Способ получения производных 2,3,4-тринор- @ -интер- фениленпростагландина
1. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 2,3,4-ТРИНОР-М-ИНТЕР-ФЕНШШНПРОСТАГЛАНДИНА общей формулы j daoRi, КгО где R алкил с 1-4 атомами углерода , катион щелочного металла или первичный, вторичный, третичный или четвертичньп1 аммониевый катион; R2,.HR независимо друг от друга .являются водородом, алканоилом с 1-4 атомами углерода, тетрагидропиранильной, этоксиэтильной или триалкилсилильной группой, где алкил с 1-4 атомами углерода; R, водород или алкил с 1-4 атомами углерода; К гексильная , гептильная,феноксиметильная , м-трифторметилфеноксиметильная группа или группа формулы -CH-Rg I ° Z где Z аминогруппа , алканоиламиногруппа с 1-4 атомами углерода , бензоиламиноили тозиRg - аллалеиногрупппа , а кил с 4-6 атомами углерода, 0) фенил или бензил, отличающийся тем, что бициклический лактол общей формулы оон г КгО где ЕЛ- RK имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с фосфораном , полученным из фосфониевой соли 9бщей формулы (III) I РЬзР СНгххх СООн где Ph - фенил; X - одновалентный анион, при действии сильного основания в диполярном апротонном растворителе.
СОЮЗ СОВЕТСКИХ
СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ
РЕСПУБЛИК
4(51
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТ
К ПАТЕНТУ (и) о он
R4
Rã0
e60R1 1
Rc0™
Rs0
ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР
ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ (21) 3424149/23-04 (22) 13.04.82 (31) 962/81, 963/81, 964/81 (32) 14.04.81 (33) ВНР (46) З0.01.85. Бюл. ¹ 4 (72) Иштван Секели, Кристина Кекеши, Марианн Ловас, Шандор Ботар, Пал Хадхази, Иштван Ракоци, Ласло Мусбек, Юдит Шкопал, Иштван Штадлер, Карой
Хорват, Габор Ковач и Петер Кермеци (BHP) (71) Хиноин Дьедьсер еш Ведьесети
Термекек Дьяра PT (ВНР) (53) 547 ° 514.71.07(088.8) (56) 1. Е.J. Corey et al. Total
Synthesis of Prosfaglandins F Forms. — Y. Amer. Chem. Soc., 92, 397 (1970). (54) (57) 1. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 2,3,4-ТРИНОР-M-ИНТЕР-ФЕНИЛЕНПРОСТАГЛАНДИНА общей формулы где R1 — алкин с 1-4 атомами углерода, катион щелочного металла или первичный, вторичный, третичный или четвертичньп» аммониевый катион; R,,и К независимо друг от друга являются водородом, алканоилом с 1-4 атомами углерода, .тетрагидропиранильной, это„„SU„„1138020 A ксиэтильной или триалкилсилильной группой, где алкил с 1-4 атомами углерода; R — водород или алкил с 1-4 ато4 мами углерода; R — гексильная, гептильная; феноксиметильная, м-трифторметилфеноксиметильная группа или группа формулы -СН- R 6) 4 где 2 — аминогруппа, алканоиламиногруппа с 1-4 атомами углерода, бензоиламино- или тозилалеиногрупппа, à R6 — алкил с 4-6 атомами углерода, фенил или бензил, отличающийся тем, что бициклический лактол общей формулы где R<- Р имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с фосфораном, полученным из фосфониевой соли рбщей формулы (ИХ) Ph3Ð= eH . - CooH I где Ph — фенил; Х вЂ” одновалентный анион, при действии сильного основания в диполярном апротонном растворителе, 1138020 600R1 R,оeo0R1 В%0 eeok1 ) R30 где R< полученное производное общей формулы (IV) где R1 — водород; R — R — имеют указанные значения 2 5 переводят в сложноэфирное производное формулы (IV), где Р— алкил с 1-4 атомами углерода, и когда Z —незамещенная аминогруппа,.ацилируют для получения соединения формулы (IV), где Z имеет другие указанные значения, и полученное соединение формулы (IV) обрабатывают соединени-; ем E)(„ где Х . — галоген, а с — гало-. ген или -сукцинимидная группа, в не смешивающемся с водой органическом растворителе или в полученной из него и воды двухфазной системе, в случае необходимости в присутствии, акцептора кислоты, полученное галогенированное PGl про-! изводное общей формулы (V) Изобретение относится к способу получения новых производных простагландинов, обладающих высокой антиагрегационной активностью по отношению ктермобицитам и высокой стабильностью в растворах. Известна реакция олефинирования производных простагландинов действием на карбонильные производные простагландинов .алкилиденфосфоранов„ 10 полученных из четвертичных солей фос1 фония и сильных оснований в диполярном апротонном растворителе 1 . Цель изобретения — получение новых производных простагландинов, обладающих более высокой устойчивостью в растворах, чем их природные аналоги, при сохранении высокой биологи. ческой активности, в частности анти5 R 0 где Е -R имеют указанные значения, а Z имеет отличные от водорода значения, обрабатывают основанием с последующим или гидролизом соединения формулы (I), где Р— алкил., в соединение формулы (I), где Р„- водород, или солеобразованием соединения формулы I, где R1- водород, в соединение формулы (I), где R 3 — указанный катион, или деацилированием соединения формулы (I), где Š— алканоиламиногруппа, в соединение формулы (I), где 2 — незамещенная аминогруппа. 2. Способ по п. 1, о т л и ч аю шийся тем, что в качестве акцептора кислоты при обработке соединения формулы (IV) соединением используют бикарбонат натрия. 3. Способ по п. 1, о т л и ч аю шийся тем, что галогенированное PGlg — производное общей формулы (V) обрабатывают 1,5-диазабицикло(4,3,0)нон-5-еном. агрегационной в отношении тромбоцитов активности. Поставленная цель достигается основанным на известурй реакции способом получения производных 2,3,4-тринол-м-интер-фениленпростагландина об щей формулы — алкил с 1-4 атомами углерода, катион щелочного металла или первичный, вторичный, третичный или . четвертичный аммониевый . катион; 1138020 Кик 9 -СН-Я бр z C00Rg Я,О R,О ОН Rg II R О R О Ph 3РС - СН о, СООН III 50 eOOK1 i 55 где R< — водород, независимо друг от другаявляются водородом, алканоилом с 1-4 атомами углерода, тетрагидропиранильной» этоксиэтильной или 5 триалкилсилильной группой, где алкил с 1-4 атомами углерода; водород или алкил с 1-4 атомами углерода; гексильная, гептильная, феноксиметильная, м-трифторметилфеноксиметильная группа или группа формулы 15 где Z — аминогруппа, алканоиламиногруппа с 1-4 атомами угле- 20 рода, бензоиламино- или тозиламиногруппа, а 1 6 — алкил с 4-6 атомами углерода, фенил или бензил, заключающимся в том, что бицикличес- 25 кий лактол общей формулы 3 где К -R имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с фосфораном, полученным из фосфониевой соли общей формулы где Ph — фенил, а Х вЂ” одновалентный анион, при действии сильного основания в диполярном апротонном растворителе, полученное производное общей формулы R2-R имеют Указанные значения, переводят в сложноэфирное производное формулы IV, à R< — алкил с 1-4 атомами углерода, и когда Z — кезамещенная аминоггуппа, ацилируют для получения соединения формулы IU где Z имеет другие указанные значения, и полученное соединение формулы IU обрабатывают соединением EX где Х вЂ” галоген, а Š— галоген или N-сукцинимидная группа, в не смешивающемся с водой органическом растворителе или в полученной из него и воды двухфазной системе, в случае необходимости в присутствии акцептора кислоты, полученное галогенированное PG1, — производное общей формулы I где R --R имеют указанные значения, а Z имеет отличные от водорода значения, обрабатывают основанием с последующим выделением целевого продукта или гидролизом соединения формулы (I), где R — алкил, в соединение. формулы (I), где Е1 — водород, или солеобразованием соединения формулы (I) где К1- водород, в соединение формулы (I), где R — указанный катион, или деацилированием соединения формулы (I), где 2 — алканоиламиногруппа, в соединение формулы (Т)» где Z — незамещенная аминогруппа. Предпочтительно использование в качестве акцептора кислоты при обработке соединения формулы (IV) соединением бикарбоната натрия. Предпочтительна обработка галогенированного РС1 - производного общей формулы 1,5-диазабицикло(4,3,0)нон5-еном. Получаемые производные .общей формулы (I), подобно природному РСЪ » подавляют агрегацию тромбоцитов и могут разрыхлять образовавшиеся агломераты. Указанная активность определялась на обогащенной тромбоцитами плазме людей и морских свинок и сравнивалась с известным соединением— натриевой солью PG12. Агрегацию вы1138020 ЭК на тромбоцитах человека, мг/мл <00 на тромбоцитах морских свинок, мг/мл 1, 75 12,5 20 45 зывали добавлением 4 мкмоль/мл аденозиндифосфата. В таблице приведены концентрации испытуемых веществ, Не Биологически активное вещество Натриевая соль PGIE Натриевая соль 5(Z)-2,3,4-тринорI 1 5-интер-м-фенилен-20-метил-PGI 9 Я 5 (Е ) -29 3, 4-тринор-1-1, 5-интер-м-фенилен-20-метил-PGI -натриевая l соль 5(Z)-2,3,4-тринор-1,5-интер-м-фенилен-20-этил-PGI -натриевая соль 2,5 (E ) -2, 3,4-тринор-1,5-интер-мфенилен-20-этил-PGI -натриевая соль Как следует из таблицы, соедине— ,ния, получаемые по предлагаемому I способу, уступают своему природному аналогу. Однако стабильность соединения формулы (I) в растворах на по30 рядок превышает стабильность природного аналога, который в воде при рН = 7 в течение 3 мин теряет половину своей активности, тогда как . период полураспада соединений фор- 35 мулы (1) не менее 7 дней. Пример 1. Метиловый эфир 2,3 4, 17, 18, 19,20-гептанор-1,5 †интер-м-фенилен-11,15-бис-тетрагидропиранолокси-16-фенокси/РС12 250 мг (10,41 ммоль) гидрида натрия помещают в сухую, снабженную магнитной мешалкой и термометром трехгОрлую колбу. Колбу продувают азо- 45 том, затем приливают 5 мл безводного диметилсульфоксида. Через колбу пропускают медленный ток азота и с помощью ртутного затвора в колбе поддерживают небольшое избыточное дав- 50 ление азота. Температуру суспензии медленно повышают до 60 С, при этом наблюдается газовыделение. После его прекращения (прнмерно 30 мин) смесь нагревают до 70 С и при этой 55 О температуре перемешивают в течение следующих 30 мин. Получают раствор темно-серого цвета, к которому при обходимые для 507 — ного (ЭК; ) и 1007-ного (3KI00 ) подавления агрегации 15 С добавляют 2,45 г (5,68 ммоль) высушенного в вакууме м-карбоксибензилтрифенилфосфонийхлорида. Полученный раствор красного цвета перемешивают при комнатной температуре .0 5 ч и затем смешивают с раствором 1,57 r (2,59 ммоль) 3,30, P,4,5,6,6д, Р --гексагидро-2,окси-4/3 -(3-тетрагидропиранилокси-4-феноксибутенил)5у. -тетрагидропиранилокси-2Н-циклопента(в)фурана в 500 мкл безводного диметилсульфоксида. Реакционную смесь О перемешивают при 60 С в течение 1 ч затем выливают смесь 20 r льда и 50 мл воды, Раствор экстрагируют 2 раза по 10 мл эфиром. После этого доводят водную фазу до рН = 4-5 2Н водным раствором бисульфита натрия. Эту водную фазу экстрагируют 4 раза по 20 мл эфиром и 2 раза по 20 мл этилацетатом. Объединенные органические фазы сушат сульфатом натрия, отфильтровывают и растворитель упаривают при пониженном давлении. Полученный сырой продукт (2,5 г) растворяют в 20 мл эфира и к нему при С"С по каплям добавляют эфирный раствор диазометана при перемешивании. Добавление ведут до устойчивой желтой окраски реакционной смеси. Полученный метиловый эфир анализируют тонкослойной хроматографией. Кислота имеет Rf = 0,52 (бензол:диоксан:чксусная 1138020 кислота = 20:10:1, силикагепь), метиловьп1 эфир имеет Rf = 0,73 (в случае, если образование сложного метилового эфира не количественное, вновь . добавляют эфирный раствор диазометана)5 Сырой метиловый эфир. после отгонки эфира хроматографируют на колонке с силикагелем, элюент бензол:диоксан: :уксусная кислота = 20:10:1, собирают соответствующие Rf = 0,73 фракции,10 и упаривают. Получают 1,426 r (70Ж) продукта. П р и м е- р 2. Иетиловый эфир 2,3,4,17,18,19,20-гептанор-1,5 †интерм-фенилен-16-фенокси-PGF Ж . l l5 Следуют методике примера 1 с тем отличием, что к реакционной смеси добавляют раствор 350 мг (1,29 ммоль) 3,3g, р, 4,5,6,6 0I,1) -гексагидро-2окси-4 |I †(3 — окси-4-фенокси-1-транс- 20 бутенил)-5-окси-2Н-циклопента(в)фурана в 450 мкл безводного диметилсульфоксида. Получают 401 9 мг (77,57) указанного соединения. ЯИР-спектр (СДСХ, б): 6,85, — 7,5 (мультиплет, 7Н, 25 ароматические), 7,5-8,05 (мультиплет, 2Н, ароматические), 5,25-6,75 (мультиплет, 4Н, олефиновые протоны), 3,92 (синглет, ЗН, ОСН ). Подобным образом получают: 30 метиловый эфир 2,3,4, 17, 18, 19,20гептанор-1,5-интер-м-фенилен-16-(мтрифторметилфенокси)-PGF< g,, ЯИР (СДС f), б):7.1-7,5 (мультиплет, ароматические протоны), 7,5-8,05 (мультиплет, ЗН, ароматические протоны); метиловый эфир 2,3,4-òðèíîð-1,5интер-м-фенилен-20-метил-PGF, ЯИР (СДСХ, б):0,89 (триплет, 3Н, СН ); 3,90 (синглет, ЗН-ОСПА); 5,23-6,7 ц) (мультиплет, 4Н, олефиновые протоны); 7,2-7,55 (мультиплет, 2Н, ароматические протоны), 7,5-8,05 (мультиплет, 2Н, ароматические протоны), Rf = 0,34 (бензол; диоксан; уксусная кислота = 20: 10: 1); метиловый эфир 2,3,4-тринор-1,5- . интер-м-фенилен-20-этил-PGF, Rf = 0,35 (бензол; диоксан; уксусная кислота — 20.10.1). so Пример 3. Иетиловый эфир 2,3,4,18,19.20-гексанор-1,5-интерм-фенилен-11, 15-бис-тетрагидропиранилокси-16-ацетиламино-17-фенил-PGF у„; Работают описанным в примере 1 55 образом с тем отличием, что к реакционной смеси добавляют раствор 1,37 г (2,59 ммоль) 3,30,,3,4,5,6, 6q, Я -гексагидро-2-окси-4 g — (< 1-тгт— ! рагидропираннлокси)-4-апетамипо-5фенил-1 †тра-пентенил)-5 к,-тетра ндропиранилоксн-2Н-цнклопентана(в1фу,рана в 500 мкл безводного диметил сульфоксида. Получают 1,426 г (707) указанного продукта Rf = 0,05 (бензол:диоксан:уксусная кислота 20:10:1, силнкагель (Merck С). Пример 4. Иетиловый эфир 2,3,4 — тринор — 1,5-интер-м-фенилен †16амино-РСР g . а) Работают описанным в примере 2 образом с тем отличием, что к реакционной смеси добавляют раствор 0,497 r (1,29 ммоль) 3,30, Р,4,5,6, 60,,Я -гексагидро-2-окси-4-(3 — окси— 4-(T)eT -бутоксн-карбониламино)-1транс-октенил) -5oi -окси-2Н-циклопента(в)фурана в 400 мкл безводного диметилсульфоксида. Получают 0,450 r (87K) сложного метилового эфира 2,3,4 — тринор — 1,5-интер-м-фенилен-16-. (qeT — бутоксикарбониламино)-PGF2 Rf = 0,31 (силикагель С, этилацетат: : бензол = 4: 1) . Таким же образом получают: метиловый эфир 2,3,4,17, 18, 19,20гептанор-1,5-интер-м-фенилен-16-фенил-16-(треТ -бутоксикарбониламино)— PGI g Rf = 0,35 (этилацетат:бензол 4:1) метиловый эфир 2, 3,4, 18, 19. 20-гексанор-1, 5-интер-м-фе ниле н-16- (T)e T бутоксикарбониламино)-17-фенил-PGF> g, Rf = 0,36 (этилацетат:бензол = 4:1). б) 0,450 г (0,87 ммоль) метилового эфира 2,3,4-тринор-1,5-интер-мфенилен-16 (pBT -бутоксикарбониламино)-PSF g, растворяют в 5 мл уксусной кислоты и в раствор пропускают 1 05 эквивалента сухого газообразного хлористого водорода. Окончание реакции определяют по газовьщелению (изобутилен). Затем реакционную смесь разбавляют 50 мл этилацетата и при интенсивном перемешивании с помощью 1 н раствора едкого натра рН доводят до 8-9. Водную фазу отделяют, а органическую фазу после высушивания безводным .сульфатом натрия упаривают досуха. Сырой продукт хроматографируют на колонке с силикагелем смесью изопропанол:вода = 8: 1. Фракции с Rf = 0,4 (изопропанол:вода 7:2) собирают и упаривают, Получают 0,291г продукта ° Таким же образом получают: 1138020 метиловый эфир 2,3,4,17,18,19,20гептанор-1„5-интер-м-фенилен-16-амико-16-фенил-РСР g Rf = 0 45 (изопропанол:вода = 7 2); метиловый эфир 2,3,4,18.19,20-гексанор-1,5-интер-м-фенилен-16-амино17-фенил-РСГ g, Rf = 0,47 (изопропанол:вода = 7:2) .. Пример 5. Метиловый эфир 2,3,4-тринор-1,5-интер-м-фенилен-1610 ацетиламино-PGF> g., 2,5 г (5,92 ммоль) метилового эфира iá-амино-2,3,4-тринор-1,5-интер-м-фенилен-PGF О;98 г (0,79 мл; 12,5 ммоль) хлористого ацетила. Реакционную смесь перемешивают при О С в течение 30 мин и затем разбавляют 50 мл этилацетата. Органическую фазу промывают 10 мл 1 н соляной кислоты, сушат безводным сульфатом магния и после фильтрации растворитель упаривают при пониженном давлении. Получают 2,36 r (867) метилового эфира 2,3,4-тринор-1,5-! интер-м-фенилен-16-ацетиламино-PGF g Rf = 0,7 (изопропанол:вода = 7:2). Таким же образом получают: 30 метиловый эфир 2,3,4-тринор-1,5интер-м-фенилен-16-бензоиламино-PGF Rf = 0,67 (изопропанол:вода = 7:2); метиловый эфир 2,3,4-тринор-1,5м-фенилен-16-тозиламино-РСР Ы = 0,61 (изопропанол:вода 7:2) . Пример 6. Метиловый эфир 2,3,4, 17, 18, 19,20-гептанор-1,5-интер-м — фенилен-5-иод †-фенокси-PGIã. 355 г (0,81 ммоль) метилового 40 эфира 2,3,4,17,-18, 19,20-гептанор-1,5 интер-м-фенилен-16-фенокси-PGF g растворяют в 5 мл безводного дихлорметана. К раствору добавляют 4 03 мл 1 M раствора бикарбоната натрия. Двухфазную смесь интенсивно перемешивают при О С и при этой температуо ре в течение 15 мин добавляют 16,4 мл (1,62 ммоль) 0,0976 M раствора иода в дихлорметане. По окончании добавле-50 ния смесь перемешивают при комнатной температуре 3 ч и затем добавляют 5Х-ный водный раствор тиосульфата натрия до обесцвечивания. Водную фазу экстрагируют (3x50 мл) эфиром 55 и затем 20 мл этилацетата. Объединенные органические фазы сушат сульфатом натрия, фильтруют и растворитель - отгоняют при пониженном давлении. Ф Получают 530 мг сырого продукта. Продукт хроматографируют на заполненной 100 r силикагеля (Nerck А . Р 7734, размер частиц 0,03-0,2 мм) колонке с помощью этилацетата, Соответствующие Rf = 0,49 и 0,47 фракции объединяют и растворитель отгоняют при пониженном давлении. Вес обеих фракций 493 мг (877). Таким же образом получают: метиловый эфир 2,3,4,17,18,19,20гептанор-1,5-интер-м-фенилен-5-иод16-(3-трифторметилфенокси)-PGI< Rf = 0,51 и 0,48 (этилацетат); метиловый эфир 2,3,4-тринор-1,5интер-м-фенилен-5-иод-16-ацетиламино-РЬ?,М = 0,6 (изопропанол:вода = — 7:2); метиловый эфир 2,3,4-тринор-1,5интер-м-фенилен-5-иод-16-бензоил амино-PGI Rf 0,63 (изопропанол:вода = 7:2); метиловый эфир 2,3,4-тринор-1,5интер-м-фенилен-5-иод-16-тозидамино-РСХ1 Rf = 0,56 (изопропанол:вода = 7:2); 2,3,4-тринор-1,5-интер-м-фенилен5-иод-20-метил-PGI Rf = 0,43 и 0,40 (этилацетат); метиловый эфир 2,3,4-тринор-1,5интер-м-фенилен-5-иод-20-этил-PGI Rf = 0,43 и 0,41 (этилацетат); метиловый эфир 2,3,4, 17, 18, 19,20гептанор-1,5,-интер-м-фенилен-5 †иод11,15 — диацетокси- 16-фенокси-PGI Rf = 0,7 и 0,72 (бензол:этилацетат = 1:1) . Пример 7. Метиловый эфир 2,3,4-тринор-1,5-интер-м-фенилен5-бром-16-амино-PGI<. 460 мг (1,1 ммоль) метилового эфира 2,3,4-тринор-1,5-интер-м-фенилен-16-амино-PGF g растворяют 2 в 3 мл безводного триэтиламина. Расто вор охлаждают до О С и затем смешивают со 160 мкл (1, l5 ммоль) безводной трифторуксусной кислоты. Реако ционную смесь при О С перемешивают 0,5 ч и затем разбавляют 50 мл этилацетата. Органическую фазу промывают (2x10 мл) 1 н щавелевой кислоты, сушат безводным сульфатом магния и после фильтрации растворитель отгоняют при пониженном давлении. Полученный сырой метиловый эфир 2,3,4-тринор-1,5-интер-м-фенилен-16(трифторацетамидо)-РСР, растворяют 1138020 l2 в безводной смеси хлороформа и тетрагидрофурана (1:1). Раствор охлажР дают до -78 С (охлаждающая смесь из сухого льда с ацетоном) и перемешивают в атмосфере защитного газа. После добавки 215,4 мг (1,21 ммоль) твердого N-бромсукцинимида реакционную смесь перемешивают еще 10 мин при -78 С, потом охлаждение снимают. О После того как температура реакционной смеси повысится до комнатной, перемешивают при этой температуре 30 мин. Затем реакционную смесь разбавляют 50 мл хлороформа и промывают (Зх20 мл) водой. Органическую фазу сушат сульфатом натрия и после фильтрации растворитель отгоняют при пониженном давлении. В остатке получают 680 мг метилового эфира 2,3,4тринор-1,5-интер-м-фенилен-5-бром-16- 20 (трифторацетамидо)-РСТ Rf = 0,35 (этилацетат:бензол = 3:1). . Сырой продукт перемешивают 1 ч с 0,03 M раствором бикарбоната каJIHH в смеси вода:метанол 95:5. Затем водную фазу экстрагируют (5x5 мл) этилацетатом, объединенные органичес кие фазы сушат карбонатом калия, фильтруют и затем при пониженном .давлении упаривают. Получают 395 мг 30 (72X) продукта, Rf = 0,45 (изопропанол: вода = 7:2). Таким же образом получают: метиловый эфир 2,3,4,17 18,19,20гептанор-1,5-интер-м-фенилен-5-бром- Ç5 16-амино-16-фенил-PGI Rf = 0 49 (изо. f . Ф пропанол:вода = 7:2); метиловый эфир 2,3,4, 18, 19,20-гексанор-1,5-интер-м-фенилен-5-бром-16-амино-17-фенил-PGI Rf = 0,47 (изопро- 40 панол:вода = 7:2), Пример 8. Метиловый эфир 2,3, 4,17,18,19,20-гептанор-1,5-интер-мфенилен-16-фенокси-PGIg. К 230,4 мг (0,40 ммоль) этилового .45 эфира 2,3,4,17,.18, t9 20-гептанор-1,5интер-м-фенилен-5-иод-16-феноксиPGI1 добавляют 2 мл перегнанного 1,5-диазабицикло-(4,3,0)нон-5-ена. Смесь перемешивают 1 ч при 50 С, затем 50 разбавляют 50 мл эфира и органическую фазу промывают (2х20 мл) водой. После этого сушат сульфатом: натрия и отгоняют эфир при пониженном давлении. Получают 210 мг сырого продукта. 55 Сырой продукт хроматографируют на заполненной 60 r силикагеля (Merck Art. У 7734, величина зерен 0,030,2 мм) колонке смесью эфир:ацетон 3:1. Фракции с Rf = 0,49 и 0 51 собирают и растворитель упаривают, получают 152, 1 мг (85,4X) продукта. Тонкослойная хроматография: 2-изомер имеет Rf = 0,5 1, E -изомер — 0,49. Таким же образом получают следующие соединения: метиловый эфир 2,3,4, 17.,!8 19,20гептанор-1,5-интер-м-фенилен-16-(3трифторметилфенокси)-PGI Rf = 0,51 2 и 0 53 (этилацетат); метиловый эфир 2,3,4,-тринор-1,5интер-м-фенилен- 16-амино-PC I Rf = 0,45 (изопропанол:вода = 7:3); метиловый эфир 2,3,4-тринор-1,5интер-м-фенилен-16-ацетамидо-PGI Rf = 0,70; (изопропанол:вода = 8:3); метиловый эфир 2,3,4-тринол-1,5интер-м-фенилен-16-бензоиламино-PGI2 Rf = 0,74; (изопропанол:вода = 7:3); метиловый эфир 2,3,4, 17, 18, 19,20гептанор-1,5-интер-м-фенилен-1Er-амино-16-фенил-PGI2 Rf = 0,49 (изопропанол:вода = 7:3); метиловый эфир 2, 3,4, 18, 19, 20гексанор-1,5-интер-м-фенилен-16-амино-17-фенил-PGIg Rf = 0,53 (изопропанол:вода = 7:3). Пример 9. Натриевая соль 5 (Z)-2,3,4, 17, 18,19,20-гептанор-1,5интер-м-фенилен-16-фенокси-PGI2. 338,7 мг (0,78 ммоль) метилового эфира 5(Z)-2,3,4, 17 18, 19,20-гептанор-1-,5-интер-м-фенйлен-PGI2 растворяют в 2 мл метанола. К раствору при комнатной температуре добавляют 1,86 мл (0,93 ммоль) 0,5 М метанольного раствора едкого натра. Смесь перемешивают 6 ч при комнатной температуре, затем метанол отгоняют при пониженном давлении. Твердый остаток суспендируют в петролейном эфире и затем декантируют. Получают 340,4 мг (98X) продукта Rf = 0,43 (бензол:диоксан: :уксусная кислота = 20: 10: 1) . ЯИР (дейтерометанол, б)-: 5,32 (уширенный синглет, 1Н, протоны в 5-положении); 5,45-5,77 (мультиплет, 2Н, олефиновые протоны); 6,9-7,5 (мультиплет, 6Н, ароматические протоны), 7,5- 8,15 (мультиплет, ЗН, ароматические протоны). Таким же образом получают следующие соединения: .натриевую соль 5(f )-2,3,4,17,18, 19,20-гептанор 1,5-интер-м-фенилен16-фенокси-РС1 КЕ = 0,41; (бензол:пи14 1138020 ВНИИПИ 3axas 10558/44 Тираж 384 Подписное Филиал ППП "Патеит", г. Ужгород, ул.Проектная,4 I оксан:уксусная кислота = 20: 10: 1), ЯГ1Рспектр (дейтерометанол,б): 5,5-5,7 (мультиплет, 2Н, олефиновые протоны); 5,95 (уширенный синглет, 1Н, прото- ны в 5-положении); 6,9-8, 15 (мультиплет, 9Н, ароматические протоны); натриевую соль 5(Е /Z)-2,3,4,17, 18,19,20-гептанор-1,5-интер-м-фенилен-16-(3-трифторметилфенокси)-PGI2 Rf = 0,47 (бензол:диоксан:уксусная кислота = 20: 10: 1); натриевую соль 5(Z) 2,3,4-тринор1,5-интер-м-фенилен-20-метил-РС1 ЯИР-спектр (дейтерометанол, б): 0,89 (триплетр ЗН СН )1 5 25 (синг 15 лет, 1Н, протоны в 5-положении), Rf = 0,42 (бензол:диоксан:уксусная кислота = 20: 10: 1) натриевую соль 5(E )-2,3,4-тринор1,5-интер-м-фенилен-20-метил-PGI, 2О ЯМР (дейтерометанол, б) .0,89 (триплет, ЗН, СН ), 5,90 (синглет, 1Н, протон в 5-положении), Rf = 0,40 (бензол:диоксан:уксусная кислота = 20: 10: 1); 25 натриевую соль 5 (E /Z) -2, 3, 4-тринор-1,5-интер-м-фенилен-20-этил-PGI< Rf = 0,44 и 0,41 (бензол:диоксан:ук" сусная кислота = 20:10:1); натриевую соль 2,3,4,-тринор-1,5- 30 интер-м-фенилен-16-амико-PGIg Rf = 0,3 (изопропанол:вода = 7:3); натриевую соль 2,3,4-тринор-1,5интер-м-фенилен-16-ацетамидо-PGI Rf = 0,6 (изопропанол:вода = 7:3); натриевую соль 2,3,4-тринор-1,5интер-м-фенилен-16-бензоиламино-PGI2 Rf = 0,61 (изопропанол:вода = 7:3); натриевую соль 2,3,4-тринор-1,5интер-м-фенилен-16-тозиламино-PGI< 4О Rf = 0 55 (изопропанол:вода = 7:3); натриевую соль 2,3,4, 17, 18, 19,20гептанор-1,5-интер-м-фенилен-16-амино-16-фенил-PGIg Rf = 0,36 (изопропанол:вода = 7:3); "5 натриевую соль 2,3-,4,18,19,20-гексанор -1, 5-интер-м-фенилен- t 6-амино17-фенил-PGI Rf = 0,38 (изопропа2 нол:вода = 7:3). Пример 10. Дициклогексиламинная соль 5(Z)-2,3,4,17,18,19,20гептанор-1 5-интер-м-фенилен-16-фенокси-PGI2. 399 мг (0,906 ммоль) натриевой соли 5(Z)-2,3,4,17,18,19,20-гептанор1.5-интер-м-фенилен-16-фенокси-PGI растворяют в 5 мл воды и раствор смешивают с 5 мл насыщенного раствора поваренной соли и 20 мл этилацетата. Смесь охлаждают до О С и доводят о до рН = 4-5 с помощью 1 M водного раствора щавелевой кислоты при перемешивании. Затем фазы разделяют. Водную фазу экстрагируют (Зх20 мл) этилацетатом. Объединенные органические фазы сушат сульфатом натрия и растворитель отгоняют при пониженном давлении. Полученную в виде остатка кислоту растворяют в 2,5 мл эфира и раствор при комнатной температуре смешивают с раствором 195 мг (1,08 ммоль) дициклогексиламина 1 мл эфира. Потом эфир отгоняют при пониженном. давлении, остаток растирают с петролейным эфиром и затем декантируют. Получают 528 мг (977) продукта., Rf = =0,43 (бензол:диоксан:уксусная кислота =. 20:10:1). Описанным образом получают следующие соединения: аммониевую соль 5(Z)-2,3,4,17,18, 19,20-гептанор-1,5"интер-м-фенилен16-фенокси-РС:1,2 Rf = 0 59 (бензол: диоксан:уксусная кислота = 20:10:1); диметиламинную соль 5(2)-2,3,4, 17, 18, 19, 20 — гептанор-1,5-интер-мфенилен-16-фенокси-PGIZ Rf = 0,43 (бензол:диоксан:уксусная кислота = 20: 10: 1); тетрабутиламмониевую соль 5 (Z)— 2,3,4, 17, 18, 19,20-гептанор-1,5-интер-м-фенилен-16-фенокси-PGI Rf = 0,43 (бензол:диоксан:уксусная кислота = 20:10:1); арис (оксиметил)метиламинную соль 5(Z) — 2, 3,4, 17, 18, 19,20-. гептанор-1,5интер-м-фенилен-16-фенокси-PGI Rf = Я = 0,59 (бензол:-диоксан:уксусная кислота = 20: 10: 1) .