Способ получения 4-замещенных производных амино-3- карбэтокси-или 3-циано-1,2-дигидро-2-оксо-1,8-нафтиридина или их солей

 

Способ получения 4-замещенных производных амино-3-карбэтоксиили З-циано-1,2-дигидро-2-оксо-1,8-нафтиридина общей формулы где R - метил, этил или аллил; карбэтоксйили цианогрупR , па , R}R4N этиламино-, диэтиламино-, 2-оксиэтилметиламино-, 3-диметШ1аминопропиламиногруппа , пирролидинил, пиперазинил , 4-метилпиперазинил , 4-фенилпиперазинил, 4-карбэтоксипиперазинил, 4-

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

„Я0.„1131469

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

И ПАТЕНТУ лы

Rl

N О

Н4 R5

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ (21) 3220198/23-04 (86) РСТ, US/00319 (24 .03.80) (22) 17.12.80 (31) 31255, 125600 (32) 18.04 .79, 28.02.80 (33) США (46) 23.12.84. Бюл. Н 47 (72) Энтони К. Скотес и Артур A. Сантилли (США) (71) Американ Хоум Продактс Корпорейшн (CIIIA) (53) 547.834.2.07 (088.8) (6) 1 . Гетероциклические соединения. Под ред. Р. Эльдерфильда.

М., "Мир", 1965, с. 179. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 4-ЗАИЕ-

ЩЕННЪ|Х ПРОИЗВОДНЫХ АИИНО-3-КАРЕЭТОКСИ- ИЛИ 3-ЦИАН0-1,2-ДИГИДРО-2-ОКСО-1,8-НАФТИРИДИНА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ. (57) Способ получения 4-замещенных производных амино-3-карбэтоксиили 3 — циано-1,2-дигидро-2-оксо вЂ,8-нафтиридина общей формулы где R< — метил, этил или аллил, R z — карбэтоксн-"или цнаногруппа, R>R

С 07 D 413/04 зинил, 4-фенилпиперазинил, 4-карбэтоксипиперазинил, 4-(1-этил-1,2-дигидро-2-оксо-3-карбэтокси-7 метил-1,8-нафтиридинил-4)пиперазинил или 4-морфолинил

R — водород или метил, или их солей, о т л и ч а ю щ и йс я тем, что первичный или вторичный амин общей формулы где остаток R R

4-хлор-1,8-нафтиридина общей формуй. где К,, R и Rg. имеют указанные зна- ф© чения, и целевой продукт выделяют урраа в свободном виде или в виде соли.

Приоритет по приз- С5 накам: CO

18.04 ° 79 при R< — этил или аллил, Rz — этиловый эфир карбоновой кислоты или карбонитрил, R>, R4N . — 4-метил-1-пи- в перазинил, 1-пирролидинил диэтил амино, 4-морфолинил, 4-фенил-1-пиперазинил, (2-оксиэтил)метиламино, 3-днметилами1131469 н опропиламин о, этиламино, 1-пиперазинил, 4-(1— — этил-1,2-дигидро-2-оксо-3-карбэтокси-7-метил-1 8-нафтиридинил-4)пиперазинил и

4-карбэтокси-1-пиперазинил, R — водород или метил.

28.02.80 при R метил.

Изобретение относится к способу получения новых производных 4-ами" но-3-карбэтокси- или З-циано-1,2-дигидро-2-оксо-1,8-нафтиридина, которые могут быть использованы

5 при лечении пептических язвенных заболеваний в качестве желудочных ю м

Н2

30 метил, этил или аллил, карбэтокси- или цианогруппа, э тиламин о-. диэ тиламин о-, 2-оксиэтилметиламино-, 3-диме тилами н опр оп илами ногруппа, пирролидинил, пиперазинил, 4-метилпиперазинил, 4-фенилпипераэинил, 4-карбэтоксипиперазинил, 4-(1-этил-1,2-дигидро-240

-оксо-3-кар бэтокси-7-метил-.

-1,8-нафтиридинил-4) пиперазинил или 4-морфолинил, . где R

R х

R Ri N— антисекреторных агентов.

Известна реакция замещения галогена на аминогруппу в ароматическом ряду Г1 3

Целью изобретения является разработка на основе известного метода способа получения новых соединений, обладающих ценными фармакологическими свойствами.

Поставленная цель достигается способом получения 4-замещенных производных амино-3-карбэтокси- или

3-циано-1 2-дигидро-2-оксо-1 8-наф1

20 тиридина общей формулы

R< — водород или метил, или их солей, заключающимся в том, что первичный или вторичный амин общей формулы (и)

К -NH — R

4 где остаток R R< N имеет указаннЫе значения, взаимодействует с производным 4-хлор-1,8-нафтиридина общей формулы (111)

rpe R<, R> и R> имеют указанные зна.— чения, и целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде. соли.

Производные 1;8-нафтиридина общей формулы (T), содержащие основную аминогруппу в 4-положении, такую, как пиперазинильная и диалкиламиноалкильная группы, способны образовывать аддитивные соли кислот, причем такие соли удобным образом образуются из таких кислот, как соляная, бромистоводородная . серная, фосфорная, метансульфокислота, азотная, Д -толуолсульфокислота, уксусная, лимонная, малеиновая, янтарная и аналогичные. Кроме того, соединения (I) в форме их свободной карбоновой кислоты могут быть пре1 вращены в соли щелочных или щелочноземельных металлов. а также аммония или первичного, вторичного или третичного алкиламина.

Каждый из противосекреторных агентов оказался активным в следующем испытании на желудочную противосекреторную активность.

3 11

Самцов крыс Чарльз Ривер штамма

Sprapus DawIey и имеющих вес тела

190-240 r лишают пиши в течение 24 ч, но дают им воду без ограничения до начала испытания . Группам по де-. сять крыс каждая назначают лечение или контролем, или лекарством. Под эфирной анестезией и при вскрытии брюшной полости по средней линии осуществляют перевязывание пилорического отростка и назначают внутридуоденально или контрольный носитель (0,25 метилцеллюлоза), или лекарство н контрольном носителе. Через

4 ч после перевязывания пилоруса крыс умерщвляют путем удушения углекислым газом: Желудки удаляют и содержимое желудков помешают в градуированные центрифужные пробирки. Пробы содержимого желудков центрифугируют в течение 20 мин, и пробы,-явно загрязненные пищей, кровью или фекалиями, отбрасывают. Регистрируют объем желудочной жидкости и измеряют концентрацию кислоты в

1,0-миллилитровых количествах проб с помощью электрометрического тит-, рования до рН 7,0 0,1 н. гидроокисью натрия. По вычисленному количеству продукта объема желудка (мэкв/л) оценивают общее выделение кислоты (ОВК, мэкв/4 ч) на протяжении четырехчасового периода испытания. По этим данным осуществляют анализ отклонения для определения статистически значимого (р меньше

0,05) расхождения между контрольной и подвергнутой лечению лекарством группами.

Соединения могут назначаться с помощью обычных оральных или парэнтеральных методов приема в виде. твердых веществ, жидкостей или изо-, тонических растворов. Общепринятые вспомогательные вещества могут смешиваться с соединениями (j) для получения композиций и растворов для целей назначения, хотя считается целесообразным и желательным использование соединений в чистом виде или без добавок, иных, чем необходимы для целей создания подходящих фармацевтически приемлемых твердых или жидких дозированных единиц.

Следующие примеры иллюстрируют получение производных 1,8-нафтиризина общей формулы (f). Показатель желудочной противосекреторной активности лекарственного соединения

31469 4 приводится в конце каждого примера.

Эти данные, выраженные в виде ингибнрования в процентах, показываюто снижение секреции кислоты у обработанных лекарством групп по сравне5 нию с контрольными группами при внутр тдуоденальном назначении 32 мг/кг испытуемого соединения.

Пример 1. Этиловый эфир

1-метил вЂ,2-дигидро-2-оксо-4-(1-пирролидинил)-1,8-нафтиридин-З-карбоновой кислоты.

Перемешиваемая смесь 2,7 г (0,01 моль) этилового эфира 4-хлор%

-1 2-дигидро-1-метил-2-оксо-1 8У

-нафтиридин-3-кар бонов ой кислоты, 0,7 г (О, 01 моль) пирролидина и

1,06 r (0,01 моль) карбоната натрия в 25 мл этанола нагревается

7.0 с обратным холодильником в течение

5 ч, фильтруется и фильтрат охлаждается льдом. Образуемый осадок собирается и растворяется в 20 мл этилацетата. Раствор разбавляется . петролейным эфиром до появления мутс5 ности. Образуемый осадок собирается, давая 0,5 г,продукта, т. пл,118120 С.

Найдено, Х: С 63,46; Н 6,51,"

Х 14,01. 0

С,б Н49 ИЗОЗ

Вычислено, 7.: С 63,77 Н 6,36, N 13,95.

Процент ингибирования 557..

Пример 2. Этиловый эфир

1,7-диметил-1,2-дигидро-2-оксо-4-(1-пирролидинил)-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты.

4-Хлор-1,7-диметил-1,2-дигидро-2-оксо-1,8-нафтиридин вводится в реакцию с пирролидином по примеру 1, давая целевое соединение, т. пл. 108-111 С.

Найдено, Х: С 64,78, Н 6,66, N 13,40.

qc

CO Н21 NÜÎÇ

Вычислено, Х: С 64,74, Н 6,71, N 13,33.

Процент ингибирования 787.

50 Пример 3. Этиловый эфир

1-метил-1,2-дигидро-4- (4-метил-1-пиперазинил)-2-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты, Целевое соединение получают ана1 логично примеру 1 при применении

N-метилпипераэина вместо пирролидина в качестве аминового реагента, т. дл. 231-234 С (разл,).

ЗО

45

55

11314

Найдено, Ж: С 54,19; H 6,31, N 14,74.

Cg7 H 3 CIA 0P е Д2. Hg 0

Вычислено, %: С 54,33, Н 6,44, N 14,91.

Процент ингибирования 74%.

Пример 4. Этиловый эфир

1,7-диметил-1,2-дигидро-4-(4-метил-1-пиперазинил)-2-оксî-1 8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты.

Целевое соединение получают аналогично примеру 2 при замене пирролидина N-метилйиперазином, т. пл. 278-280 С (разл.).

Найдено, Х: С 55,66, Н 6,51, N 14,50.

С Н 5 CIN О ° 1/2 Н О.

Вйчислено, Х. С 55,45, Н 6,72, N 14,37.

Процент ингибирования 98%.

Пример 5. Этиловый эфир

1-этил-1,2-дигидро-4-(4-метил-1-пи перазинил)-2-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты.

Целевое соединение получают аналогично щ имеру 1 из этилового эйи,ра 4-хлор-1-этил-1,2-дигидро-2-оксо-1,8-нафтиридин-3- карбоновой кислоты и N-метилпиперазина, т. пл.230233 С.

Найдено, %: С 56,49 Н 6,59, N 14,50.

C1S Н„CIN40

Вычислено, %: С 56 76, Н 6,62, N 14,71.

Процент ингибирования 94%.

Пример 6. Этиловый эфир

1-аллил-1,2-дигидро-7-метил-2-оксо-4-(1-пирролидинил)-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты.

Целевое соединение получают из этилового эфира 1-аллил-4-хлор-1,2-дигидро-7-метил-2-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты и пирролидина аналогично примеру 1, т. пл. 97-103 С.

Найдено, Ж: С 66,76 Н 6,88, N 12,28.

С„NÄ N, О>, Вычислено, %: С 66,84; Н 6,79, N 12,31.

Процент ингибирования 46%.

Пример 7. 1-Этил-1,2-ди" гидро-7-метил-2оксо-4-.(1-пирролидинил)-1,8-нафтиридин-З-карбонитрил.

Целевое соединение получают из 4-хлор-1-этил-1,2-дигидро-7-метил-2-оксî-t,8-нафтиридин-3-карбо69 б нитрила и пирролидина аналогично примеру 1, т. пл. 211-213 С.

Найдено, %: С 68,24, Н 6,57;

N 19,84.

C,,6Н,,В NZO.

Вычислено., %: С 68,06, Н 643

N 19.85.

Процент ингибирования 4 1%. в

Пример 8. Этиловый эфир

1-этил-1,2-дигидро-7-метил-2-оксо-4-(1-пирролидинил)-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты.

Целевое соединение получают аналогично примеру 1 из пирролидина и этилового эфира 4-хлор-1-этил-1,2-дигидро — 7-метил-2-оксо вЂ,8-нафтиридин-3-карбоновой .кислоты, т. пл. 113-115 C.

Найдено, %: С 65,67, Н 6,97, N l2,82.

13 Б 3 3

Вычислено, %: С 65 63, Н 7,04, N 12,76.

Процент ингибирования 83%.

Пример 9. Этиловый. эфир

4-диэтиламино-1-этил-1,2-дигидро-7-метил-2-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты.

Аналогично примеру 8 при использовании диэтиламина вместо пирролидина получают целевое соединение, т. пл. 79-82-ОС.

Найдено, %: С 64,39, Н 7,40, N 1I2,58.

Сф Н 5 И50

Вычислено, %: С 65,23; Н 7,60;

N 12,68.

Процент ингибирования 50%.

Пример 10,. Этиловый эфир

1-этил-1,2-дигидро-7-метил-4-(4-морфолинил) -2-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты.

Аналогично примеру 8 при использовании морфолина вместо пирролидина получают целевое соединение, т. пл..129-131 С.

Найдено, %: С 62,47; Н 66,46, Я 11,99.

С„,Ь Нг5 И50

Вычислено, %: С 62,52; Н 6,71, N 12,17. Процент ингибирования 88%..

Пример 11. Хлоргидрат этилового эфира 1-этил-1,2-дигидро-7-метил-4-(4-метил-1-пиперазинил)-2-оКсо-1,8-нафтиридин-З-карбоновой кислоты.

7 11

Аналогично примеру 8 из N-метилниперазина получают целевое соединение, т. пл. 285-288 С (разл. ) .

Найдено, X: С 57,75, H 7,04

N 14;27.

С19 Н27 И405 CI

Вычислено, Х: С 57,59, Н 6,89, N 14.,19.

Процент ингибирования 85Х.

Полученная соль превращается в свободное основание с помощью избытка карбоната натрия, которое затем омыляется стехиометрическим количеством гидроокиси натрия, давая натриевую соль карбоновой кгслоты.

Аналогично этиловый. эфир может быть омылен стехиометрическим количеством гидроокиси калия.

Пример 12. Этиловый эфир

1-этил-1,2-дигидро-7-метил-2-оксо-4-(4-фенил-1-пиперазинил)-1,8-наф-, тиридин-3-карбоновой кислоты.

Аналогично примеру 8 из 1-фенилпиперазина получают целевое соединение, т. пл. 110-112 С.

Найдено, Х: С 68,34, П 6,64;

N 13,35.

С„Н,8И,О3

Вычислено, Х: С 68,55, Н 6,71, N 13,33.

Пример 13. Этиловый эфир

1-этил-1,2-дигидро-4-((2-оксиэтил)метиламино) †?-метил-2-оксо-1,8-нафтиридин — 3-карбоновой кислоты.

Целевое соединение получают аналогично примеру 8 при замене пирролидина 2-метиламиноэтанолом, т. пл. 111-113 С.

Найдено, Х: С 61,09, Н 6,81, N 12,63.

О ЕЗ 5 А

Вычислено, Х: С 61,24; Н 6,95, N 12,61.

Процент ингибирования 52Х.

Пример 14. Этиловый эфир

1-этил-1,2-дигидро-4-(3-диметиламинопропиламино)-7 -метил-2-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты.

Целевое соединение получают аналогично примеру 8 при замене пирролидина 3-диметиламинопропиламином о

Э т. пл. 75 С.

Н; йдено, Х: С 55,25, Н 7,3 7, N 13,59.

Cr9 ЦЮ САДО+.

Вычислено, Х.: С 55,00, Н 7,53, 13,50 ..

Процент ингибирования 32Х.

31469

Пример 15. Этиловый эфир

1-этил-1,2-дигидро-4-этиламино-7-метил-2-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты.

Целевое соединение получают аналогично примеру 8, но с заменой пирролидина этиламином.т.пл. 133! 36 С.

Найдено, Х.: С 63,25 Н 7,! 9

N 13,87.

С1 Н 4 ИЗВОЗ, Вычислено, Х: С 63,35; Н 6,98

N 13,85.

Процент ингибирования ?OX.

Пример 16. Этиловый эфир

1-этил- 1,2-дигидро-7-метил-2-оксо-4†(1-пипераэинил) — 1,3-нафтиридин-3-карбоновой кислоты., Аналогично примеру 9 при замене пирролидина пиперазином получают . целевое соединение, т. пл. 137139 С.

Найдено, Х: С 62,76; Н 6,83, N 16. 12.

С18 НМИФОЗ

Вычислено, Х: С 62,77, Н 7,02, N !6,27.

Процент ингибирования 98Х.

Пример 17. Диэтиловый эфир 4,4-(1,4-пиперазинил) бис -130

-этил-1,2-дигидро-7-метил-2-. оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты.

Аналогично примеру 8 с применением в качестве аминового реагента вместо пирролидина этилового эфира 1-этил-1,2-дигидро-7-метил-2-оксо-4-(1-пиперазинил)-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты получают qeлевое соединение, т..пл. 264-267 С.

Найдено, Х: С 63,38, Н 6,22, 4О И 13

С Н yggOI5

Вычислено, Х: C 63,77 Н 6,38 »

И 13,96.

Процент ингибирования 21Х ..

Пример 18. Этиловый эфир

1-этил-1,2-ди гидро-4-(4-карбэтокси-1-пиперазинил)-7-метил-6-оксо -1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты.

Аналогично примеру 8 получают

50 целевое соединение при замене пирролидина этилпиперазинокарбоксилатом в качестве аминового реагента т. пл. 138-140 С.

Найдено, Х: С 60,47, Н 7,04, N 13,53.

С„Hggp0$

Вычислено, Х: С .60,56, Н 6,78, И 13,45.