушивают. Таким образом, получают

35 мг целевого продукта.

Т.пл. 223-225 С (разложение) .

ИК-спектр поглошения, (см, » нуджол): 1760, 1660, 1610, 1510.

ЯМР-спектр, (млн.доли, DNCO-d ):

2,57 (6Н» $)» 3»28 (2H» t» J

6НЕ) ;

1130569

37

3,42 (ЗН, S), 4,55 (2Н, e, J 6НЕ);

5,0) (2Н, S), 6,72 (2Н, t, 3

- 8НЕ)!

6,96 (IН, S), 7,30 (2Н, d, J

- 8HZ).3

7,39 (IН, S). 8,84 (IH, S).

Пример ы 32-35. Дополнительные соединения, приведенные в примерах 32-35, также были получены в t0 соответствии со способом, аналогичным описанному в предыдущих примерах

28-31.

I! р и м е р 32. 7Л вЂ” (Р-2-(6,7-Диоксихромон-3-карбоксамидо)-2-(4-окси- 15 фенил)ацетамидо1-7ос-метокси-3-(1-этил-5-тетразолил)тиометил-3-цефем-4-карбоновая кислота.

T.ïë. 205-207 С (разложение).

ПК-спектр поглощения см, нуд — 20 жол ): 1760, 1660, 1610, 1515.

ЯИР-спектр, (млн.доли, DNCO-d6):

1,38 (ÇH, t, J = 8HZ), 3,42 (ЗН, S)

4,27 (2Н, q, J = 8HZ), 5,02 (IН, 25

s);

5,66 (1Н, d, 3 = 8HZ), 6,75 (2Н, d J =- 8HZ)6,96 (IН, S), 7,32 (2Н, d, 3

8НЕ); 30

7,39 (IН, S), 8,82 (IН, S) °

Пример. 33. 76 -fD-2-(6,7-Дно ксихромон-3 — карб оксамидо) -2- (4-оксифенил) уцетамидо -7 Ф.-метокси-З- 35 †!2- (1,3,4-тиадиазолилДтиометил-З-цефем-4-карбоновая кислота.

Т.пл. 207-209 С (разложение).

ИК-спектр поглощения, (см 1, нуджол): 1760, 1650; 1605, 1505.

ЯМР-спектр (млн.доли, DNCO-d ):

3,41 (ЗН, S), 4,16 (IН, д, Л =

13HZ)

4,56 (1Н, d, 3 = 13HZ), 505 (IН, s);

5,66 (IH, d, J = 7HZ); 6,72 (2Н, d, J = 8HZ);

6,96 (1Н, S) 7,29 (2Н, d, J =

=* 8НЕ);

7,39 (IH, S), 8,84 (IH, S); 50

9 51 (IН, S).

ll р н м е р 34. 7P -(D-2-(6,7-Диоксихромон-3-карбоксамидо)-2-(4-оксифенил)ацетамидо)-7 (-метокси-.

-3-(5-метил-2-(1,3,4-оксадиазолил)) тиометил-3-цефем-4-карбоновая кислота.

Т.пл. 2!5-218 С (разложение), 38

ИК-спектр поглощения, (см 1, нуджол): 1770, 1660, 1610, 1520, ЯМР-спектр, (млн.доли, DMCO-d<):

2,45 (ЗН, S), 3 41 (ЗН, S);

4,07 (IН, d, 3 = 13HZ); 4,36 (IН, d, 3 = 13HZ)

5,04 (IН, S), 5,66 (IН, d, 3

7HZ)

6,73 (2Н, d, J = 8НЕ), 6,96 (IН, S);

7,2? (2Н, d, J = 8HZ).; 7,39 (IН, S) °

8,84 (1Н, S).

Пример 35. 7у — (9-(6,7-Диоксихромон-3-карбоксамидо)-2-(4-оксифенил)ацетамидо1-7 o(. метокси-3 †карбоксиметилтиометил-3-цефем-4-карбоновая кислота.

ИК-спектр поглощения, (см, нуджол): 174П-1780, !660, 1610.

ЯИР-спектр, (млн.доли, DMC0-d ):

3,2-3,85 (6Н, m), 3,41 (ЗН, S);

5,07 (IН, S), 5,67 (IH, d, J

7НЕ);

6,75 (2Н, d, J = 8,5HZ), 6,99 (IH, s);

7,30 (2Н, d, J = 8,5НЕ), 7,40 (IН, s);

8,85 (IН, S).

Пример 36. 7P -ID-2-(6,7-Диоксихромон-3-карбоксамидо)-2-(4-оксифенил)ацетамидо) -7 о(-метокси-(!-этил-5-тетразолил)тиометил-3-цефем-4-карбоновая кислота.

Соль 7P — (D -2-амино- — (4-оксифенил ацетамидо)! -7< -метокси-3-(1-этил-5-тетразолил) тиоме тил-3-цефем-4-карбоновой кислоты и трифторуксусной кислоты (127 мг) суспендируют в 7 мл этилацетата. К образовавшейся суспензии по каплям добавляют N,О-бис(триметило силил)ацетамид (346 мкл) при О С и перемешив анни, которое продолжают в тео, чение 20 мин при О C. Добавляют 48 мг хлорангидрида карбоновой кислоты, который бьш получен по и. Q примера 1, и все количество дополнительно переме о шивают в течение 2 ч при О С.

В полученную таким обраэом реакционную жидкость добавляют 150 мл этилацетата, и органический слой, выделившийся иэ жидкости, последовательно промывают порциями по 30 мл О 5 н. соляной кислоты и дистиллированной воды (3 раза), высушивают над сульфатом магния, и растворитель удаляют из органического слоя перегонкой. Оставшееся вещество растворяют в 30 мл ацето39

1130569 40 на, и раствор оставляют выдерживаться в течение ночи. Отгоняют из него растворитель, и остаток отверждают добавлением этилового эфира. Твердое вещество собирают, промывают смесью, содержащей этиловый эфир, ацетон и метанол (9: 1: 1 J . При высушивании получают 41 м целевого продукта. Продукт обладал той же Т.пл., имел те же ИК- и ЯМРспектры, что и.продукт, полученный,О 1О в примере 32, Пример 37. 7Р -tD-2-(6,7—

-Диоксихромон-3-карбоксамидо)-2-(4-оксифенил)ацетамидо7 -7о(-метокси-3-(1-карбоксиметил-5-тетразолил)тио- 15 метил-3-цефем-4карбоновая кислота.

Соль 7P -fD-2-амино — 2-(4-оксифенил)ацетамидо)-7 о(-метокси-3-(!в

-карбоксиметил-5-тетразолил)тиометил-3 цефем-4-карбоновой кислоты и три- 20 фторуксусной кислоты (301,2 мг) суспендируют в 15 мл тетрагидрофурана.

К этой суспензии добавляют 503 мкл

N,О-бис(триметилсилил)ацетамида при о

О. С .и перемешивании. Смесь перемеши- 25 вают в течение 20 мин при комнатной температуре с последующим охлаждением ее до О С. К этой смеси затем добавляют 109,1 мг хлорангидрида кислоты, 1 полученного по п.0 примера 3, и все 30 количество перемешивают при 0 С в тео чение 2 ч. Реакционный раствор концентрируют приблизительно .до 7 мл и концентрат выливают в 50 мл 1 н.солянОи кислОты В сМесН со 100 мл Ох 35 лажденной льдом воды. Образовавшийся осадок выделяют фильтрацией, за которой следует промывка водой. Продукт растворяют.в 100 мл тетрагидрофурана, и раствор высушивают над сульфатом 40 магния.

Раствор концентрируют приблизительно до 5 мл. Концентрат выливают в

100 мл этилового эфира. Образовавшийся осадок выделяют фильтрацией, за .. 45 которой следует сушка, чтобы получить

203,6 мг целевого продукта. Кроме того, 40,6 мг целевого продукта выделяют из указанного фильтрата.

Т.пл., ИК-спектр поглощения и ЯМР- 50 спектр этого соединения согласовались с показателями для соединения, полученного в приборе 15, Пример 38. 7N -jD-2-(6,7Диоксихромон-3-карбоксамидо)-2-(4- 55

-оксифенил)ацетамидо)-70< -метокси-3-.

-(1-карбоксиметил-5-тетразолил!тио-метил-3-цефем-4-карбоновая кислота.

Полученное в примере 19 соединение, (35 мг) растворяют в 1 мл метанола. К этому раствору по каплям добавляют

1,37 мл водного раствора(1 н.). гидро окиси натрия. Спустя 20 мин в указанный раствор добавляют еще 40 мкл

0,1 н.раствора гидроокиси натрия. Зна чение рН реакционного раствора устанавливается приблизительно около 7 при добавлении 1 н.соляной кислоты.

Большую часть метанола отгоняют при комнатной температуре и пониженном давлении. Затем значение рН раствора устанавливают около 2,5, добавляя 1н. соляную кислоту. Образовавшийся осадок собирают фильтрацией и промывают водой и затем этиловым эфиром, после чего следует сушка. Получают 25 мг целевого продукта.

Т.пл,, спектр ИК-поглощения,и ЯМРспектр того продукта согласовались с показателями для соединения, полученного в примере 15.

Полученные в этих примерах соединения были испытаны на противомикробную активность in vitro.

Согласно предлагаемому способу минимальную ингибирующую концентрацию (NIC) определяли стандартным методом разбавления arapa Японского общества хемотерапии. Соединения растворяли в подходящих растворителях (стерилизованная вода для натриевых солей и водо †ацетонов смесь (1:1) для свободных кислот) и проводили двукратные разбавления.

Аликвоты (по 1 мл) от каждого разбавления смешивали с 9 мл агара

Мюллер Хинтона в чашках Петри, чтобы получить пластинки агара, содержащие соединение в последовательно разбав ленных концентрациях. После затвердевания агара пластинки помещали в инкубатор при 37ОС íà l 5-2 ч, причем крышки слегка приоткрывали для, того, чтобы ацетон испарялся из пластинок.

Испытуемые организмы выращивали в течение 18 ч при 37 С в бульоне о

Trypticese Soy и разбавляли.в солевом растворе приблизительно до содержания 10 образующих колонии частиц б в 1 мл, Петлю каждой клеточной суспензии наносили на указанную пластин" ку агара, и пластинки выдерживали в течение 18 ч при 37 С, и прежде чем определять значение ьПС.

Результаты приведены в таблице, в которой соединение примера 5 было

42

Кальциевая соль карбоксиметилцеллюлозы

Стеарат кальция

Одна таблетка

370 мг

Таблетки готовили, используя ° предлагаемую .рецептуру известными способами:

Пример 41. Рецептура .таб-..... летки, мг:

4I II30569 выбрано и использовано в виде свободной карбоновой кислоты, как изложено в п.АПример 39. Рецептура таблетч, м1, следующая: 5

Соединение примера 2 250.

Кристаллическая целлюлоза 80

Кальциевая соль карбоксиметилцеллюлозы 38 10

Стеарат кальция 2

Одна таблетка

370 мг

Таблетки готовили, используя пред- 11 лагаемую рецептуру известными способами.

Пример 40. Рецептура таблетки, мг:

Соединение примера 15 250

Кристаллическая целлюлоза

Одна таблетка

370 мг

Соединение примера 28

Кристаллическая целлюлоза

Кальциевая соль карбоксиметилцеллюлозы

Стеарат кальция

43

1130569

И Р Ъ о б С 4 СО CO CO С0 И СЧ л л а л o o л л . л

О»0 О с Ъ. О О И И О 0 О саЪ

С 4 б С»4

О С Ъ О О" О" Ол

С0 00 с 4 оа л л л

О (-> О О O л

РЪ Р) РЪ

С0 С0 С0 л л л л л аа л И

О О О О РЪ РЪ РЪ (4 ("Ъ И л (Q0 00 С(4 (4 ° а л л л с Ъ»0 О О О О с»Ъ РЪ И »0 И О

«а ° О иЪ л И

О " O Z с4 О и " n O (Ъ с4 (4 (O л л л л л л

С Ъ

О ) О О O О

Ч! VI Ч(Ф Vl,») Р Ъ РЪ И РЪ И О с»Ъ И б CO 09 ° - СЧ И (4 е4 л л л -л л ° \ л с4 ° а л И

° а л л л

) С»Ъ О С»Ъ О О РЪ « С Ъ О Са4 РЪ .О О .О О Р Ъ СаЪ РЪ Р 4

И И - - С 4 4 б л л аа У ° а л л л ° а с Ъ РЪ РЪ с» 4»О Ю

И,:»Ъ И .0 с»Ъ (Ч ° С 4 И «а

° И л л л .О:Ч РЪ,р

Р4 с Ъ б И О O с Ъ иЪ 00 Оъ

Ч с»Ъ (ч (ч л л л л

О О О О

VI Vl Ч VI л л

О О

Ч/

И И л л

Са4 СК

И (4 л

° а., С4

О.

Р 1 л с»Ъ

»О (О И 00 л л

О О

И И

С4 С4 л ul л

»О < 4 О

46

1130569 о о сч с 3

1 д

I О и л О и

Р ) сс\ л л

Y7 . Р ) 00 б л л

o o

Ю о

С4 л

Ю с4 л

Ю о о о о О и 1 л

I

1

1

I iО I и I л

1 с1

° ° л л л,О с с1 и и сз л л ° сс сч сч сЪ О и л с 4 сч

И с Ъ .О О .ч — и и л л л л О с1

1 л

О I

1с

1

I 4 I о и

4 о 4

0ъ — c4 сЧ

c-I с 1 с 3 с ) Р ) с О

СО СО И л л л л л о о

00 QO c4 сЧ л л ° \ л о о о о о

У О О сО 00

И Оо И сО ао л о о л л л о о о о о и и и и (4 сч л л и и " «сч и и сч и сЧ с 4 О Ю с 4 с 3 с 1.Ъ л л л л л л а o o î o o o ю о

У V Ч1 Vl Vl Vl Vl Ф Чl

И .-1 И с с л л л л

Ю сЪ с 1 с1

И О л с0 .ч ч сч сч сч

„ т, 4

4 м о

Ц (1 с0 о е с 3в

М о ц

О, О

g U

Ж N

Ре Ю

Э Ж

:а х

+ Ф