Способ получения азабициклооктанкарбоновых кислот в виде рацематов или оптического изомера,или их солей

 

Способ получения азабициклооктанкарбоновых кислот общей формулы (I) соон x-Vv .N-CO-CH-(CH2)ci-X-R, R где А - винилен или этен; q - О или 1; R - низший алкил; J X - S или NH; RJ- водород или группа СН-ЕЗ CO-Rj где низшая алкоксигруппа; R - прямой или разветвленный алкил, фенилалкил, содержащий не более 8 атомов углерода, :или группа CHj-S-CH-Rg I J R4 где RJ - низший алкил или циклопро . . пил; R- - циклопропил или алкокси (низший)карбонил, в виде рацематов или оптического i СО изомера, или их солей с минеральным или органическим основанием, или аддитивных соединений I, где X - NH, с минеральной или Ърганической кислотой, о тл ,и чающийся тем, что на азабициклооктанкарбоновую кислоту или ее сложный эфир общей формулы (II) xtv-COE АЧЙН где А имеет указанные значения; ; R - гидроксил или низшая алкоксигруппа , воздействуют функциональным производным , таким как хлорид или сложный фир оксибензотриазола замещенной кар:бойовой кислрты обще формулы (III) X(CH2)ct-CH-COOH R где q имеют указанныеч значения; X - S или NH, защищенные ацетильным остатком или 1рет -бутоксикарбонилом .

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИ4ЕСНИХ

РЕСПУБЛИН ою пи 1 1

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н llATEHTY

СООН сс-сн- (сн,) <-х- R, R где АЧ

R—

Х—

R)винилен или этен;

Оили 1; низший алкил;

S или NH водород или группа н — 3

C0-R, (21) 3346599/23-04 (22) 20.10.81 (31) 8022438 (32) 21.10.80 (33) Франция (46) 30.01.85. Бюл. Nр 4 (72) Мишель Винсен, Жорж Ремон и Мишель Лоби (Франц я) (71) АДИР (Франция) (53) 547.822.3.07(088.8) (56) 1. Бюлер К., Пирсон Д. Органические синтезы. М,, "Мир", 1973, ч. 2, с. 388-391.

2. Вейганд-Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии.

M. "Химия", 1968, с. 485.

3. Патент США Р 4046889, кл. 424-244, 1977. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АЗАБИЦИКЛООКТАНКАРБОНОВЫХ КИСЛОТ В ВИДЕ РАЦЕМАТОВ ИЛИ ОПТИЧЕСКОГО ИЗОМЕРА, ИЛИ ИХ

СОЛЕЙ (57) Способ получения азабициклоок" танкарбоновых кислот общей формулы (I) 4(51) С 07 Р 221/02 221/22 где R - низшая алкоксигруппа;

R — - прямой или разветвленный

3 алкил, фенилалкил, содержащгй не более 8 атомов углерода, или группа

М -3 — Сн- R g

1

R4 где R — низший алкил или циклопропил1

R — циклопропил или алкокси

5 (низший)карбонил, в виде рацематов или оптического изомера, или их солей с минеральным или органическим основанием, или аддитивных соединений I, где Х вЂ” NH с минеральной или органической кислотой, о тл .и ч а ю шийся тем, что на азабициклооктанкарбоновую кислоту или ее сложный эфир общей формулы (II)

COB где А имеет указанные значения;

R - -гидроксил или низшая алкоI ксигруппа, воздействуют функциональным производHblM> таким как хлорид или сложный эфир оксибензотриазола замещенной кар::боновой кислоты общей формулы (ТЩ х -(сн ) -сн- соон

V

R где R u q имеют указанные, значения;

Х вЂ” S или NH защищенные ацетиль-! ным остатком или з бт -бутоксикарбонилом, 1138022, где где Х вЂ” NH.;

R - группа

«. — 3

I со — к, ся — a, 3 2

COR где Д

Ч

X

R1 — винилен или этен;

-Оили1;

- низший алкил;

-S илиNH с последующим удалением защитных груйп у образовавшегося при этом соединения общей формулы (1Ч)

) СОЯ1 л -eo-сн- сн, q -X

R и выделением целевого продукта или в случае необходимости соединение (I) где R1 — водород;

Х - NH9 подвергают восстановительному алкилированию соединением общей формулы (V) Изобретение относится к области. получения новых азадициклооктанкарбо" новых кислот, которые могут быть использованы в качестве антигипертони5 ческих веществ.

Известно получение амидов реакци- ей взаимодействия хлорангидридов или сложных эфиров карбоновьп кислот с аминами (1) .

t0

Также известна реакция восстановительного.алкилирования аминов взаимодействием аминов с кетонами в присутствии соответствующего восстановителя (2) .

Целью изобретения является разработка на основе известного метода спо соба получения новых соединений, обладающих ценными фармакологическими свойствами.

Поставленная цель достигается способом получения азабициклооктанкарбоновых кислот общей формулы

С00Н

А м-со-сн-(сн )ц-х-к

2 1

R — водород или группа

К,— СО- СΠ— R -„

u R q имеют указанные значе2 ния для получения соеди нения (I), и целевые продукты выделяют в виде рацематов или оптического изомера, или их солей с минеральным или органическим основанием, или аддитивных соединений (I), где Х вЂ” NH, с минеральной или органической кислотой. где R< — низшая алкоксигруппа;

R — прямой или разветвленный

1 алкил, фенилалкил, содержащий не более 8 атомов уг лерода, или группа

«H — S — СН вЂ” R

Я где К„- низший алкил или циклопропил;

R — циклопропил или алкокси (низший) ка бонил, в виде рацематов или оптического. изомера, или их солей с минеральным или орга,ническим основанием, или аддитивных соединений (I), где X - NH, с минеральной или органической кислотой, заключающийся в том, что на азабицик лооктанкарбоновую кислоту или ее сложный эфир общей формулы

К где 4 — имеет указанные зяачения.

У вЂ” гидроксил или низшая алкоксигруппа, 1138022 воздействуют функциональным производным, таким как хлорид или сложный эфир оксибензотриазола замещенной карбоновой кислоты общей формулы х -(сн,j - сн- соон

R где R u q имеют указанные значения;

3 — S или NH, защищенные ацетильным остатком или caper -буто-. ксикарбонилом, с последующим удалением защитных групп у образовавшегося при этом соединения общей формулы

COR1

-со — сн-(сн 1 -х "„ г

И и выделением целевого продукта или в случае необходимости соединение(?) где. R< — водород;

X — НН, подвергают восстановительному алкилированию соединением общей формулы

R2,— - co — e0 — з где R u R имеют указанные значения, для получения соединения (I), 35 где К - NHð

К1- группа

CH R

Со-R, и целевые продукты выделяют в виде рацематов или оптического изомера или их солей с минеральным или органическим основанием, а также в виде аддитивных соединений 1, где В - NH, с минеральной или органической кислотой.

Соединения формулы (I) содержат по меньшей мере два асимметрических

50 атома углерода. В зависимости от по-. ложения .заместителей и степени гидрирования в соединении формулы (I) могут находиться от 2 до 8 центров асимметрии.

Рацемические соединения могут быть разделены известным способом на смеси диастереоизомеров или эпимеров или на энантиомеры.

Пример 1. И(Меркапто-3-(Rg) метил-2-пропионил аза-2- (RS) -карбоксиЗ-дицикло(2,2,2)октан.

Стадия Д.

Аз а-2 (RS) карбокси-3-дицикло (2, 2, 2)октан.

3,8 г (0,0148 моль) дигидро-8,8адиоксо-1,3-этан-5,8-.фенил-2(2Н,5H)" имидазо(1,5а)пиридина суспендируют в растворе 30 мл 4 н.едкого натра и 10 мл метанола. Смесь нагревают с рефлюксом 24 ч, охлаждают, фильтруют, фильтрат подкисляют 30 мл

4н. соляной кислоты, затем пропускают через 200 мл ионообменной смолы

Dowex 50 H

После промывания смолы дистиллированной водой до отсутствия в элюате хлорид-иона требуемое соединение элюируют 500 мл 1н. раствора аммиака. Аммиачные элюаты выпаривают досуха, остаток представляет собой требуемый продукт.

Вес 1,8 r (787)

Т. пл. (В Joc Kofler) 253-255 С.

Стадия 8 .

М (Ацетилтио-3(КБ)метил-2-пропионил) аза-2-(RS)карбокси-3-дицикло(2,2,2)— октан.

0,850 r (0,0055 моль) аза-2-(RS)карбокси-3-дицикло(2,2,2)октана, полученного на предыдущей стадии, суспендируют в растворе 1,33 r (0,011моль)

¹äèìåòèëàíèëèHà в 40 мл метиленхлорида.

1 r (0,0055 моль) хлорангидрида. ацетилтио-3(КЯ)метил-2-пропионовой кислоты добавляют по каплям 5 мин к предыдущему раствору, перемешива-. емому при температуре окружающей среды, Перемешивание продолжают 15 ч.

Полученный раствор выливают в смесь, состоящую из 150 г пиленого льда и 30 мл 1 н.водного раствора соляной кислоты. Органическую фазу извлекают, промывают 1 н.соляной кислотой, затем дистиллированной водой до нейтральной реакции, сушат над сульфатом кальция, фильтруют, выпаривают досуха и остаток после выпаривания хроматографируют на силикагеле

Merck F 254, элюируя смесью метиленхлорид/метанол (95,5).

Получают 0,550 г (34X) требуемого. гпщдукта в виде масла; спектры ИК

113Ы22

$ и ЯИР подтверждают ожидаемую, структу ру.

Стадия С

И(Меркапто-3(RS)-метил-2-пропио-. нил)аза-2(RS)карбокси-З-дицикло(2,2, 5

2)октан.

0,500 r (0,017 моль) Я(ацетил- тио-3(RS)метил-2-пропионил)аза-2(RS)— карбокси-3-дицикло(2,2,2)октана, полученного на предыдущей стадии, раст- 10 воряют в атмосфере азота в смеси

1,7 мл 1н..водного раствора едкого натра и 25 мл этанола. После контактирования в течение 15 ч этанол отгоняют под вакуумом и водный раствор, экстрагированный эфиром и нейтрализованный точно 1,7 мл 1н. водного раствора соляной кислоты„ выпаривают досуха. Остаток представляет собой требуемый продукт (0,3 г) в смеси с

0,0995 г хлорида натрия.

Пример 2. N-fN-(К$)Этоксикарбонил-1-пентил-(3)аланил) аза-2(RS)карбокси-3-дицикло(2,2,2)-4(RS)

7(КБ)октен-5.

Стадия A .

Аза-2(ЕБ)карбокси-3-дицикло(2,2, 2)-4-(RS), 7(RS)октен-5.

34,5 г (О, 119 моль) диоксо-1 3этан-5,8(хлор-4-фенил)-2-(2Н,5Н)-ими- 30 дазо(1,5а)пиридина нагревают с рефлюксом в атмосфере азота 5 ч с

355 мл (1,42 моль) 4н. водного раствора едкого натра.

После охлаждения до 5 С отжимают о14 г хлор-4-акилина и.фильтрат подкисляют до рН = 1 концентрированной соляной кислотой. Раствор фильтруют, пропускают через 800 мл смолы Dowex

/Н 50 ИХ-8. После промывания дистил-4о лированной водой до полного отсутствия хлорид-иона требуемый продукт элюируют 2 250 мл 1н. аммиака. Аммиачные элюаты выпаривают досуха в вакууме, создаваемой водоструйным на- 45 сосом при 40 С.

Вес 17,5 r, выход 96,2%.

Состав СВН, NO<, %:

Расчетный С 62 72 Н 7,22 Н 9, 14

Найденный С 62,30 Н 6,87 N 9,10 50

Стадия,5 .

Хлоргидрат аза-2(RS)метоксикарбо-. нил-3-дицикло(2,2,2)-4(RS), 7(RS)— октен-5.

1 г (О 00655 моль) аминокислоты, полученной на предыдущей стадии, растворяют в 15 мл безводного метанола и добавляют по каплям, не давая температуре подниматься вьппе +5 С, 1,5 моль тионилхлорида. Смесь нагревают с рефлюксом 2 ч, затем выпаривают досуха в вакууме, создаваемом водоструйным насосом при 40 С.

Получают 1,2 r (выход 90%) требу емого продукта.. Т. пл, 207 С (разо лагается).

Неочищенный продукт применяют на следующей стадии без дополнительной очистки.

Стадия С .

N PN(трег -Бутоксикарбонил) аланил)аза-2 (RS) метоксикарбонил-3-дицикло(2, 2, 2) -4 (RS) 7 (RS) октен-5.

8,9 г (0,044 моль) сложного эфира, полученного по методике, описанной в предыдущей стадии, растворяют в 70 мл диметилформамида (ДИФ) в присутствии 6, 15 мл (0,044 моль) триэтиламина. К полученному раствору при температуре окружающей среды последовательно добавляют 8,3 r /S/ТРеТ -бутоксикарбонилаланина, растворенного в 45 мл ДИФ; 6,45 r (0,044 моль) бксибензтриазола: (ОБТ), растворенного в 55 мл ДМФ;

9,05 r (0,044 моль) дициклогексилкарбодиимида (ДЦКИ), растворенного в 80 мл хлороформа.

После переме1пивания в течение

24 ч полученную дициклогексилмочевину (ДЦИ) фильтруют и фильтрат выпаривают досуха в вакууме, создаваемом водоструйным насосом при 50 С.

Остаток растворяют в 250 мл этилацетата и раствор фильтруют и последовательно промывают: 2 х 50 мл насыщенного водного- раствора хлорида натрия; 3 х 50 мл 10% водного раствора лимонной кислоты 2 х 50 мл водного насьпценного раствора хлорида натрия; 3 х 50 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия;

2 х 50 мл насьпценного водного раствора хлорида натрия;.после чего сушат над сульфатом кальция, фильтруют и выпаривают досуха.

Получают 12,8 r (86,5%) требуемого продукта в виде очень вязкого масла. .Состав С Н®МО, %:

Расчетныи С 60,34 Н 7,74 N 8,28

Найденный С 60,10 Н 7,79 N 8,21

Стадия 3

N (н-(TpeT -Бутоксикарбонил)-(s)amass аз а-2- (RS) -карбокси-3-дицикло (2, 2, 2) -4- (RS), 7 (RS) окте í-5.

1138022

12,8 r (0,038 моль) соединения, полученного на предыдущей стадии, растворяют в 140 мл метанола в присутствии 40 мл 1н. раствора едкого натра. После перемешивания в тече- 5 ние 8 ч при температуре окружающей среды раствор выпаривают досуха в ва. кууме, создаваемом водоструйным на-.

0 сосом при 30 С, и остаток, растворенный в 1.50 мл воды, экстрагируют небольшим количеством этилацетата для отделения неомыпяемых веществ, затем подкисляют 2х100 мл серного эфира, эфирный раствор высушивают над сульфатом кальция, фильтруют и выпаривают досуха.

Получают 11,1 r (выход 907. требуемого,продукта).

Стадия E ..

N 3(Б) Аланил) аза-2-(RS) карбокси- 20

3-.дицикло (2, 2, 2) -4- (RS), 7 (RS) -октен-5.

11,1 r (О, 034 моль) соединения, полученного на предыдущей стадии, растворяют в 95 мл метиленхлорида 25 и к этому раствору, охлажденному до

0-(+5 ) С, добавляют по каплям при

0 перемешивании 75 мл трифторуксусной кислоты, растворенной в 80 мл метиленхлорида. После контактирования при перемешивании в течение 1 ч при 0-(+5 ) С, затем еще 1 ч при

25 С раствор выпаривают досуха

0 . в вакууме, создаваемом водоструйным насосом, затем центробежным лопастным насосом (0,1 мм рт. ст.).

Полученный неочищенный остаток (13,6 г) пропускают в виде водного раствора над смолой (Dowex 50 H ), смолу промывают дистиллированной водой, затем требуемый продукт элюируют 1 л 1н. аммиака. После выпаривания досуха аммиачных элюатов получают требуемый продукт.

Вес 6,3 г (выход 83X).

Состав С.1< Н16 N<0>. Ж:

Расчетный С 58,91 Н 7,19 N 12,50

Найденный С 57,80 Н 7,09 N 12,83.

Стадия Р .

NLN-(RS)-Этоксикарбонил-1-пентилSO (S) аланил - аза-2-(RS) -карбокси-3-дицикло (2, 2, 2) -4 (RS), 7 (RS) -октен-5.

1 г (0,045 моль) соединения,. полученного на предыдущей стадии, растворяют при перемешивании в 55 мл безвод- 55 його этанола в присутствии 13 г молекулярного сита.4 А и 2,85 г (0,018 моль) этилоксо-2-гексаноата

8 . (Е1 = 89-91 С) . После перемешивания в течение 1 ч при температуре окружающей среды добавляют раствор 0,28 г (0,0045 моль) цианоборгидрида натрия в 2,25 Мл безводного этанола в течение 6 ч. Перемешивание продолжают г

15 ч, затем раствор фильтруют и выпаривают досуха, потом растворяют в 50 мл водного раствора хлорида натрия. После экстракции эфиром для отделения избытка кетоэфира водную фазу доводят до рН 3 путем добавле- ния небольшого количества 1н. соляной кислоты, затем экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу высушивают над сульфатом кальция, затем фильтруют и выпаривают досуха. Остаток после выпаривания представляет собой требуемый продукт в виде натриевой соли.

Состав С1 Нд И Ма О, Е:

Расчетный С 58,75 Н 7,53 N 7,21

Найденный С 58,74 Н 7,71 N 7,48

В табл. 1 представлены соединения согласно приведенным примерам, а также другие соединения формулы (I), полученные таким же способом.

Соединения формулы (I), а также их соли, обладают интересными фармакологическими свойствами. Они существенно подавляют превращение декапептидангиотенсина ? в октапептидангиотенсине II посредством подавления фермента конверсйи.

Кроме того, формулы соединения (?)

I 1

;обладают ингибирующим действием на такие ферменты, как карбоксиполипептидазы или энкефалиназы. Следовательно, их применение в терапевтических целях позволяет уменьшить или даже полностью устранить действие этих ферментов путем воздействия на один из механизмов, непосредственно ответственных за гипертонию или сердечную недостаточность.

Предлагаемые соединения были исследованы путем внутривенного или орального введения живой собаке.

Артериальное давление собак измеряли при помощи датчика давления

"Statham.P 23 Db" после катетеризации аорты посредством бедренной артерии.

Запись осуществлена регистрирукецим прибором "Вrush 400".

Ангиотенсины I u II введены живот» ным внутривенно. в дозе 0,3 мкг/кг.

Построена кривая доза/активность для каждого из этих гормонов. Затем вво9 1138022, 10 дят предлагаемые соединения орально типа. Кроме того, предлагаемые соедиили внутривенно в дозе 1-10 мг/кг. нения не проявляют острой токсичносСтроят вторую кривую доза/активность ти (Ж ъ 500 м/кг внутрибрюшинно у для антиотенсина I u II после введе- мышей). ния испытуемого продукта. В табл. 2 представлены сравнительные данные антигипертонической активКонстатируют подавление гипертони- ности предлагаемых соединений и капточеской активности на 50-100Х через прила (3) .

30-90 мин и сохранение этого подавле- Полученные результаты показывают, ния на 40-80Х до 6 ч.и более после 1О что предлагаемые соединения обладают введения. что не наблюдается- ни с более продолжительной активностью, .одним из известных соединений этого чем каптоприл.

1138022

Ц : о о,l2

g 1

I х I I

I Ф 1

I 3

Ц о и

А ! о

М

3 о и

Ф

Ц о и

Ф

Ц о

v 0

Ц о и

1 а о

„,1В

„1 ) Q),У

1с х

С 4 и о о.- v

1

1

1

Р4

С3 х

CV и о о

И и

v о о

v о о и о о и

6

Ы

Р4 М ъг I .ъг

I м1

1и

1 A I

1 Е 1 и о

1 х I

Ф I сп

Р4 г б

6 Ф

6 ц ъ.г

6 6 . 6

О О о .o o

О О О О О

6 6 6 6 6

И I I I 1

6 6 6 6 6

Г

О

I I

6 6

1 I

1 х и

I ж

v C4

v (. I

I

1

1 - сч х

1 Х I Pi

I Ж I Ф

О1O. ! v

Ш

СЧ с Ъ

o !

А I

Е I

g I а

I 5 I и

DC

CV х

I х

gj !

Р х ! .са х и

„.а х

v u х:с,х

Ф 4

u u с

6 м ж

v хи о о

И !

v о о и э г с

СО сЧ В О а

C ж

С4 и о о

v ф (Я

Р4 г

1138022

14!

Щ

Б

»О ! о и

1 и о о о о, и П х о

M х о о ь

l ч о о ж

1 а ж

Х х о ( х

1 Ж

1 щ о о

Ю

I» ) 1

d) l l aI

51 Е о! о, CSI В

Ol аl о

4 о ж

А

) 0 а х

Х

4 М:

О

© В Ц

: %(! Ц Ж

m — г! 1

И И о о

Ж

o v

1 1

С4 (" ()) ( и

cd а о

Я» ж а (4

Щ

3 (м

I ц — 5

1 .Э еч .О Д

Ю

%.7 м д Ж .р — %.Э са (и х о о

1 8 о

1 х

v о о о х к о

С4 (16

1138022

Таблица 2

Доза, мг/кг Путь введения

Торможение через 6 ч, Х

Торможение через 1 ч, Ж

Соединение, У и изомер !

Внутривенно 76

Каптоприл (s) (s)

1 (S) (S)

4 (S) (S) (RS)

5 (RS) (S) (RS) 30

30

Внутрь

Внутривенно 60

38

77

10

82

Внутрь

Внутривенно

Внутрь

Внутривенно

Внутрь

Внутривенно

Внутр,ь

Внутривенно

Внутривенно

Внутрь

5,2

70 (S) (S) (RS)

7 (S) (S) (S)

9 (RS) (S) (RS)

10 (S) (S) (S)

12 (S) (S) (RS) 58 .

77

55

80

47

13 (S) (S) (RS)

14 (S) (S) (RS) 55

84

50

88,5., 16 (S) (S) (S) 39

Внутрь

Заказ 10558/44-. Тираз 384 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4

1 I

Составитель И. Бочарова

Редактор М. Циткина Техред Т.Маточка Корректор М. Леонтюк