Способ получения производных 1-(циклогексил)-4-арил-4- пиперидинкарбоновой кислоты или их фармацевтически приемлемых солей с кислотами

 

Способ получения производных 1-(циклогексил)-4-арил-4-пиперидинкапбоновой кислоты общей формулы: где R - атом водорода или низший алкил , Аг и Аг независимо друг от друга обозначают фенил, замещенный один раз низшим алкилом, атомом галогена , или Аг -фенил или фенил, замещенный низшим алкокси, или их - фармацевтически приемлемых сол с кислотами, отличаю-щийся тем, что соединение общей формулы II , №С Аг1 где значения R , Аг и Аг приведены вьппе, R - низший алкокси, подвергают гидролизу в водной щелочной среде npji перемешивании и целевой продукт вьщеляют в свободном виде или в виде фармацевтически приг емлемой соли с кислотой.

СОНИ СОВЕТСКИХ

UNIII

РЕСПУБЛИН

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

H ПАТЕНТУ

R у О с.

01Н

R p

N=C C-0R

АР1 р2

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 3426504/23-04, .(62) 3233002/23-04 (22) 28.04.82 (23) 23.01.81 (31) 114.924

"(32) 24. 01. 80 (33) СНА (46) 30.12.84. Бюл. У.48 (72) Раймон Стокброекс, Марсель

Люйкс и,Джоан Уильямс (Бельгия) (71) Жансен Фармасетика Н.В. (Бельгия) (53) 547.827.07(088.8) .(56) 1 ° Бюлер К., Пирсон Д. Органи:ческие синтезы ч. 2. М., 1973, .с. 223-227.

2. Pert С.В., Snyder S.Í.

:Corre1ation of Opiate Receptor Af

:finity with Analgetic .Effect of

Peperidine Homolo8ues - I.Ned. Chem, 1976, 19. 1248-1250. (54) С1ЮСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДННХ .1-(ЦИКЛОГЕКСИЛ)-4-АРИЛ-4-ПИПЕРИДИН КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫХ СОЛЕЙ С КИСЛОТАМИ (57) Способ получения производных

1-(циклогексил)-4-арил-4-пиперидинкапбоновой кислоты общей формулы:

„„SU „„132788

1 бр С 07 Д 211 /64 // А 61 К 31/445 где R — - атом водорода или низший алкнл, Ar и Ar независимо друг от друга обозначают фенил, замещенный один раз низшим алкилом, атомом галогена, или Ar -фенил или фенил, замещенный низшим алкокси, или их фармацевтически приемлемых солей с кислотами, отличающийся тем, что соединение общей формулы II где значения R, Аг и Ar приведеI (. ны выше, R — низший алкокси, подвергают гидролизу в водной щелочной среде при перемешивании и целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде фармацевтически приг емлемой соли с кислотой.

1 I1327

Изобретение относится к способу получения новых производных 1-(циклогексил-4-арил-4-пиперидинкарбоно вой кислоты, общей формулы

О

NC с Ф (-)

ОН

Ar ! о где R — атом водорода или низший алкил, Аг и Ar независимо друг от ю друга означают фенил, замещенный один раз низшим алкилом, атомом галогена, или Ar -фенил, или фенил, замещенный низшим алкокси, или фармацевтически приемлемык солей с кислотами, обладающих ценными фармакологическими свойствами.

Указанные соединения могут найти применение в медицине.

Известен способ получения карбоновых кислот путем гидролиза их эфи, ров в щелочных средах. Реакцию проводят при нагревании, предпочтительно при кипении (1) .

Известны производные N-алкил-4-фенил-4-пиперидинкарбоновой кислоты, обладающие анальгетическими свойствами |.2j .

Цель изобретения — разработка на

30 основе известного метода способа получения производных 1-(циклогексил-4-арил-4-пиперидинкарбоновой кислоты нли их Аармацевтически приемлемых солей с кислотами, обладающих противогистаминной активностью.

Поставленная цель достигается тем, что согласно способу получения

1-,(циклогексил)-4-арил-4-пиперидинкарбоновой кислоты вьппеприведенной формулы I или их фармакологически

40.. приемлемых солей с кислотами, заключающемуся в том, что соединение общей формулы II

У где R — низший алкокси, а значения

К, Ar и Ar> приведены вьппе, подвергают гидролизу в водной щелочной среде при перемешивании и целевой продукт выделяют в свободном ви дф или в виде фармацевтически приемлемой соли с кислотой. 55

В качестве щелочной среды используют водные растворы, например, гид- роокиси калия.

88 7

Соединения общей Аормулы Т могут быть выделены в виде Аармацевтически приемлемых солей с кислотами, например неорганической кислоты, в частности галогенводородной кисло- той, такой как хлористоводородной, бромистоводородной и т.п., серной, азотной, АосАорной кислотами и т.п., или органической кислотой, например уксусной, пропановой, 2-гидроксиуксусной, 2-гидроксипропановой, 2-оксопропановой, пропандионовой, бутандионовой, 2-гидроксипропановой, 2-оксипропановой, пропандионовой, бутандионовой, (Z)-2-бутендионовой, (E)-2-бутендионовой, 2-гидроксибутандионовой, 2,3-дигидроксибутандионовой, 2-гидрокси-1,2,3-пропантрикарбоновой, бензойной, 3-феннл-2-пропановой, g(,-гидроксибензолуксусной, метансульАо-, этансульфо-, бензолсульАо-, 4-метилбензолсульфо-, циклотексан сульфаминовой, 2-гидроксибензойной, 4-амино-2-гидроксибензойной и т.п. кислотами. И, наоборот, соленая Аорма может быть переведена обработкой щелочью в форму свободного основания.

Из общей Аормулы I видно, что предлагаемые соединения могут существовать в разных стереохимически изомерных hopMax.

Промежуточные и исходные соединения общей Аормулы ТХ описаны или могут быть получены известными способами.

Получение промежуточных продуктов.

Пример 1. К перемешиваемому и нагреваемому с обратным холодильником реактиву Гриньяра, ранее приготовленному, исходя из 39,7 ч

1-бром-4-Атор-2-метилбензола и 5, 1 ч магния в 225 ч тетрагидрофурана, порциями добавляют 8,4 ч параформальдегида. После завершения реакции перемешивание продолжают в течение

1 ч с нагреванием с обратным холодильником. Реакционную смесь охлаждают и выливают на смесь измельченного льда и уксусной кислоты. Продукт экстрагируют трихлорметаном.

Экстракт сушат, фильтруют и упаривают, Остаток дистиллируют с получением 14 ч (47,6%) 4-Атор-2-метилбензолметанола, т. кип. 110 С (пониженное давление, даваемое водоструйным насосом) .

Аналогичным путем получают также

4-хлоф-3-(трифторметил)бензометанол;

90 С при давлении

11327

0,4 мм т. кип. рт. ст.

Пример 2. К 14,3 ч тионилхлорида по каплям добавляют раствор

14 ч. 4-АтОр-2-метилбензолметанола и 0,9 ч. N,N-диметил-формамида в

45 ч. метилбензола при охлаждении на льду с водой. Затем добавляют .135 ч метилбензола и перемешивание продолжают в течение 1 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь упаривают, получая 17 ч. (100X) 1-(хлорметил)-4-Атор-2-метилбензола в качестве остатка.

Аналогичным путем получают также

1-хлор-4-(хлорметил)-2-(трифторметил)бензол," т. кип. 100 С при давлении 10 мм.

Пример 3. Смесь 16 ч„ .

1-(хлорметил)-4-фтор-2-метилбензола, 7,8 ч. раствора цианистого калия в небольшом количестве воды, 0,1 ч. иодистого калия и 240 ч. 2-пропанона перемешивают и нагревают с обратным холодильником в течение 22 ч.

Реакционную смесь охлаждают и фильтруют. Фильтрат упаривают. Остаток отбирают в воде и продукт экстрагируют толуолом. Экстракт сушат, фильтруют и упаривают, получая 13 ч. (87,27) 4-Атор-2-метилбензолацетонитрила в качестве остатка.

Аналогичным путем получают также

4-хлор-2-(трифторметил)бензолацетонитрил, т. кип. 83 С при давлении

0,2 мм рт.ст.

Пример 4. Смесь 221 ч. 4-Аторбензолацетонитрила-, 700 ч. раствора (ЗОБ) метилата натрия и

900 ч. диметилбензола перемешивают 40 в течение 5 мин. Затем по каплям добавляют 309 ч. метил-2-пропеноата (реакция экзотермическая: темперао тура повышается до 65 С) . После завершения реакции перемешивание про- 45 должают на протяжении ночи при температуре кипения с обратным холодильником.Метанол отгоняют до тех пор,пока не будет достигнута внутренняя температура 110 С. После охлаждения по каплям добавляют 1000 ч. 6 н. раствора хлористоводородной кислоты и все это перемешивают и нагревают с обратным холодильником в течение

5 мин. После охлаждения разделяют слои. ОрганическуюАазу сушат, Аильт/ руют и упаривают. Остаток перемешивают и нагревают с обратным холодиль88 4 ником в течение 4 ч вместе с 500 ч. уксусной кислоты, 500 ч. воды и

500 ч„ раствора хлористоводородной кислоты. После охлаждения продукт экстрагируют трихлорметаном. Экстракт последовательно промывают.водой разбавленной раствором гидро4 окиси натрия, и вновь водой до нейтрализации, сушат, Аильтруют и упари. вают. Остаток кристаллизуют из 2-пропанола, получая 134,5 ч..1-(4-фторфенил)-4-оксициклогексанкарбонитрила, т. пл. 91, 8 :.

R соответствии с той же методикой и используя эквивалентное количество подходящего арилацетонитрила в качестве исходного материала получают также соединения Аормулы () СМ где Ar = 2P — Св Н вЂ”, 2 СНз Св Нн ° °

Пример 5. К перемешиваемой и нагреваемой с обратным холодильниI ком смеси 71 ч. цианистого. натрия, 99 ч. этанола и 85 ч. воды по каплям добавляют раствор 134 ч. 2-(хлорметил)-4-фтор-1-метилбензола в 99 ч. этанола. После завершения реакции перемешивание продолжают вначале в течение 6 ч при кипении с обратным холодильником, а затем в течение ночи при комнатной температуре. Эта-. нол отгоняют и остаток отбирают в4-метил-2- пентаноне и воде. Слои раз" деляют и водную Aasy трижды экстрагируют, используя 4-метил-2-пентанон.

Объединенные органические фазы дважды промывают водой, сушат, Аильтруют и упаривают. Остаток дистиллируют, получая 98 ч. 5-фтор-2-метилбензоло ацетонитрила; т. кип. 124-128 С при давлении 10 мм рт.ст .

Пример 6. К перемешиваемому и горячему раствору 8,5 ч И,N,N -триэтилбензолметанаммоний-хлорида, 40 ч. гидроокиси натрия и 360 ч.

507-ного раствора гидроокиси натрия по каплям добавляют раствор 72,7 ч. (N, N -бис(2-хлорэ тил) -4-метилбенэолсульфон-амида и 45,5 ч 2,4-дихлорбензолацетонитрила в 90 ч тетрагид-. роАурана. После завершения реакции перемешивание продолжают в течение

3 ч при 50 С. Реакционную смесь охлаждают, добавляют 216 ч. метилбен88

3 11327 ! зола и 480 ч. воды и слои разделяют.

Органичекую фазу промывают водой, сушат, фильтруют и упаривают. Остаток кристаллизуют из 2-пропанола, получая 28 ч. (29X) .2 -.(2,4-дихлорфе- 5 нил)-1-(4-метилфенилсульфонил)-4-пиперицинкарбонитрила, т.пл. 145 С.

Ф . В соответствии с той же методикой и используя эквивалентное количество подходящего арилацетонитрила получают также 4-(2-фторфенил)-1-(4-метилфенилсульфонил)-4-липеридинкарбонитрил в виде осадками 4-(2-метоксифенил)-1-(4-метилфенилсульфонил)-4-пиперидинкарбонитрил.

Пример 7. Раствор 29,6 ч.

N,N-бис(2-хлорэтил)-4-метилбензолсульфонамида и 14,9 ч. 4-фтор-2-метилбензолацетонитрила в 90 ч. метилбензола по каплям добавляют к раствору 5,6 ч. литий-амида в 270 ч.

O метилбензола при 90 С. После завершения реакции все нагревают до кипения с обратным холодильником и перемешивают при этой температуре на протяжении ночи. Реакционную смесь охлаждают, выливают на воду и разделяют на слои. Органическую фазу сушат, фильтруют и упаривают. Остаток кристаллизуют из 2-пропанола, получая

27 ч. (72,6Х) 4-(4-фтор-2-метилфенил)-1-(4-метилфенилсульфонил)-4-ниперидинкарбонитрила.

Пример 8. Смесь 35,8 ч.

4-(2-фторфенил)-1-(4-метилфенилсуль- 35 фонил)-4-пиперидинкарбонитрила и

50 ч. 753-ного раствора серной кислоты перемешивают в течение 4 ч. при о

150 С. По каплям добавляют 192 ч. этанола. После завершения реакции перемешивание продолжают в течение

5 ч при температуре кипения с обратным холодильником. Реакционную смесь охлаждают и выливают на измельченный лед. Реакционную массу подщелачивают гидроокисью аммония и продукт экстрагируют дихлорметаном. Экстракт сушат, фильтруют и упаривают, получая 17,2 ч. (68,4X) этилового эфира

4-(2-фторфенил)-4-пиперидинкарбоновой кислоты в виде остатка. Используя ту же методику гидролиза и исходя из соответствующего карбонитрила, получают также гидрохлорид этилового эфира 4-(3-метилфенил)-4-пиперидин карбоновой кислоты.

Пример 9. 16,32 ч. 1-(4-метилфенилсульфонил) †.4- ГЗ-(трифторметил) -фенил) -4-лилеридинкарбонитрила добавляют порциями к 35 ч.. 75Х-ного раствора серной кислоты и смесь перемешивают и нагревают в течение

15 ч лри 155 .С. Затем ло каплям добавляют 100 ч. этанола. После завершения реакции перемешивание продолжают на протяжении ночи лри тем лературе кипения с обратным холодильником. Реакционную смесь охлаждают и выливают на лед-воду. Реакционную массу подщелачивают гидроокисью аммония и продукт экстрагируют дихлорметаном. Экстракт сушат, фильтруют, упаривают. Остаток переводят в гид t рохлоридную соль в 2,2 -окси-бис-лропане и 2-лропаноле. Соль отфильтровывают и сушат, получая 6 ч . (43,97) гидрохлорида этилового эфира 4-(3-(зтоксикарбонил)-фенил) — 4-пиперидннкарбоновой кислоты; т.пл. 121ОС.

Пример 10. Смесь 11,3 ч.

1-(4-метилфенилсульфонил)-4-(3-(три- фторметил)фенил)-4-пиперидинкарбонитрила, 5,6 ч. гидроокиси калия и

220 ч. 1,2 этандиола перемешивают и ыагревают до кипения с обратным холодильником в, течение 48 ч. Реакционную смесь охлаждают и выливают на лед-воду. Массу подкисляют хлористоводородной кислотой и продукт экстрагируют днхлорметаном. Экстракт сушат, фильтруют и упаривают, полу;чая 11,8 ч. (100X) 1-(4-метилфенилсульфонил)-4-(3-(трифторметил)-Aezmrj-4-пиперидинкарбоновой кислоты . в виде осадка.

В соответствии в той же методикой гидролиза и исходя из соответст вующего карбонитрила получают также

4-(2-метоксифенил)-1-(4-метилфенилсульфонил)-4-пиперидинкарбоновую кислоту в виде осадка.

Пример 11. К перемешиваемой н-кипящей с обратным холодильником смеси 21 ч 4-(5-хлор-2-метоксифенил)-1-(4-метилфенилсульфонил)-4-пиперидинкарбоновой кислоты и 270 ч. б ензола по каплям добавляют 36 ч. тионилхлорида. После завершения массу перемешивают и нагревают до кипения с обратным холодильником в течение 4 ч. Реакционную смесь упаривают и остаток дважды промывают метилбензолом, получая 22 ч, (100X) 4-(5-хлор-2-метоксифенил)- 1-(4-метилфенилсульфонил)-4-лилеридинкарбонилхлорцца.

11327 ,Аналогичньп1 путем получают также

4-(2-метоксифенил)-1-(4-метилфенилсульфонил)-4-пиперидинкарбонилхлорид в виде осадка, 1-(4-метилфенилсульфонил)-4-(3-(трифторметил)фенил) -4-пиперидинкарбонилхлорид в виде осадка.

Пример 12. Смесь 36,5 ч.

4-(3-хлор-2-метилфенил) — 1-(4-метилфенилсульфонил)-4-пиперидинкарбонил- 10 хлорида и 240 ч. этанола перемешивают и нагревают с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную . смесь обрабатывают активированным древесным углем н горячем состоянии. 1

Последний отфильтровывают и продукту дают возможнОсть кристаллизоваться. из фильтрата при .самопроизвольном охлаждении до комнатной температуры.

Продукт отфильтровывают и сушат, 20 получая 33 ч. (89,1X) этилового эфира 4- (3-хлор-2-метилфенил) —.1- (4-метилфенилсульфонил) -4-пиперидинкарбоо новой кислоты", т.пл. 134 С.

В соответствии с той же методикой этерификации, вводят в реакцию соответствующий хлорангидрид кислоты с подходящим спиртом, получают также этиловый эфир 4-(2-метоксифенил)-1-(4-метилфенилсульфонил)-4-пипери30 динкарбоновой кислоты.

Пример 13. Смесь 17 ч. этилового эфира 4-(5-хлор-2-метоксифенил)-1-(4-метилфенилсульфонил)-4 -пиперидинкарбоновой кислоты, 7,5 ч. фенола и 135 ч. раствора бромистово35 дородной кислоты в уксусной кислоте перемешивают на протяжении ночи при комнатной температуре. Реакционную

1смесь выливают в воду и все вместе

У 40

I промывают 2 2 -оксибиспропаном. Вод-У ную фазу при охлаждении подщелачивают гидроокисью натрия. Продукт экстрагируют трихлорметаном. Экстракт промывают водой сушат фильт45 руют н упаривают. Остаток преобразуют в гидрохлоридную соль в 2-пропаноле и 2,2 -оксибиспропане, получая е

7 ч. (55X) гицрохлорида этилового эфира 4-(5-хлор-2-метоксифенил) -450

-пиперидинкарбоновой кислоты.

Пример 14. Суспензию 11 ч. этилового эфира 1-(4-метилфенилсуль-. фонил)-4-(3-(трифторметил)фенил)-4-пиперидинкарбоновой кислоты и 8 ч.

5 тетраэтиламмонийбромида в 200 ч. этанола подвергают электролитическо му детозилированию при -2,15 В, с использованием ртутного катода и смеси Ag и АяС1 в качестве электрода сравнения. Этанольный раствор декантируют и. отгоняют растворитель.

Остаток отбирают в дихлорметане. Последний трижды промывают водой, сушат, фильтруют и упаривают. Остаток переводят в гидрохлоридную соль в

2-пропаноле и 2,2 -оксибиспропане.

Соль отфильтровывают и сушат с получением 6, 9 ч.(95, 27) гидрохлорида этилового эфира 2-(3-(трифторметил)фенил)-4-пиперидинкарбоновой кислоты.

Аналогичным путем получают также гидрохлорид этилового эфира 4-(2-метоксифенил)-4-пиперидинкарбоновой кислоты.

Пример 15. Смесь 4,5 ч.

4 — оксо-1- (2-пиридинил) циклогексанкарбонитрила, 5,2 ч. этилового эфира

4-фенил-4-пиперидинкарбоновой кислоты, 1 ч. 4-метплбензолсульфокислоты и 225 ч. метилбензола перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение ночи а использованием водоотделителя. Реакционную смесь упаривают и остаток кристаллизуют из 2-пропанола, получая 4,5 ч. (457) этилового эфира 1-(4-циано-4-(2-пиридинал) 1-циклогексенил) -4-фенил-4-пиперидинкарбоновой кислоТы о

Э т. пл. 160 С.

В соответствии с той же методикой и при использовании эквивалентных количеств соответственно эамещенных циклогексанов и пиперидинов получают также этиловый эфир 1-14-циано-4-(4-фторфенил)-1-циклогексен-1-ил) -4-фенил-4-пиперидинкарбоновой кислоты в виде остатка, этиловый эфир 1-(4-циано-4-фенил-1-циклогексен-1-ил)-4-фенил-.4-пиперидинкарбоновой кислоты в виде осадка, этиловый эфир 1- (4-циано-4-(4-метоксифе нил)-1-циклогексен-1-илД-4-Женил-4

-пиперидинкарбоновой кислоты в виде осадка, этиловый эфир 1-(4-(4-хлорфенил)-4-циано-1-циклогексен-1-ил1-4-фенил-4-пиперидинкарбоновой кислоты в виде остатка, . 1-(1-(4-циано-4-фенил-1-циклогексен-1-ил)-4-фенил-4-пиперидинил-карбонил) пиперидин в виде осадка.

Пблучение целевых соединений.

Смесь 10,9 ч. этилового эфира 1-(4-циано-4-(4-фторфенил)-1-циклогексил -4-фенил-4-пиперидинкарбоновой кислоты, 11,2 ч. гидроокиси

1132788

Ri сс сооЕ

АР1 дд,2 ч

Ar

4-Р-с, н„

4-F-с, н

3-ct-с, н„, 4-F-с, н нсЬ н,о

284,7 8,1

4-F-с н„ калия, 50 ч. воды и 96 ч. 2 пропанола перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч.

Реакционную смесь фильтруют в горячем состоянии на Фильтре Hyflo u фильтрат выливают на 300 ч. воды.

Все это нейтрализуют уксусной кислотой до РН 5-7. Отфильтровывают осажденный продукт, трижды промывают водой и переводят в гидрохлоридную соль в этаноле и 2-пропаноле. Соль отфильтровывают и суспендируют в растворе 1,4 ч. гидроокиси калия в

150 ч. воды. Свободное основание

4 раза экстрагируют 70 ч ° 1,1 -оксибисэтана. Водную фазу отделяют и перемешивают в .течение достаточного времени на центробежном испарителе для удаления всех следов 1, 1 -оксибисэтана. Прозрачную водную фазу подкисляют 10%-ным раствором уксусной кислоты до РН 6. Отфильтровывают осажденный продукт, промывают водой и сушат на протяжении ночи при

105 С, получая 5, 4 ч. (66,4%) 1-(4-циано-4-(4-Фторфенил)циклогексил)—

-4-Фенил-4-пиперидинкарбоновой кислоты, т. пл. 281,1 С.

В соответствии с той же методикой щелочным или кислотным гидролизом получают соединения приведенные в табл. 1.

Противогистаминные свойства соединений общей Формулы Х проводят по следующей методике.

Защита крыс от летальности, вызываемой соединением 48/80.

Соединение (48/80) — смесь олигомеров, получаемых конденсацией. иметокси-N-м.тил-фенилэтиламина и формальдегипа, описывается как мощное гистамин-высвобождающее средство

Защита от летального коллапса органов кровообращения, вызываемого

5 соединением 48/80, может служить простым путем количественной оценки. противогистаминной активности исч \» пытываемых соединений. Крысы самцы инберной расы Wistar, массой 240—

10 260 r использовались в качестве полопытных животных. После голодания на протяжении ночи крыс переносили в конционированные лаборатории (температура 21+1 С, относительная влаж15 ность 65+5X). Крысам вводили подкожно или перорально испытуемое соединение или растворитель (раствор NaC1, 0,9X). Спустя 1 ч внутривенно делали инъекцию соединения 48/80, свежеЮ растворенного в воде, при дозировке

0,5 мг/кг (0,2 мл/100 r массы тела).

В контрольных экспериментах 250 жи,вотным, которым вводили растворитель, делали инъекцию стандартной

25 дозы соединения 48/80, спустя 4 ч выживало не более 2,8 животных.

Поэтому выживание спустя 4 ч считалось безопасным критерием защитного эффекта вводимого лекарства.

В табл. 2 для ряда соединений Формулы (I) даны пероральные дозы (в мг/кг массы тела), при которых крысы оказывались защищенными от легальности, вызываемой соединением

48/80.

Учитывая полезный характер противогистаминной активности, предлагаемые соединения могут быть использованы. для приготовления различных

40 фармацевтических Форм.

Таблица 1

НС(, 1/2 Н О 281,2 53,0

1132788

Продолжение табл.), HCt

46,0

300

Сб Hs

НС8 Н,О

НСЙ Н О

241,8

281,8

2-ОСНз -Сб НЧ

3-ОСнз Сб Нч

19,0

37,0

НС1

300

35,8

2-F-с нч

НС1

300

93,4

2-F-Сб Н, Сб НХ з

300

86,9

Таблица 2.Доза активного вещества, мг/кг

Ar

Изомерная форма

Нс(0,02

С,Н;

3-C l-с, Н„

HCtHО

HCk 1/2 Н О

НСЕНО

0,01

4-F-Сб НЧ

0,01

3-ОСН, С, Н„

0,04

HCE

2-F-Сб H„

0,01

Нс 1 .

HCK

СбН

Н.0,0025

В

Ас-Ар(+)

2F-С Н„, з

0 ° 31 СН

2Р-Сб НЧ.

НС1

Вс-Ар(+)

Вс-Вр(-)

Вс-Вр(+) 0,005

0,0025

0,0025

НС1

Сб Н5

СН

HCE

С,н;

2-СН, -С, Н„.

4- F-С Н, 4-F-с, н„, 4-F Ceы„

4-F-Сб Н ч

4-F-С НЧ б

4-F-С Н

6 ч

4-Р Сбнч

4-Р-Сб Н„

4-Р-Сб НЧ

4-F-Сб НЧ

Н-F-С Н

6 4

4-F-С Н б Ч

4-F-С Н б Ч

4-F-С Н

6 Ч

4-F-С Н б 4

СН, НС1 б

R Форма основания или соли

ВИИИПИ Заказ 9811/46 Тиразк 409 Подбщсное

Фвшбал ППП "Патеит", r. Уаиород,ул.Проеитваа, 4